Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (374) 2011 (тематический номер)

Хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания почек с отечным синдромом, резистентная артериальная гипертензия, неконтролируемая тенденция к росту сывороточной концентрации калия у пациента, которому нельзя отменить ингибитор АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, — ситуации, требующие неопределенно длительного, по существу, пожизненного приема петлевых диуретиков, и они нередко сочетаются у одного пациента. У подобных больных вопросы повышения эффективности и минимизации числа нежелательных явлений тиазидовых диуретиков становятся особенно актуальными, что демонстрирует представляемое наблюдение.

Больная Ш., 67 лет, музыкант. В течение 20 лет страдает артериальной гипертензией; регулярной антигипертензивной терапии не получала. С 60-летнего возраста отмечает боли за грудиной, в возрасте 63 лет перенесла острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. При обследовании в момент госпитализации констатированы признаки гипертрофии и дилатации левого желудочка (фракция выброса составляла 43 %), стойкая тощаковая гипергликемия стала основанием для диагностики сахарного диабета типа 2. Тогда же при ультразвуковом исследовании выявлено несколько мелких кист и кальцинатов в паренхиме почки; при детальном знакомстве с анамнезом их наличие удалось объяснить длительным (не менее 30 лет) «стажем» самостоятельного приема ненаркотических анальгетиков, связанного с труднопереносимыми головными болями. Кроме того, зарегистрировано стойкое снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации до 58 мл/мин. Назначены атенолол (25 мг 2 раза в сутки), ацетилсалициловая кислота  (100 мг/сут), эналаприл (5 мг/сут), изосорбида мононитрат (10 мг/сут). От предложенного ей приема симвастатина (10 мг/сут) пациентка отказалась, несмотря на перенесенный острый инфаркт миокарда и наличие нарушений обмена липопротеидов (общий холестерин — 268 мг/дл, ЛНП — 232 мг/дл, ЛВП — 12 мг/дл).

В течение последующих 4 лет приступы стенокардии не рецидивировали; наблюдалась амбулаторно. В возрасте 66 лет после психоэмоциального стресса возник пароксизм фибрилляции предсердий, неоднократно рецидивировавший и в последующем трансформировавшийся в постоянную форму. Появились пастозность, в дальнейшем — отеки голеней, одышка, существенно ограничившая толерантность к физическим нагрузкам (дистанция, проходимая за 6 минут, составляла 210 м, что соответствует III функциональному классу (ФК) хронической сердечной недостаточности (NYHA)). Наличие хронической сердечной недостаточности подтверждало также трехкратное увеличение плазменной концентрации N-аминотерминального предшественника натрийуретического пептида. Назначение гидрохлортиазида не привело к существенному увеличению диуреза, кроме того, сопровождалось ростом сывороточного уровня мочевой кислоты. Прием фуросемида в возрастающей дозе (40–60–80 мг/сут) позволил уменьшить выраженность периферических отеков и одышки, но плохо переносился пациенткой в связи с труднопереносимой мышечной слабостью (отмечена тенденция к снижению сывороточного уровня калия и повышению экскреции натрия с мочой — последнее свидетельствует о недостаточной приверженности к низкосолевой диете) и увеличением числа мочеиспусканий. В связи с этим фуросемид был заменен на торасемид (Диувер) в дозе 10 мг/сут, прием которого позволял контролировать выраженность отеков и одышки; мышечная слабость при этом не рецидивировала, сывороточная концентрация калия оставалась в пределах нормальных значений.

Представленная пациентка, очевидно, нуждается в постоянной диуретической терапии, но одновременно она находится в группе риска реализации нежелательного действия петлевых диуретиков; кроме того, эффективность этих препаратов у нее заведомо окажется ниже ожидаемой. Прежде всего следует подчеркнуть наличие у нее хронической болезни почек III стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации — 30–59 мл/мин), обусловленной длительно существующей артериальной гипертензией, поражением почечного тубулоинтерстиция вследствие продолжительного злоупотребления ненаркотическими анальгетиками, а также стойкой гипоперфузией, обусловленной хронической сердечной недостаточностью. Генез хронической сердечной недостаточности определяется, с одной стороны, эволюцией, связанной с артериальной гипертензией, гипертрофии левого желудочка, с другой — перенесенным острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. В данной ситуации нет альтернативы петлевым диуретикам — классу препаратов, сохраняющему свою эффективность тогда, когда другие средства с мочегонным действием ее полностью или частично утрачивают, например, при хронической почечной недостаточности, при которой способность увеличивать количество отделяемой мочи значительно уменьшается, например, у тиазидов [1]. В связи с этим назначение гидрохлортиазида на том этапе, когда уже было выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации, можно считать явно необоснованным, и, как было сказано, оно не привело к явному увеличению диуреза и уменьшению выраженности отеков.

Антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон) обладают сравнительно слабым диуретическим и натрийуретическим действием, кроме того, их терапевтический эффект проявляется только после определенного периода накопления. В связи с этим их не рекомендуют использовать для постоянной диуретической терапии. Основная цель их назначения при хронической сердечной недостаточности — дальнейшее увеличение выживаемости больных, достигаемое за счет устранения т.н. геномных влияний альдостерона — активации в тканях-мишенях (миокард, почка, сосудистая стенка) медиаторов гипертрофии и фиброза (ядерный фактор транскрипции каппа-В, трансформирующий фактор роста бета — ТФР-b) [2]. Согласно результатам опубликованного в 2009 г. систематизированного обзора [3], в который вошло 19 контролируемых исследований (10 807 больных), в частности широко известные исследования RALES и EPHESUS, применение антагонистов альдостерона (суммарная доза в пересчете на спиронолактон — 50–75 мг/сут) у больных хронической сердечной недостаточностью и/или перенесших острый инфаркт миокарда позволяет добиться снижения общей смертности на 20 %, в т.ч. у больных хронической сердечной недостаточностью на 25 % и у перенесших острый инфаркт миокарда на 15 %. Кроме того, постоянный прием антагонистов альдостерона сопряжен со снижением относительного риска госпитализации на 23 % (исход, оценивавшийся не во всех рассмотренных клинических исследованиях) и достоверным приростом фракции выброса левого желудочка в среднем на 3,1 %. Следует еще раз подчеркнуть, что приведенные прогностические преимущества достигаются при применении доз антагонистов альдостерона, значительно меньших по сравнению с оказывающими диуретическое действие. Кроме того, у представленной пациентки со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, постоянно получающей ингибитор АПФ, назначение спиронолактона в больших дозах опасно в связи с риском повышения сывороточного уровня калия.

Ухудшение фильтрационной функции почек — обстоятельство, способствующее значительному снижению эффективности большинства петлевых диуретиков, в частности фуросемида [1]. Этим обстоятельством в т.ч. объясняется потребность в очень больших дозах фуросемида, нередко возникающая при долгосрочном ведении пациентов с хронической болезнью почек. Эффективность торасемида, которым у обсуждаемой был заменен фуросемид, напротив, при стойком ухудшении фильтрационной функции почек заметно не изменяется. Так, W.H. Boesken и соавт. (1997), оценив способность торасемида увеличивать количество отделяемой мочи и натрийурез у пациентов с хронической болезнью почек III–V стадий (CКФ — от 1,1 до 63,7 мл/мин, в среднем — 8,9 ± 9,6 мл/мин), продемонстрировали, что как при однократной инфузии, так и при продолжительном использовании этот препарат вызывает повышение диуреза и экскреции натрия с мочой. Диуретические и натрийуретические свойства торасемида сохранялись и у больных, находящихся на программном гемодиализе с остаточным диурезом > 300 мл/сут. После однократной внутривенной инфузии торасемида в дозе 200 мг у них были зарегистрированы увеличение количества мочи (в среднем на 563 мл) и мочевой экскреции натрия (в среднем на 51,2 ммоль/сут) [10]. Продемонстрировано также [5], что при СКФ, не превышающей  30 мл/мин, торасемид вызывает достоверное увеличение натрийуреза (с 154 ± 30 до 232 ± 59 ммоль/сут,  р < 0,01) и экскреции хлорид-иона (c 128 ± 21 до 233 ± 84 ммоль/сут,  р < 0,01). Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не меняются при III (СКФ — 30–59 мл/мин) и IV (СКФ — 15–29 мл/мин) cтадиях хронической болезни почек [6]. При сравнении диуретической эффективности торасемида с плацебо у пациентов с хронической почечной недостаточностью показано, что у 79 % получавших этот препарат и только у 35 % из группы, принимавшей плацебо, масса тела остается стабильной или снижается, что свидетельствует в пользу отсутствия задержки жидкости или уменьшения ее выраженности [7].

