Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (374) 2011 (тематический номер)

Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения острого коронарного синдрома (ОКС), в Украине смертность в течение года на 100 пролеченных составляет 9 человек, причем этот показатель остается наибольшим в Европе. Это объясняется прежде всего ограниченными темпами распространения инвазивной стратегии терапии (первичной ангиопластики со стентированием или без него), ранней фармакологической реперфузии при ОКС с элевацией сегмента ST вследствие достаточно низких материальных возможностей системы здравоохранения Украины. С другой стороны, недостаточное знание иных возможностей медикаментозной терапии ОКС с воздействием на основные звенья патогенеза также является причиной высокой смертности при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда в нашей стране.

Патофизиология ОКС. Знание патофизиологии ОКС является чрезвычайно важным для понимания принципов лечения этой патологии. Если причиной хронического болевого синдрома является невозможность увеличения коронарного кровообращения вследствие фиксированного атеросклеротического коронарного стеноза, то причиной ОКС должна быть нестабильность просвета коронарной артерии. Исходя из этого, возможными выявляются три механизма, которые объясняют развитие ОКС: разрыв атеросклеротической бляшки, тромбоз и вазоконстрикция.

Разрыв атеросклеротической бляшки. Факторы, которые приводят к разрыву атеросклеротической бляшки, относятся как к самой бляшке, так и к физическим свойствам местного кровотока. Состав бляшки является одной из основных детерминант разрыва. Фиброзная бляшка, которая состоит из коллагена и протеогликанов, является твердой и относительно стабильной. Бляшка, богатая липидами, наоборот, более способна к разрыву. Следовательно, вероятность ее разрыва обратно пропорциональна содержанию коллагена и толщине фиброзного покрытия, которое отделяет липиды атеросклеротической бляшки от крови. Степень стеноза также влияет на вероятность разрыва. Умеренные стенозы наиболее часто обусловлены атеросклеротическими бляшками, богатыми липидами, при этом такие повреждения развиваются относительно легко. Кроме того, наличие гемодинамически незначимого стеноза не предполагает развитие коллатералей. Напротив, стенозы высокой степени, как правило, обусловлены фиброзными бляшками, и даже в случае разрыва и коронаротромбоза нестабильная стенокардия может не возникнуть вследствие развитых коллатералей. Особенности местного кровотока также имеют непосредственное отношение к разрыву атеросклеротической бляшки. Увеличение пристеночного напряжения в зоне стеноза может привести к разрыву, особенно если атеросклеротическая бляшка мягкая, богатая липидами. Процесс воспаления также является одним из механизмов дестабилизации атеросклеротической бляшки, так как макрофаги выделяют ферменты, лизируют внеклеточный матрикс, что приводит к утончению фибринового слоя.

Необходимо подчеркнуть, что более половины разрывов возникают у ранее асимптомных лиц при степени стенозирования менее 50 % просвета коронарной артерии. Фиброзная шапка атеросклеротической бляшки надрывается преимущественно в месте прикрепления, создавая трещину в ней с частым расслаиванием кровью полости липидного ядра. Кровь формирует тромб, который может заполнить про­свет коронарной артерии, приводить к ее обструкции и возникновению острого коронарного синдрома.

Тромбоз. У всех больных ОКС отмечается увеличение активности свертывающей системы крови как на системном, так и на местном уровнях. Липидное ядро атеросклеротической бляшки является наиболее тромбогенным компонентом сосудистой стенки. Вследствие этого разрыв бляшки практически всегда приводит к тромбо­образованию, и ряд последовательных изменений тромбоцитарного звена гемостаза включает в себя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов связана с активацией ряда субэндотелиальных молекул (коллагена, фибронектина, лиминина). Активация тромбоцитов выражается в изменении их формы, усилении прокоагулянтной активности, внеклеточной секреции тромбоцитарных гранул. Тромбоцитарные агонисты (АДФ и серотонин), адгезивные гликопротеины (фибриноген и фактор Виллебранда) и тромбоцитарный активатор (тромбоксан А2) стимулируют агрегацию тромбоцитов, результатом которой является образование тромбоцитарного тромба. В более проксимальных от стеноза участках наблюдается образование белого (тромбоцитарного) тромба, а дистальнее — красного (эритроцитарного) тромба. Возникновению артериального тромба способствует повышение уровня адреналина, холестерина, фактора VII и фибриногена. Учитывая, что тромбоз и тромболизис являются динамическими и одновременными процессами, факторы, которые ингибируют тромболизис (липопротеин Lp(a), ингибитор активации плазминогена), способствуют тромбозу.

Вазоконстрикция при разрыве атеросклеротической бляшки может быть как тромбоцит- так и эндотелийзависимой. Тяжесть вазоконстрикции коррелирует с количеством тромбоцитов и связана с выделением тромбоксана А2. Способствуют вазоконстрикции тромбин и эндотелин-1.

