Газета «Новости медицины и фармации» 11-12 (371-372) 2011

Основной побочный эффект метформина — развитие лактоацидоза.
Из учебника по фармакологии

В медицине не часто так бывает, чтобы какая-то терапевтическая догма владела умами врачей более 50 лет и лишь затем была пересмотрена на прямо противоположную. Но именно это и случилось с метформином! Когда этот препарат был выведен на рынок, огрехи его предшественника — фенформина — и ряд опубликованных статей привели к тому, что на метформине почти автоматически было поставлено клеймо: «Повышает риск развития лактоацидоза». Эта характеристика прочно вошла в большинство учебников и практических руководств. Однако ничто не разрушает так, как время. И время разрушить еще одну из догм пришло: исследователи в рамках Кокрановского сотрудничества выполнили систематический обзор*, чтобы ответить на этот действительно важный вопрос: вызывает ли метформин лактоацидоз?

Метформин — один из наиболее эффективных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа

Сахарный диабет (СД) является метаболическим расстройством, связанным с дефицитом секреции инсулина, дефектом действия инсулина или и тем, и другим (DeFronzo, 1999). Вследствие сахарного диабета развивается хроническая гипергликемия с нарушением углеводного, жирового и белкового обмена. Диабет опасен как возможностью развития гипергликемической комы, так и своими отсроченными осложнениями: ретинопатией, нефропатией, нейропатией и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Метформина гидрохлорид относится к производным бигуанидов и используется в клинической практике вот уже более 50 лет (DeFronzo, 1999; Sterne, 1959). Благодаря антигипергликемическому действию метформин снижает тощаковый и постпрандиальный уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. И хотя точный механизм этого эффекта не вполне понятен, накопленные данные свидетельствуют о том, что метформин (AHFS, 1999; Palumbo, 1998):

— снижает потребление пищи за счет вызываемых им гастроинтестинальных побочных эффектов. Препарат кумулируется в стенке кишечника, однако, по-видимому, не оказывает значимого влияния на всасывание глюкозы;

— снижает базальную продукцию глюкозы печенью путем угнетения глюконеогенеза (процесс образования глюкозы в печени из аланина, пирувата и лактата);

— снижает стимулированный уровень глюкозы путем повышения чувствительности печени и периферических тканей к инсулину.

Как видно, метформин не стимулирует секрецию эндогенного инсулина, как это делают, например, производные сульфонилмочевины (Cusi, 1996).

Помимо влияния на углеводный обмен, метформин оказывает также ряд других позитивных эффектов (Palumbo, 1998):

— уменьшает содержание триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови;

— снижает массу тела или, по крайней мере, стабилизирует (останавливает) набор веса.

Метформин имеет ряд преимуществ по сравнению с другими сахароснижающими средствами, используемыми при СД 2-го типа. В частности, по сравнению с производными сульфонилмочевины и инсулином прием метформина не связан с риском развития гипогликемии, поскольку данный препарат не повышает секрецию эндогенного инсулина (Bolen, 2007; Hamnvik, 2009). Как уже отмечалось выше, метформин снижает массу тела или, по крайней мере, стабилизирует (останавливает) набор веса, что опять-таки связано с отсутствием стимулирующего эффекта на секрецию эндогенного инсулина (производные сульфонилмочевины и инсулин за счет гиперинсулинемического эффекта могут увеличивать аппетит и липогенез, что ведет к увеличению массы тела) (Palumbo, 1998).

По состоянию на сегодняшний день опубликовано много исследований, посвященных использованию метформина в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами при СД 2-го типа.

Исследование UK Prospective Diabetes Study (UKPDS — Проспективное исследование диабета в Великобритании) стало первым большим исследованием, в котором оценили длительные эффекты терапии метформином у пациентов с СД 2-го типа. В ходе исследования было обнаружено, что монотерапия метформином приводила к достоверному снижению частоты развития диабетсвязанных конечных точек, а также диабетсвязанной заболеваемости и смертности по сравнению с терапией инсулином, производными сульфонилмочевины или диетой (UKPDS-34, 1998).