Таким образом, петлевые диуретики — единственный класс диуретиков, который мог бы быть применен у представленной больной, страдающей хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек III стадии. Повышению эффективности диуретической терапии в данной ситуации способствует также выбор торасемида — препарата с максимально управляемыми диуретическими свойствами.

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что петлевые диуретики действительно увеличивают выживаемость больных, и связано это не только с их способностью купировать проявления декомпенсации. Торасемид — первый представитель класса петлевых диуретиков, эффективность которого удалось продемонстрировать с точки зрения положительного влияния на прогноз. В крупное исследование TORIС были включены 1377 пациентов, страдавших хронической сердечной недостаточностью II–III ФК (NYНА), которые были рандомизированы к приему торасемида (10 мг/сут peros) или фуросемида (40 мг/сут peros), а также других диуретиков. Продолжительность исследования составила 12 месяцев; наряду с эффективностью и переносимостью каждые 3 месяца оценивали динамику клинического течения хронической сердечной недостаточности, смертность и изменение концентрации калия в сыворотке крови.

Применение торасемида сопровождалось достоверно меньшей по сравнению с принимавшими фуросемид или другие диуретики смертностью (2,2 и 4,5 % соответственно, p < 0,05). Число пациентов, у которых удалось добиться значительного улучшения переносимости физических нагрузок, подтвержденного соответствующей динамикой ФК по классификации NYHA, среди получавших торасемид более чем на 20 % превосходило таковое в группе больных, у которых использовали фуросемид или другие диуретики (45,8 и 37,2 %, p = 0,00017). Установленная в исследовании TORIC способность торасемида уменьшать cмертность больных хронической сердечной недостаточностью дополнялась существенно меньшей по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками частотой возникновения гипокалиемии (12,9 и 17,9 %,  р = 0,013) [8].

Следует подчеркнуть, что в отличие от других петлевых диуретиков торасемид практически не оказывает негативного влияния на калиевый гомеостаз. Минимальный риск возникновения гипокалиемии при назначении торасемида может также обеспечивать этому препарату дополнительные преимущества с точки зрения влияния на прогноз больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болезнью почек. Так, в широко известном исследовании SHEP индуцированное хлорталидоном снижение сывороточной концентрации калия менее 3,5 мэкв/л приводило к достоверному увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой смерти и мозгового инсульта — соответственно на 51, 52 и 71 % выше по сравнению с теми, у кого на фоне приема тиазидового диуретика величина калиемии оставалась нормальной [9]. Установлено также, что присоединение торасемида к гидрохлортиазиду позволяет предупреждать индуцируемые последним почечные потери калия и магния [10]. Меньший по сравнению с фуросемидом риск гипокалиемии, не сопровождающийся тем не менее увеличением вероятности гиперкалиемии, принципиально важен для представленной пациентки, страдающей хронической сердечной недостаточностью с фибрилляцией предсердий и одновременно имеющей стойкое ухудшение фильтрационной функции почек.

Способность торасемида уменьшать темп ремоделирования миокарда левого желудочка сегодня получила убедительное патогенетическое обоснование, заключающееся в первую очередь в возможности данного препарата проявлять свойства антагониста альдостерона и подавлять этот гормон [11]. Как уже было сказано выше, в настоящее время т.н. геномным, не связанным напрямую с модуляцией натрийуреза эффектам альдостерона придают существенное значение в модуляции процессов фиброгенеза в сосудистой стенке, миокарде и почечной ткани за счет активации экспрессии ряда хемокинов (например, ТФР-b) [2]; в свою очередь, их устранение с помощью антагонистов альдостерона, например спиронолактона и эплеренона, представляет собой одну из наиболее действенных в настоящее время стратегий, направленных на улучшение прогноза больных хронической сердечной недостаточностью [3].

Продемонстрировано достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью II–III ФК (NYHA), регистрируемое под действием торасемида, но не фуросемида. Эти данные могут быть объяснены с позиций механизма отрицательной обратной связи, активирующегося в условиях блокады альдостероновых рецепторов торасемидом. Торасемид также обусловливал достоверное уменьшение конечного диастолического диаметра левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка. Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сократимости миокарда левого желудочка при хронической сердечной недостаточности подтверждала также уменьшение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида [12].