Клинические последствия разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоцитарное тромбообразование могут варьировать от спонтанной стабилизации до развития НС, ИМ. Минимальный разрыв атеросклеротической бляшки, как правило, сопровождается образованием относительно небольшого пристеночного тромбоцитарного тромба. Такие тромбы не вызывают клинических проявлений ишемии, однако способствуют увеличению размеров атеросклеротической бляшки. Прогрессирующее, более выраженное повреждение активирует тромбоциты в возрастающем количестве, что приводит к образованию более обструктивного тромба. Эти тромбы могут быть либо пристеночными, либо окклюзирующими. Основными компонентами пристеночных тромбов являются тромбоциты и фибрин (белые тромбы). Белые пристеночные тромбы являются необходимым этапом образования красных тромбов, которые целиком окклюзируют коронарную артерию. Организация пристеночного тромба также является основной причиной прогрессирования ИБС. Своевременное вмешательство может предупредить ИМ и изменить динамический внутрисосудистый процесс в направлении эндогенного тромболизиса и возможного растворения тромба.

Итак, тромбоциты участвуют по крайней мере в двух основных причинных событиях при ОКС — в тромбообразовании и тромбоцитзависимой вазоконстрикции. Однако опосредованным образом тромбоциты имеют отношение и к дестабилизации атеросклеротической бляшки. В связи с этим возникает настоятельная необходимость применения антитромбоцитарных препаратов как патогенетически необходимых средств в лечении ОКС. И здесь возникает вопрос: возможно ли существование некоего универсального антитромбоцитарного препарата, а если нет, то какие из применяемых в настоящее время обладают достаточным воздействием на различные пути активации тромбоцитарного гемостаза? Рассмотрим различные аспекты состояния тромбоцитов при ИБС.

Здоровые коронарные артерии находятся в состоянии постоянной дилатации, а тромбоциты и каскад коагуляции — в состоянии инактивации. Состояние коронарной вазодилатации обеспечивается непрерывным выбросом эндотелийзависимого фактора релаксации (NO), простациклина (ПГI2), тканевого активатора плазминогена и других факторов, которые подавляют взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой. При развитии коронарного атеросклероза эти механизмы нарушаются.

Инфаркт миокарда более часто возникает в утренние часы. К вероятным факторам, приводящим к возникновению острых форм ИБС в утренние часы, относят повышение АД с возможным разрывом атеросклеротической бляшки и увеличением тонуса коронарных артерий, а также усиление активности тромбоцитов, которое заключается в увеличении агрегационной способности кровяных пластинок в ответ на различные стимулы, снижении пороговой концентрации АДФ, повышении адгезии. Активность тромбоцитов возрастает также при эмоциональном стрессе. Считается, что кровяные пластинки могут быть связующим звеном в цепи событий: стресс — острый инфаркт миокарда наряду с активацией симпатоадреналовой системы.

Физическая нагрузка у больных ИБС также провоцирует усиление активности тромбоцитов: отмечается усиление агрегации in vivo, уменьшение количества гранул в кровяных пластинках, причем при отрицательных результатах нагрузочного теста агрегация тромбоцитов, напротив, снижается.

Таким образом, тромбоциты могут быть теми клетками, на которых замыкается действие различных факторов риска развития ОКС.

Уже при хронической ИБС величина тромбоцитов заметно выше, чем в норме, причем гиперлипидемия имеет прямое отношение к образованию больших гиперактивных тромбоцитов. При остром инфаркте миокарда увеличивается количество циркулирующих агрегатов тромбоцитов, а также «крупных» тромбоцитов, причем при осложненном течении заболевания их число возрастает, что позволяет прогнозировать течение инфаркта миокарда и его исход. Крупные, плотные тромбоциты более активны, чем мелкие, их наличие у больных инфарктом миокарда отражает изменение тромбопоэза, причем увеличение среднего объема тромбоцитов сохраняется у больных после перенесенного инфаркта миокарда. Существует корреляция величины циркулирующих тромбоцитарных агрегатов и локализации инфаркта миокарда: так, максимальная величина циркулирующих тромбоцитарных агрегатов определяется при переднеперегородочном трансмуральном инфаркте миокарда, несколько меньшая — при нижних инфарктах и наименьшая — при непроникающем инфаркте миокарда, причем при переднеперегородочной и нижней локализации инфаркта величина агрегатов коррелирует с концентрацией МВ-КФК. При остром инфаркте миокарда отмечается изменение не только величины, формы тромбоцитов, но и их ультраструктуры. Считается, что большой объем тромбоцитов является фактором риска повторного инфаркта мио­карда и внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. В течение двух суток после возникновения острого инфаркта миокарда количество «крупных» тромбоцитов значительно увеличено и они находятся в активном состоянии (согласно мембранным факторам активации СД62 и СД63).

Содержание тромбоцитов также имеет значение при ИБС. Повышенное число тромбоцитов является фактором риска развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти.

Уменьшение общего числа тромбоцитов менее чем на 1 % в эксперименте по сравнению с контрольной группой приводит к снижению объема некротизированного миокарда, при этом нивелируется гипотензивный эффект ишемии. Тромбоцитопения препятствует дестабилизации ИБС, а при экспериментальном инфаркте миокарда уменьшает размер некроза миокарда. На активное потребление тромбоцитов при остром инфаркте миокарда указывает факт значительного снижения их количества наряду с существенным повышением МВ-КФК непосредственно перед смертью больных. Доказательством участия тромбоцитов в патогенезе инфаркта миокарда является тот факт, что в случаях сердечной недостаточности и внезапной смерти число тромбоцитов значительно уменьшено. Более того, при остром инфаркте миокарда число кровяных пластинок имеет обратную корреляцию с MB-КФК, то есть фактически с размерами некроза сердечной мышцы. У больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечается и укорочение полупериода жизни кровяных пластинок.