В позднее выполненном длительном клиническом исследовании к базовой терапии инсулином у пациентов с СД 2-го типа добавляли метформин или плацебо. В результате было обнаружено, что в группе метформин/инсулин наблюдалось достоверное 40% снижение макрососудистой заболеваемости и смертности по сравнению с группой плацебо/инсулин (Kooy, 2009a). Абсолютное снижение риска макрососудистых осложнений в группе метформин/инсулин по сравнению с группой плацебо/инсулин составило 6,1 %, что означало: необходимо пролечить 16 пациентов, чтобы предотвратить развитие 1 макрососудистой конечной точки, при средней длительности лечения 4,3 года.

Было опубликовано несколько метаанализов, посвященных оценке влияния метформина на уровень глюкозы, массу тела, диабетсвязанные исходы и смертность (Bolen, 2007; Campbell, 1995; Eurich, 2007; Guthrie, 1997; Johansen, 1999; Saenz, 2005). В метаанализах Campbell, Johansen, Guthrie и Bolen метформин и другие антигипергликемические средства достоверно снижали уровень глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина по сравнению с плацебо, но масса тела была значительно ниже в группе с метформином по сравнению с другими средствами, включая инсулин и производные сульфонилмочевины. Кроме того, прием метформина был связан с достоверно меньшим риском развития клинически выраженной гипогликемии по сравнению с другими средствами. В Кокрановском систематическом обзоре, выполненном Saenz, было показано, что у тучных пациентов, получавших лечение метформином, наблюдался достоверно лучший положительный эффект по сравнению с производными сульфонилмочевины или инсулином в отношении любого диабетсвязанного исхода, а также в отношении общей смертности. Наконец, в систематическом обзоре, выполненном Eurich, было показано, что назначение метформина пациентам с СД 2-го типа и застойной сердечной недостаточностью приводило к достоверно более выраженному снижению смертности и частоты госпитализации по сравнению с любой другой терапией диабета.

Таким образом, можно сделать вывод, что терапия метформином у пациентов с СД 2-го типа достоверно уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность по сравнению с инсулином, производными сульфонилмочевины и диетотерапией (Eurich, 2007; Kooy, 2009a; Saenz, 2005; UKPDS-34, 1998).

Причины ограниченного применения метформина: насколько они актуальны?

До появления метформина на фармацевтическом рынке присутствовал другой представитель бигуанидов — фенформин. В 1977 г. он был запрещен к применению в США, поскольку в ряде случаев приводил к развитию лактоацидоза, в том числе со смертельным исходом (Aguilar, 1992b). Причиной этого, как полагают, являлась способность фенформина нарушать протекание окислительного фосфорилирования в печени. Вследствие этого интенсифицировался анаэробный путь (гликолиз), что увеличивало продукцию лактата и выброс его в кровь (Cavallo-Perin, 1989; Irsigler, 1978; Pilger, 1978; Sirtori, 1994; Velussi, 1992). Метформин также принадлежит к классу бигуанидных соединений, однако по химической структуре он значительно отличается от фенформина. Более того, метформин не нарушает окислительное фосфорилирование лактата в печени, хотя его способность угнетать глюконеогенез в печени потенциально могла бы приводить к повышению концентрации неизрасходованного лактата в плазме крови и развитию лактоацидоза (Cusi, 1996; Scheen, 1996; Stacpoole, 1998; Stang, 1999). С учетом принадлежности фенформина и метформина к одному химическому классу лекарственных средств (бигуаниды), а также того, что механизмы действия обоих препаратов предполагают возможность накопления лактата в плазме крови, клеймо «повышенный риск развития лактоацидоза» было перенесено с фенформина на метформин почти автоматически.

Лактоацидоз является редким и потенциально фатальным метаболическим расстройством, которое может развиваться всякий раз, когда имеется значительная тканевая гипоперфузия и гипоксия (Kreisberg, 1980; Olivia, 1970). Лактоацидоз характеризуется повышенной концентрацией лактата в крови (превышающей 45 мг/дл или 5,0 мЭк/л), снижением рН крови (менее 7,35) и электролитным дисбалансом с увеличением анионной разницы. Если лакто­ацидоз развился, то смертность достаточно велика — может достигать 50 % (Bailey, 1996; Laulau, 2001; Misbin, 1998).