Уже при стабильной стенокардии напряжения определяется возрастание АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в сочетании с увеличением содержания малонового диальдегида в тромбоцитах. Подтверждением гипотезы о том, что физическое напряжение является одним из факторов трансформации хронической ИБС в острый коронарный синдром и что ускорение коронарного кровотока в атеросклеротически измененных артериях активирует тромбоциты, являются результаты исследования агрегации тромбоцитов в коронарном синусе и в аорте у больных с различной степенью поражения коронарных артерий. В состоянии покоя отсутствуют различия в агрегации тромбоцитов у больных с пораженными и неизмененными артериями, однако при учащающейся предсердной стимуляции в случаях выраженного атеросклероза коронарных артерий наблюдается существенное увеличение агрегации тромбоцитов в коронарном синусе, но не в аорте. При экспериментальной дисфункции интактного эндотелия более выражена адгезия/ агрегация тромбоцитов в месте стеноза коронарной артерии. При дестабилизации ИБС отмечается гиперагрегация тромбоцитов: повышение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов выявляется у 86 % больных нестабильной стенокардией. Повышение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов предшествует возникновению инфаркта миокарда и внезапной смерти.

У больных острым инфарктом миокарда определяется более низкая АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в первые сутки заболевания, чем на 7–10-й день болезни, что говорит в пользу активного участия тромбоцитов в коронаротромбозе. Повышение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов наиболее выражено при осложнении инфаркта миокарда рецидивом, фибрилляцией желудочков. При острой левожелудочковой недостаточности у больных ИМ степень агрегации кровяных пластинок невысока, однако процесс агрегации носит необратимый, двухволновой характер. У больных инфарктом миокарда при развитии сердечной недостаточности отмечается повышение частоты спонтанной агрегации тромбоцитов.

После перенесенного инфаркта мио­карда гиперактивность тромбоцитов сохраняется, причем такой показатель, как спонтанная агрегация тромбоцитов, считается надежным маркером риска повторного инфаркта миокарда или внезапной смерти. При неблагоприятном течении постинфарктного периода серотонининдуцированная агрегация тромбоцитов значительно выше, чем у больных с отсутствием осложнений. Существенное повышение тромбоцитарной активности у больных с перенесенным инфарктом миокарда ассоциируется с одновременным снижением спонтанного тромболизиса.

Повышение активности тромбоцитов при ишемии миокарда обеспечивается многочисленными факторами.

Одним из наиболее мощных проагрегантов и вазоконстрикторов является тромбоксан А2 (ТХА2), продукт циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. При коронарном атеросклерозе соотношение ТХА2/ПГI2 сдвигается в сторону ТХА2, что обеспечивает гиперагрегацию кровяных пластинок на фоне вазоконстрикции. У больных стабильной стенокардией на фоне положительного нагрузочного теста наблюдается повышение в сыворотке крови содержания метаболита ТХА2 — ТХВ2, в то время как при отрицательном нагрузочном тесте подобные изменения не обнаруживаются. При нестабильной стенокардии активация тромбоцитов in vivo выражена более значительно, о чем говорит повышение уровня ТХВ2 в моче, а при приступах стенокардии — и в плазме крови.

При экспериментальном инфаркте миокарда во время коронаротромбоза обнаруживается повышение образования ТХА2 на 413–656 %, в то время как синтез ПГI2 увеличивается всего на 46–80 %. Преобладание ТХА2 над ПГI2 при остром инфаркте миокарда создает условия для сдвига соотношения ТХА2/ПГI2 в сторону ТХА2. Кроме того, при инфаркте миокарда ПГI2 значительно быстрее инактивируется. Введение агониста ТХА2 U46619 вызывает у крыс дозозависимое повышение сегмента ST и значительное уменьшение количества тромбоцитов в коронарной артериальной крови, что говорит об усилении агрегации тромбоцитов. Считается, что при стабильной стенокардии имеется хроническое повышение синтеза ТХА2, а во время эпизодов ишемии миокарда отмечается острый выброс ТХА2 в коронарный синус (от 345 ± 85 пг/мл до 2684 ± 64 пг/мл на пике ишемии). В то же время не происходит какого-либо существенного изменения синтеза ПГI2.

У больных инфарктом миокарда наблюдается существенное повышение продукции ТХА2, причем при осложненном течении (кардиогенный шок, острая левожелудочковая недостаточность, тромбоэмболические осложнения) соотношение ТХА2/ПГI2 сдвинуто в сторону ТХА2 за счет его значительной концентрации в крови. Доказательством повышения синтеза ТХА2 при ИБС является обнаружение значительного количества малонового диальдегида (МДА) в тромбоцитах, то есть антиоксидантная защита тромбоцитов может влиять на перекисное окисление липидов с последующим повышением синтеза ТХА2 и угнетением образования ПГI2. Именно ТХА2 является медиатором агрегации тромбоцитов, адинамической обструкции и тромбоза коронарных артерий, а также причиной уменьшения циклического коронарного кровотока, что вызывает приступы стенокардии у больных инфарктом миокарда. В постинфарктном периоде даже у больных с интактными коронарными артериями преобладание синтеза ТХА2 над ПГI2 может сохраняться.