К настоящему времени накоплены сообщения примерно о 330 случаях лактоацидоза на фоне длительной терапии метформином (Bergman, 1978; Gan, 1992; Lalau, 1994; Luft, 1978). Причем во всех случаях пациенты страдали тяжелыми заболеваниями, которые сами по себе могли спровоцировать развитие лактоацидоза. Истинная частота развития лактоацидоза на фоне лечения метформином неизвестна. В соответствии с данными Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) она составляет 5 случаев на 100 000 пациенто-лет (Misbin, 1998).

Важно отметить, что в настоящее время использование метформина считают противопоказанным при многих хронических состояниях, которые могут увеличивать риск развития тканевой гипоксии (дефицит кислорода) и лакто­- ацидоза, таких как сердечно-сосудистые, почечные, легочные и печеночные заболевания. Эти ограничения примерно наполовину снижают количество пациентов, которые могли бы быть эффективно пролечены метформином по поводу СД 2-го типа (Brown, 1998).

Методология проведения Кокрановского систематического обзора

Учитывая вышеприведенные данные, первичная цель систематического обзора сводилась к тому, чтобы оценить риск развития фатального и нефатального лактоацидоза, связанного с приемом метформина, у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с плацебо и другими гипогликемическими средствами. Вторичная цель сводилась к тому, чтобы оценить уровень лактата в крови, измеренный до и после лечения метформином, по сравнению с плацебо и другими гипогликемическими средствами.

Поиск исследований (на всех языках) для проведения систематического обзора осуществлялся по следующим базам данных: Кокрановская библиотека (выпуск 3, 2009); Medline, включая Oldmedline (до 10.2009); Reactions (до 10.2009); Embase (до 10.2009). Кроме того, были использованы дополнительные источники информации (библиография в найденных статьях, контактирование с авторами публикаций и т.д.).

В систематический обзор включали:

а) проспективные сравнительные исследования (n = 209), длившиеся не менее 1 месяца, в которых метформин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами сравнивали с плацебо или другими гипогликемическими средствами;

б) наблюдательные когортные исследования (n = 138), длившиеся не менее 1 месяца. Таких исследований оказалось в общей сложности 347, они включали 96 295 пациентов (125 941 пациенто-год). При этом 69 642 пациента (70 490 пациенто-лет) приходилось на группу с метформином (средний возраст 57,1 ± ± 8,8 года, 61 % мужчин), 26 653 пациента (55 451 пациенто-год) — на группу без метформина (средний возраст 57,2 ± ± 9,0 года, 61 % мужчин). Для обеих групп было установлено, что 26 % пациентов были в возрасте старше 65 лет, что приблизительно соответствовало 32 745 пациенто-годам. Средняя длительность исследований, включенных в систематический обзор, составила 1,3 года, с диапазоном от 0,1 до 10,7 года.

В идентифицированных исследованиях метформин назначали в дозе от 1 до 3 г/день. Метформин сравнивали со следующими видами терапии:

— плацебо;

— препараты сульфонилмочевины (глибурид (глибенкламид), гликлазид, глипизид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид);

— тиазолидиндионы (розиглитазон, троглитазон, пиоглитазон);

— меглитиниды (репаглинид, натеглинид);

— ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол);

— ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин);

— ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (дапаглифлозин);

— инсулин;

— нефармакологическое вмешательство (диета);

— гуаровая смола (гуаровая камедь).

Ниже представлены основные результаты настоящего Кокрановского систематического обзора, а также связанные с ними литературные данные.

Влияние метформина на частоту развития лактоацидоза

При объединении в рамках настоящего систематического обзора проспективных сравнительных исследований и наблюдательных когортных исследований (n = 347) как в группе с метформином (70 490 пациенто-лет), так и в группе без метформина (55 451 пациенто-год) не было обнаружено ни одного случая лактоацидоза. Разность рисков развития лактоацидоза при лечении метформином по сравнению с терапией другими препаратами оценили с помощью критерия Пуассона — она составила 0,00 случаев на 100 000 пациенто-лет (95% доверительный интервал (ДИ) от –5,4 до +4,3). Это значит, что верхняя граница истинной частоты метформинсвязанного лактоацидоза составляет 4,3 случая на 100 000 пациенто-лет, в то время как верхняя граница истинной частоты в группе без метформина составляет 5,4 случая на 100 000 пациенто-лет.