Согласно клиническим данным, уже при начальных изменениях в коронарных артериях отмечаются признаки дез­организации фосфолипидного состава мембран тромбоцитов, а при активных проявлениях коронароспазма сдвиги в фосфолипидном составе мембран кровяных пластинок усугубляются. В эксперименте в случаях ингибирования высвобождения арахидоновой кислоты из мембран кардиомиоцитов до лигирования коронарной артерии уменьшается размер некроза миокарда. При неосложненном течении инфаркта миокарда активность фосфолипазы А2 увеличивается, а при осложненном течении заболевания достигает максимальных значений.

Снижение синтеза ПГI2 у больных коронарным атеросклерозом отмечается уже при начальных изменениях в коронарных артериях, причем прослеживается тесная взаимосвязь между липидным спектром и содержанием ПГI2 в крови больных ИБС. При остром инфаркте миокарда описаны сдвиги равновесия соотношения ТХА2/ПГI2 в сторону ТХА2 не столько за счет уменьшения образования ПГI2, сколько за счет резкого повышения синтеза ТХА2. Кроме известных свойств вазодилататора и антиагреганта, ПГI2 при остром инфаркте миокарда улучшает региональную сократимость так называемого оглушенного миокарда, и препараты, стимулирующие синтез ПГI2, в частности дефибротид, за счет повышения транскардиального синтеза ПГI2 улучшают контрактильную способность миокарда и уменьшают активацию тромбоцитов. Введение дефибротида приводит к увеличению образования ПГI2 сердцем в 3–4 раза, что сопровождается уменьшением зоны некроза в 2 раза, улучшением сократительной функции левого желудочка, снижением коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов. Химически стабильный аналог ПГI2 КР-10614 не только ингибирует функцию тромбоцитов, но и уменьшает размеры экспериментального инфаркта миокарда, причем его действие связано с подавлением синтеза лейкотриена В4 полиморфноядерными лейкоцитами, то есть действие препарата объясняется ингибированием взаимодействия тромбоцитов с полиморф­ноядерными лейкоцитами в местах тканевого повреждения. Введение ПГI2 и его стабильного аналога 7-oxo-ПГI2 вызывает длительную протекцию миокарда в отношении ишемии, аритмий и ранних морфологических изменений.

Подтверждением участия ТХА2 и тромбоцитов в патогенезе острого инфаркта миокарда служат результаты применения препаратов, блокирующих тромбоксансинтетазу либо ингибирующих ТХ-рецепторы. Так, введение ингибитора ТХ-синтетазы Y-20811 вызывает значительное снижение частоты аритмий в течение реперфузионного и постреперфузионного периодов у собак с окклюзией коронарных артерий, что является подтверждением гипотезы о триггерной роли тромбоцитов в развитии фатальных аритмий вследствие аккумуляции в ишемических тканях или продукции во время реперфузии аритмогенных веществ, в частности ТХА2, тромбоцитами. Из этого следует, что аритмогенное действие активированных тромбоцитов в течение ишемии миокарда принципиально медиируется тромбоксанзависимым механизмом, в то время как выделение катехоламинов играет вспомогательную роль.

Более мощными являются препараты, обладающие комбинированным действием: блокадой ТХ-синтетазы и рецепторов эндоперекисей. Так, введение ридогреля в дозе 5 мг/кг внутривенно почти вдвое уменьшает размеры инфаркта миокарда, усиливает тромболизис и снижает частоту реокклюзии у собак в эксперименте. При 90% блокаде рецепторов ТХА2 другим комбинированным препаратом ибетробаном (BUS-180291) уменьшается как размер экспериментального инфаркта миокарда, так и тромботическое снижение циклического кровотока.

Исходя из вышесказанного, логичным является применение препаратов, которые необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, не влияя или оказывая минимальное повреждающее действие на сосудистую циклооксигеназу, либо ингибиторов рецепторов к ТХА2, либо аналогов простациклина. Далее будут проанализированы терапевтические возможности антитромбоцитарных препаратов, влияющих на синтез и рецепцию простаноидов.

Тромбоксан А2 является мощным, но не единственным проагрегантом. Не менее существенная роль принадлежит серотонину. Считается, что изменение коронарного кровотока у больных ИБС, приводящее к росту тромбов и частичной обструкции просвета коронарных артерий, а в дальнейшем — к вазоконстрикции в стенозированном участке коронарной артерии, потенцируется выбросом тромбоцитозависимых вазоактивных веществ, в первую очередь ТХА2 и серотонина. Более того, высвобождающийся из тромбоцитов серотонин превалирует по мощности действия над ТХА2 в плане снижения коллатерального кровотока. Активация рецепторов ТХА2 может усиливать ответ на серотонин, опосредуемый через серотониновые рецепторы в коронарных артериях. Так, серотониновые рецепторы I типа опосредуют констрикцию в ответ на введение серотонина у больных с вариантной и стабильной стенокардией. Считается, что тромбоциты усиливают эффект вазоконстрикторов именно за счет высвобождения серотонина, причем это усиление вазоконстрикции может наблюдаться даже в отсутствие значительного тромбо­образования и повреждения эндотелия. Клиническое и экспериментальное применение антагонистов рецепторов серотонина при глобальной ишемии/ реперфузии оказывает протективное действие в отношении ишемизированного миокарда (снижение сегмента ST на ЭКГ, улучшение функции левого желудочка).

Не менее важным является действие фактора активации тромбоцитов (ФАТ). В эксперименте ФАТ, введенный в течение 10 минут коронарного лигирования, вызывает значительное увеличение зоны некроза, гемодинамический коллапс и недостаточность левого желудочка у кроликов. При введении антагониста ФАТ BN52021 полностью предотвращается действие ФАТ. При введении данного препарата до коронарного лигирования уменьшаются размеры некроза миокарда и выраженность гипотензии, что позволяет говорить о значительном вкладе активированных тромбоцитов в некроз и гипотензию и об опосредующей роли ФАТ в активации тромбоцитов. У больных острым инфарктом миокарда в первые 48 часов заболевания увеличивается чувствительность тромбоцитов к ФАТ, причем аспирин, нифедипин, индометацин не влияют на данный показатель. ФАТ не только активирует тромбоциты, но и принимает участие в накоплении полиморфноядерных лейкоцитов в инфарцированном миокарде, а антагонисты ФАТ-рецепторов (SDZ 63–675 и WEB 2170) снижают как накопление лейкоцитов в миокарде, так и зону некроза в эксперименте у кроликов. Введение антагониста ФАТ-рецепторов L659,989 непосредственно до реперфузии не только предотвращает в значительной степени активацию тромбоцитов и лейкоцитов, но и значительно улучшает коронарный кровоток и функцию левого желудочка.

В процессах активации тромбоцитов ведущую роль играют гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы (GP IIb/IIIa), обеспечивающие конечный этап активации клеток и связи их с поверхностью фибрина с последующей консолидацией тромба. С учетом того, что на поверхности 1 тромбоцита имеется до 50 000 GP IIb/IIIa рецепторов и что данные рецепторы являются той финальной структурой, без которой тромбоцитарная реакция невозможна, неудивительным является тот факт, что при ИБС отмечается повышение чувствительности к АДФ-индуцированной активации гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, усиление ответа на коллаген, полиморфизм GP IIb/IIIa рецепторов.

Активация тромбоцитов у больных ИБС обеспечивается и увеличением содержания белковых молекул GMP-140 на поверхности мембран тромбоцитов. Так, при положительной нагрузочной пробе число молекул GMP-140 увеличивается. У больных острым инфарктом миокарда число молекул GMP-140 на поверхности тромбоцитов возрастает до максимума в первые 48 часов заболевания и опускается до нормы к седьмому дню, а концентрация GMP-140 в плазме крови начинает увеличиваться в первые сутки болезни и уменьшается до нормы к 10-му дню, причем именно в эти сроки степень активации тромбоцитов наиболее высока. Более того, обнаруживается положительная корреляция между GMP-140 и MB-КФК.

При ИБС изменяется чувствительность тромбоцитов не только к проагрегантам, но и к антиагрегантам. При положительной нагрузочной пробе у больных стабильной стенокардией с исходно сниженной концентрацией метаболита ПГI2 в плазме крови чувствительность тромбоцитов к простациклину уменьшена. Напротив, при физической нагрузке у здоровых лиц чувствительность к простациклину увеличивается. В серии исследований, проведенных нами, была обнаружена диагностическая и прогностическая ценность данного показателя функцио­нального состояния тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда. Так, снижение чувствительности тромбоцитов к простациклину наблюдается при острой левожелудочковой недостаточности и коррелирует с тяжестью осложнения, предшествует развитию рецидива инфаркта миокарда, определяется в момент фибрилляции желудочков. Чувствительность тромбоцитов к простациклину максимально снижена при кардиогенном шоке. При остром инфаркте миокарда определяется снижение чувствительности тромбоцитов и к другому антиагрегантному простаноиду — ПГЕ1 почти в 2 раза.

Эндотелийзависимый фактор релаксации (NO) обладает мощным вазодилататорным и антиагрегантным действием и является синергистом простациклина. Липопротеиды низкой плотности ингибируют его синтез, что приводит к активации тромбоцитарно-сосудистых отношений. При ишемии миокарда также снижается образование данного вещества.

Особую роль при ИБС играют тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимоотношения. Механизм взаимоактивации агрегации тромбоцитов и лейкоцитов осуществляется через молекулу CD40L. Через этот путь осуществляется магистральная взаимосвязь тромбоза и воспаления. CD40L — трансмембранный белок, экспрессируемый Т-, В-лимфоцитами, мастоцитами, эозинофилами, базофилами, естественными киллерами, макрофагами, эндотелием и гладкомышечными клетками, а также активированными тромбоцитами, в растворимой форме находящийся и в плазме. Возрастание уровня CD40L в плазме у больных с ОКС независимо ассоциируется с повышенным риском развития последующих сердечно-сосудистых событий. Циркулирующие агрегаты моноцитов-тромбоцитов, которые образуются через CD40L-связь, являются более чувствительными маркерами активации тромбоцитов in vivo, чем Р-селектин, и появляются при инфаркте миокарда в первые 12 ч от начальных симптомов заболевания.