Интересно, что при анализе 94 исследований, которые не были включены в настоящий систематический обзор из-за несоответствия критериям включения (длились менее 1 месяца или длительность исследования не была указана), случаи лактоацидоза также обнаружены не были.

Средняя длительность исследований, включенных в настоящий систематический обзор, составила 1,3 года, с широким диапазоном от 1 месяца до 10,7 года. Однако, поскольку случаи лактоацидоза обнаружены не были, связь лактоацидоза с длительностью терапии было невозможно оценить.

Авторы систематического обзора применили еще один очень интересный подход. Чтобы оценить риск развития лактоацидоза, специфично связанный с приемом метформина, они решили посмотреть, какова была частота лакто­ацидоза при лечении СД 2-го типа до введения в практику метформина (но после запрета на использование фенформина). Оказалась, что эта частота составляет 9 случаев на 100 000 пациенто-лет (Brown, 1998).

В ряде других популяционных исследований было показано, что частота развития лактоацидоза на фоне лечения метформином составляет 2–9 случаев на 100 000 пациенто-лет (Bodmer, 2008; Campbell, 1985; Stang, 1999; Wilholm, 1993). Однако необходимо отметить, что большая часть случаев лактоацидоза наблюдалась у пациентов с тяжелыми состояниями, такими как почечная недостаточность, которые сами могли вызвать лактоацидоз (Brown, 1998; Misbin, 1998).

Еще в одном исследовании были оценены все случаи некетотического ацидоза у пациентов с СД 2-го типа, которые наблюдались во время 600 неотложных госпитализаций в университетскую клинику (Aguilar, 1992b). Частота некетотического ацидоза на 1000 неотложных госпитализаций составила 29 случаев для производных сульфонилмочевины, 48 для инсулина и ни одного случая для терапии метформином. Все обнаруженные случаи некетотического метаболического ацидоза были связаны с сопутствующими тяжелыми заболеваниями, которые самостоятельно могли вызвать лактоацидоз.

При анализе данных из базы United Kingdom General Practice Research Database было показано, что частота развития лактоацидоза у пациентов с СД 2-го типа при лечении метформином составила 3,3 случая на 100 000 пациенто-лет, в то время как среди принимающих производные сульфонилмочевины — 4,8 случая на 100 000 пациенто-лет (Bodmer, 2008).

Таким образом, результаты настоящего систематического обзора и данные других исследований свидетельствуют о том, что при назначении метформина не наблюдается увеличения риска развития лактоацидоза по сравнению с другими противодиабетическими средствами.

Влияние метформина на содержание лактата в плазме крови

В рамках настоящего систематического обзора было выяснено, что исходный уровень лактата в плазме крови, измеренный до назначения метформина, составил 1,13 ± 0,25 ммоль/л. После назначения метформина уровень лактата в плазме крови составил 1,24 ± 0,31 ммоль/л. При этом не было обнаружено достоверных различий в изменении содержания лактата относительно исходного уровня при назначении метформина по сравнению с плацебо и небигуанидными средствами (взвешенная средняя разница (ВСР) 0,12 ммоль/л, 95% ДИ от –0,01 до 0,25) (рис. 1).

Далее авторы отошли от привязки к исходному содержанию лактата в плазме крови и оценили разницу в среднем содержании этого метаболита в плазме крови на фоне проведения той или иной сахароснижающей терапии. В результате оказалось, что средний уровень лактата в плазме крови во время лечения метформином достоверно не отличался от такового при приеме небигуанидных препаратов (ВСР 0,04 ммоль/л, 95% ДИ 0,00– 0,13, р = 0,07) и оказался на 0,75 ммоль/л ниже, чем при использовании фенформина (95% ДИ от –0,86 до –0,65).

Уровень лактата в плазме крови после стимуляции (пищей или интенсивной физической нагрузкой) на фоне терапии метформином составил 2,3 ± ± 1,7 ммоль/л. При этом данный показатель достоверно не отличался по сравнению с небигуанидными препаратами (ВСР 0,09 ммоль/л, 95% ДИ от –0,03 до 0,22) и фенформином (ВСР –0,37 ммоль/л, 95% ДИ от –1,06 до 0,32).