Таким образом, первично или вторично, но гиперактивность тромбоцитов при атеросклеротически суженных коронарных артериях может приводить к ограничению кровотока и тромбо­образованию и в дальнейшем — к развитию ишемии миокарда, а продукты ишемии вызывают активацию тромбоцитов, создавая тем самым порочный круг. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, связь с клиническим течением заболевания, развитием осложнений указывают на важное патогенетическое значение повышения функциональной активности кровяных пластинок в механизмах ОКС и требуют использования в комплексном лечении антитромбоцитарных препаратов.

Антитромбоцитарные препараты. Кроме участия в патогенезе ОКС, применение антитромбоцитарных средств настоятельно необходимо при тромболитической терапии. Как известно, фибринолитики растворяют сгусток фибрина, что приводит к различной степени парадоксальной активации коагуляционного каскада во время и после введения препарата за счет высвобождения образовавшегося тромбина из сгустка по мере его лизиса, активации плазмина, возобновления генерации активного тромбина. Эти негативные последствия могут быть устранены с помощью антитромбиновой терапии. Однако возобновление быстрого кровотока через суженный тромбом про­свет сосуда повышает стресс сдвига и активирует тромбоциты и лейкоциты. Гиперактивные тромбоциты, в свою очередь, активируют ингибитор активации плазминогена, что в конечном счете обусловливает образование активного тромбина. Эти пути образования активного тромбина требуют комплексной антитромбоцитарной терапии.

Наиболее применяемым препаратом в настоящее время является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Аспирин в качестве антиагреганта начал применяться с 60-х годов прошлого столетия, однако только с открытием простациклин-тромбоксановой системы стал известен механизм его антиагрегационного действия. Аспирин является ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, причем средние терапевтические дозы подавляют как синтез проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А2, так и (что является крайне нежелательным) образование антиагреганта и вазодилататора простациклина сосудистой стенкой. Низкие дозы аспирина необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя сосудистую циклооксигеназу.

До настоящего времени не утихают споры об оптимальной дозе, длительности применения аспирина с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов.

Многочисленные многоцентровые исследования по применению аспирина при ИБС часто терпели неудачу. Это можно объяснить тем, что применяемые в некоторых исследованиях высокие дозы аспирина способны подавлять синтез как ТХА2, так и ПГI2, а в условиях коронарного атеросклероза, при котором наблюдается сдвиг соотношения ТХА2/ПГI2 влево, это приводит к еще большему преобладанию ТХА2. Шестилетнее исследование, проведенное среди здоровых мужчин-врачей, получавших аспирин в дозе 500 мг/сутки, хоть и выявило снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10 %, однако влияние препарата на частоту возникновения инфаркта миокарда было не столь выражено. Аспирин в дозе 325 мг через день, который получали 11 037 врачей на протяжении в среднем 60,2 месяца, снижал риск развития инфаркта миокарда по сравнению с контрольной группой на 44 %, частоту фатального инфаркта миокарда. Вместе с тем не отмечалось влияние аспирина на частоту возникновения стенокардии. Тем не менее препарат в дозе 325 мг через день долгое время был официально рекомендован в США как средство первичной и вторичной профилактики ИБС.

Более впечатляют результаты большого числа рандомизированных исследований с применением низких доз аспирина. Мы не будем подробно останавливаться на их характеристике, отметим только снижение риска повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти практически во всех исследованиях (на 23–50 %).

Аспирин в низких дозах эффективен у больных стабильной стенокардией. Так, у больных стенокардией и исходно повышенной в 2,6 раза экскрецией с мочой метаболита ТХА2 ежедневный прием 50 мг аспирина обеспечивает стойкое подавление синтеза ТХА2 при неизмененной экскреции метаболита ПГI2 с мочой. Стимуляция предсердий у больных, получающих аспирин, не приводит к выбросу ТХА2 и лактата в коронарный синус, несмотря на индукцию ишемии. Несомненным достоинством аспирина является его быстрый антитромбоцитарный эффект: уже через 5 минут после внутривенного введения препарата значительно ингибируется агрегация тромбоцитов и синтез ТХА2, тем самым предотвращается цитотоксическое действие на клетки эндотелия, характеризующееся возрастанием внутриклеточного Са2+ и снижением продукции эндотелийзависимого фактора релаксации.

Аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов in vivo в концентрациях 3–5 мкМ/л, тогда как in vitro — в концентрациях 40–50 мкМ/л, однако при увеличении времени инкубации кровяных пластинок с аспирином препарат проявляет свои антиагрегационные свойства in vitro в концентрации 3 мкМ/л, что объясняет, каким образом даже очень низкие дозы аспирина (1 мг/сутки) могут оказывать антитромбоцитарное действие. В эксперименте было показано, что добавление аспирина до тромбообразования приводит к улучшению последующего тромболизиса урокиназой. Добавление крови лиц, получавших ежедневно 25 мг аспирина, к субэндотелиальному матриксу вызывает значительное уменьшение формирования тромба. 25, 50 и 100 мг препарата подавляют синтез ТХА2 соответственно на 71, 90 и 100 %. Наиболее существенное влияние аспирин оказывает в дозе 100 мг: через 24 часа образование ТХА2 ингибируется на 96,5 %, через 48 часов — на 93,4 %. Применение аспирина при остром инфаркте миокарда необходимо для уменьшения риска развития фатальных нарушений ритма, развития острой сердечной недостаточности, рецидива, а также для предотвращения поздних реокклюзий коронарной артерии, причем доза 80–100 мг в сутки при длительном приеме является оптимальной. У больных, получающих аспирин в суточной дозе 100 мг, препарат обнаруживается во всех коронарных артериях. Именно такая доза аспирина обеспечивает необратимое подавление циклооксигеназы тромбоцитов на протяжении всего времени их жизни (около 8 дней), а синтезировать циклооксигеназу способны только новые тромбоциты, обладающие энзиматической активностью.

Является ли аспирин идеальным антитромбоцитарным препаратом? Конечно, нет. Аспирин имеет ряд противопоказаний к его использованию (применение аспирина нежелательно у больных с повышенной чувствительностью к препарату, активным кровотечением, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки). У пожилых пациентов труднее получить антитромбоцитарный эффект препарата. У больных, перенесших пересадку сердца, данный препарат оказывается неэффективным, несмотря на высокую агрегационную активность тромбоцитов. Доказана возможность индуцирования аспирином спазма коронарных артерий (так называемый синдром Kounis, или синдром аллергической стенокардии).

Примерно у 20–25 % больных имеется толерантность к препарату. Чем это можно объяснить? Практически всегда аспирин назначается без предварительного тщательного исследования состояния тромбоцитарного гемостаза. Наши знания на сегодняшний день механизмов адгезии, активации и агрегации тромбоцитов предполагают чрезвычайное их разнообразие. И если у одних больных основным механизмом гиперактивности кровяных пластинок является дисбаланс системы ТХА2/ПГI2, то у других таким превалирующим механизмом может быть активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, повышение чувствительности к проагрегантам или снижение — к антиагрегантам, наличие в кровотоке крупных тромбоцитов, преобладание серотонинового механизма активации и т.д. Известно, что косвенно судить о повышенном образовании тромбоцитами ТХА2 можно по наличию у больных второй волны агрегации (инициируется тромбоксаном и серотонином), концентрации в тромбоцитах малонового диальдегида. И если определение концентрации в крови метаболитов ТХА2 и ПГI2 в массовом порядке у больных ИБС вследствие громоздкости методики определения и ее дороговизны невозможно, то применение простого метода индикации агрегационной способности тромбоцитов для решения вопросов тактики антитромбоцитарной терапии вполне реально и настоятельно необходимо. Исходя из нашего клинического и научного опыта, аспирин в низких дозах должен назначаться больным, у которых определяется необратимая двухволновая агрегация кровяных пластинок. Если у больного ИБС при длительном применении аспирина агрегационная кривая не претерпевает изменений по сравнению с исходной, можно делать вывод об аспиринорезистентности. Если у больного агрегация одноволновая, а тем более имеет обратимый характер, то применение аспирина является просто неоправданным. Оказывается, что эффективность аспирина при инфаркте миокарда зависит от концентрации КФК в крови: при значительном повышении уровня фермента доза аспирина 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию тромбоцитов и синтез ТХА2, чем при средних величинах КФК в крови.

Немаловажным преимуществом аспирина является его ценовая доступность практически для всех больных. Что касается ингибиторов тромбоксансинтетазы, блокаторов рецепторов ТХА2, аналогов простациклина, то данные препараты, продемонстрировавшие обнадеживающие результаты в эксперименте, до настоящего момента широко в клиническую практику не внедрены. Применение антагонистов серотониновых рецепторов в качестве антитромбоцитарных препаратов наталкивается на серьезные побочные явления со стороны мозговых структур. Мы не можем реально изменять количество тромбоцитов крови или их размер. Следовательно, всегда при применении антитромбоцитарной терапии остаются незаблокированными те или иные механизмы адгезии, активации и агрегации кровяных пластинок.

Наиболее физиологически значимым индуктором агрегации является АДФ. Стимуляция АДФ-рецепторов вызывает первую волну агрегации кровяных пластинок, то есть инициирует начальные процессы агрегации. Следует отметить, что в структуре циркулирующих в крови больных нестабильной стенокардией тромбоцитарных агрегатов преобладают обратимо агрегированные тромбоциты. Логичным является применение в качестве антитромбоцитарных препаратов ингибиторов АДФ-рецепторов. При ОКС на первые позиции в качестве антитромбоцитарного препарата в настоящее время вышел клопидогрель, потеснив, казалось бы, незыблемые позиции аспирина. В эксперименте было показано, что антитромботическая активность клопидогреля в 100 раз выше, чем у аспирина. Данный препарат является селективным и необратимым ингибитором связи АДФ с рецепторами тромбоцитов, тем самым блокирует первую волну агрегации кровяных пластинок. Однако этим действие препарата не ограничивается. Так, клопидогрель в отличие от других препаратов подавляет АДФ-индуцированную протромботическую экспрессию тромбоцитами Р-селектина и провоспалительную экспрессию CD40L. Клинически значимое подавление клопидогрелем взаимодействия тромбоцитов и лейкоцитов с образованием агрегатов, в сочетании с подавлением агрегации тромбоцитов под влиянием пептида, агониста рецепторов кровяных пластинок к тромбину, обнаружено у больных с ОКС и подтверждено у пациентов, получивших клопидогрель до начала инвазивных вмешательств. Кроме того, клопидогрель усиливает апоптоз лимфоцитов, что может ослабить интенсивность длительного специфического иммунного ответа. Клинически это важно для предотвращения процессов рестеноза и длительного воспаления как пускового фактора развития рецидива ОКС. Данный препарат уменьшает процессы активации тромбоцитов путем подавления АДФ-зависимой активации гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, а также высвобождение серотонина из тромбоцитов.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2003) и АНА/ААС (2002) принципиально новым является включение в ряд обязательных средств антитромбоцитарной терапии ингибитора АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов клопидогреля. Основанием для этой рекомендации послужили результаты исследования CURE, в котором больные получали наряду с аспирином клопидогрель (первая нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) или плацебо. Дополнительное назначение клопидогреля способствует достоверному снижению частоты инфаркта, инсульта, внезапной смерти, потребности в реваскуляризации. Поэтому клопидогрель является стандартом терапии острого инфаркта миокарда, особенно если он развился на фоне приема аспирина. Сочетание аспирина и клопидогреля является логичным, так как обеспечивает блокирование нескольких путей активации тромбоцитов.