В дополнение к исследованиям, проанализированным в настоящем обзоре, ряд других исследований также подтвердил, что лечение метформином не приводит к достоверному увеличению содержания лактата в плазме крови даже в присутствии нарушения функции почек и у пациентов старшего возраста (Connolly, 1996; Debry, 1964; Giugliano, 1993; Irsigler, 1978; Lalau, 1990; Menzies, 1989; Pagano, 1983; Pilger, 1978; Trischitta, 1983).

Таким образом, результаты настоящего систематического обзора и данные других исследований свидетельствуют о том, что при назначении метформина не наблюдается увеличения содержания лактата в плазме крови по сравнению с другими противодиабетическими средствами.

Назначение метформина при заболеваниях, которые также могут приводить к развитию лактоацидоза

В исследованиях, включенных в систематический обзор, было недостаточно информации, чтобы адекватно оценить количество пациентов, имевших СД 2-го типа и сопутствующие сердечно-сосудистые, почечные, легочные и печеночные заболевания. Поэтому безопасность метформина в присутствии этих стандартных противопоказаний к его назначению не могла быть оценена.

Вместо этого авторы оценили количество исследований, в которых метформин назначался пациентам с СД 2-го типа и вышеперечисленными заболеваниями — как мы только что упоминали, в соответствии с действующими рекомендациями делать это было нельзя. В результате оказалось, что из 334 проспективных (сравнительных и наблюдательных) исследований в 324 (97 %) назначение метформина допускалось, по крайней мере, при наличии одного из вышеперечисленных заболеваний. В 191 (57 %) исследовании допускалось назначение метформина при наличии почечной недостаточности (уровень креатинина выше 1,5 мг/дл), в 154 (46 %) — при сердечно-сосудистых заболеваниях, в 179 (54 %) — при заболеваниях печени, в 46 (13 %) — при заболеваниях легких, в 40 (12 %) — при возрасте пациентов старше 65 лет.

В других исследованиях было также показано, что в клинической практике эти стандартные противопоказания значительно нарушаются, и 54–73 % пациентов, получающих метформин, имеют по крайней мере одно стандартное противопоказание к его назначению (Calabrese, 2002; Holstein, 1999; Sulkin, 1997). В частности, в двух из процитированных исследований около 15 % пациентов, принимавших метформин, одновременно страдали почечной недостаточностью (Calabrese, 2002; Holstein, 1999). В одном из исследований было уделено специальное внимание (Rachmani, 2002) вопросу о стандартных противопоказаниях к назначению метформина. В данное исследование было включено 393 пациента по крайней мере с одним стандартным противопоказанием к применению метформина. В результате было показано, что в течение 4 лет терапии случаев лактоацидоза зафиксировано не было. Стоит отметить, что все пациенты в этом исследовании имели почечную недостаточность со средним уровнем креатинина в плазме крови от 1,5 до 2,5 мг/дл (средний уровень 1,8 мг/дл).

Таким образом, исследования, включенные в систематический обзор, не позволили оценить безопасность применения метформина при сердечно-сосудистых, почечных, легочных и печеночных заболеваниях. Однако было выяснено, что метформин часто назначается пациентам с СД 2-го типа при наличии стандартных противопоказаний к его назначению. В этих условиях потенциальной причиной развития лактоацидоза может быть не метформин, а какое-то из перечисленных заболеваний.

Выводы

При анализе проспективных сравнительных исследований и наблюдательных когортных исследований не было получено данных о том, что назначение метформина увеличивает частоту лактоацидоза по сравнению с другими гипогликемическими средствами при лечении сахарного диабета 2-го типа. В ходе анализа не удалось количественно оценить безопасность применения метформина при наличии сопутствующих заболеваний, вызывающих гипоксию и, следовательно, увеличивающих риск развития лактоацидоза (сердечно-сосудистых, почечных, легочных и печеночных).

В перспективе необходимо провести крупные проспективные сравнительные исследования у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и наличием вышеперечисленных заболеваний, рассматриваемых в настоящее время в качестве противопоказаний к назначению метформина. При этом должна быть оценена частота развития лактоацидоза, диабетсвязанных осложнений и общая смертность при назначении метформина по сравнению с другими гипогликемическими средствами.

Подготовил к.м.н. А.В. Савустьяненко по материалам Кокрановского систематического обзора Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus

* Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis withmetformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2010. — Issue 4.