Недавно закончившиеся исследования CLARITY и COMMIT, охватившие больных инфарктом миокарда со стойкой элевацией сегмента ST, получивших и не получивших тромболитическую терапию, в которых клопидогрель назначался в дополнение к аспирину и антикоагулянтной терапии, доказывают, что при дополнительном назначении клопидогреля улучшается проходимость инфарктзависимой коронарной артерии, уменьшается количество ишемических осложнений в госпитальный период. При этом наблюдается снижение относительного риска развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии, ведущей к ургентной реваскуляризации, на 20 %. Фармакодинамические свойства препарата позволяют сделать вывод, что препарат не усиливает непосредственное действие фибринолитика по растворению тромба, а препятствует реокклюзии, подавляя вторичную активацию тромбоцитов и разрывая эскалацию тромботических и воспалительных процессов.

Назначение клопидогреля также необходимо больным нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без элевации сегмента ST, которым предстоит реваскуляризация. Препарат назначается за месяц до операции, и его прием продолжается как можно дольше.

Неоспоримым достоинством клопидогреля является немедленное начало его действия. Клопидогрель назначается в нагрузочной дозе 300 мг, дальнейшая суточная доза препарата составляет 75 мг.

В качестве антитромбоцитарного препарата возможно применение тиклопидина. Данный препарат также является блокатором АДФ-рецепторов тромбоцитов и АДФ-зависимой активации гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Он уступает в мощности клопидогрелю и имеет отсроченный эффект — его действие проявляется через 24–48 часов. Поэтому в ургентной ситуации рекомендуется увеличение дозы до 1000 мг/сут или комбинация с аспирином. Однако его назначение является необходимым, когда дестабилизация стенокардии произошла на фоне приема аспирина, следовательно, антитромбоцитарная терапия была недостаточной. Тиклопидин применяется по 250 мг дважды в сутки.

Большие надежды возлагались на группу блокаторов GP IIb/IIIa рецепторов. Блокаторы GP IIb/IIIa рецепторов, связывающие гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов и тем самым предотвращающие формирование тромбоцитарного тромба, казались той самой группой антитромбоцитарных средств, которая сможет максимально блокировать участие кровяных пластинок в патогенезе ОКС. Первые исследования по применению блокаторов рецепторов GP IIb/IIIa свидетельствовали об уменьшении АДФ- и коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов и подавлении реокклюзии после тромболитической терапии. На сегодняшний день проведено множество исследований в данном направлении, которые можно разделить на 3 основные группы: применение препаратов с полной дозой фибринолитика, со сниженной дозой фибринолитика и при инвазивной реперфузии. При использовании блокаторов GP IIb/IIIa рецепторов с полной дозой тромболитиков отмечен неоправданно высокий риск развития геморрагических осложнений, а применение половинной дозы фибринолитика является хотя и эффективной, но дорогой стратегией, незначительно снижающей частоту реинфарктов и рефрактерной ишемии без влияния на летальность в течение 30 дней и сопровождающейся более частыми кровотечениями, чем при применении эноксапарина. Тем не менее эта группа препаратов нашла свое применение в лечении больных высокого риска, а также в инвазивной кардиологии. Из блокаторов рецепторов GP IIb/IIIa применяются: абсиксимаб (рео-про) — 0,25 мг/кг болюсом с последующей инфузией  0,125 мкг/кг/мин в течение 12–24 часов, эптифибратид (интегрилин) —  180 мкг/кг болюсом, затем внутривенно капельно 2,0 мкг/кг/мин в течение 72 и 96 часов и тирофибан (агграстат) — 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 минут, затем 0,1 мкг/кг/ч от 48 до 96 часов.

В том же направлении, что и блокаторы рецепторов GP IIb/IIIa, действуют моноклональные антитела к рецепторам GP IIb/IIIa (с7Е3): при нестабильной стенокардии, рефрактерной к интенсивной медикаментозной терапии, их применение способствует улучшению клинического течения и исхода заболевания, при коронарной ангиопластике уменьшает частоту внезапной смерти, острого инфаркта миокарда и рестеноза.

Необходимо учитывать, что многие лекарственные средства, применяемые при ОКС, не являясь, по сути, антитромбоцитарными препаратами, обладают антиагрегантной активностью, в основном за счет стимуляции синтеза NO (корвитин, нитраты), блокады адренорецепторов (бета-адреноблокаторы) и т.д.