Устранением эффектов альдостерона во многом объясняется продемонстрированное в экспериментальных и клинических исследованиях торможение миокардиального фиброза при применении торасемида. Так, B. Lopez и соавт. (2004), выполнив морфологическое исследование ткани миокарда межжелудочковой перегородки, полученной при биопсии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–IV ФК (NYHA), выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена типа I и коллагена типа I в группе, принимавшей торасемид; у тех, кому назначали фуросемид, указанные изменения отсутствовали [13]. В дальнейшем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокситерминальной протеиназы проколлагена типа I — фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, который обусловливает внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое в т.ч. избытком альдостерона [14]. На одной из экспериментальных моделей хронической сердечной недостаточности (аутоиммунный миокардит) P.T. Veeraveedu и соавт. (2007) показали уменьшение площади миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина типа 1 (МСР-1), коллагена III типа и альдостерон-синтазы в мио­карде левого желудочка под действием торасемида, но не фуросемида [15]. Устранение тканевых эффектов альдостерона, очевидно, во многом позволяет объяснять положительное влияние торасемида на долгосрочный прогноз больных хронической сердечной недостаточностью и его способность уменьшать выраженность миокардиального ремоделирования. В дальнейшем [16] на этой же экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности было показано, что 28-дневное лечение торасемидом, но не фуросемидом позволило уменьшить выраженность миокардиального фиброза и экспрессии в миокарде ТФР-b — ключевого медиатора фиброгенеза, а также коллагена III типа и альдостерон-синтазы. Кроме того, в группе животных, получавших торасемид, но не фуросемид, удалось добиться заметного увеличения выживаемости: продолжительность их жизни приблизилась к таковой в контрольной группе, состоявшей из интактных животных. Способность торасемида тормозить миокардиальный фиброз и, следовательно, тормозя прогрессирование нарушений сократительной функции миокарда левого желудочка, увеличивать выживаемость больных представляется особенно перспективной у пациентов с хронической болезнью почек (т.е. в группе, к которой можно отнести и обсуждаемую больную) [17], которым свойственен максимальный риск сердечно-сосудистых осложнений, во многом объясняющийся гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Длительное лечение отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности, сочетающейся с хронической почечной недостаточностью, по-прежнему представляет собой сложную задачу.

Тем не менее эффективность его может быть повышена при соблюдении некоторых правил:

— контроль сывороточной концентрации калия и натрия;

— отказ от инфузии гипотонических растворов (опасность гипонатриемии разведения);

— бессолевая диета;

— контроль АД (отказ или минимизация дозы препаратов, провоцирующих артериальную гипотензию, например нитратов и антагонистов кальция);

— отмена препаратов, обусловливающих задержку натрия (нестероидные противовоспалительные препараты и ненаркотические анальгетики);

— учет фармакокинетических особенностей петлевых диуретиков (связь с приемом пищи, для фуросемида — расчет дозы исходя из величины скорости клубочковой фильтрации и альбуминемии).

Петлевой диуретик торасемид, зарегистрированный в настоящее время в Российской Федерации под названием Диувер, особенно предпочтителен для применения у больных с трудными для лечения вариантами отечного синдрома, например сочетающимися со снижением скорости клубочковой фильтрации. Положительное влияние торасемида на прогноз больных хронической сердечной недостаточностью по крайней мере частично объясняется его способностью устранять эффекты альдостерона, тем самым тормозя процессы миокардиального фиброгенеза и не вызывая существенного увеличения мочевой экскреции калия. Стабильная биодоступность торасемида, незначительная вероятность провокации нарушений обмена электролитов при его применении предопределяют реальные преимущества этого препарата, заметные в клинической практике при сравнении с другими диуретиками, в т.ч. с фуросемидом. Очевидно, что в ближайшее время показания к назначению торасемида будут существенно расширяться: так, уже получен первый положительный опыт применения его у детей, страдающих хронической сердечной недостаточностью. Назначение торасемида denovoсопровождалось достоверным снижением плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида и улучшением клинических параметров. В группе детей, которым торасемид назначали вместо фуросемида, также было отмечено уменьшение концентрации мозгового натрийуретического пептида — маркера тяжести хронической сердечной недостаточности — в плазме крови. Таким образом, используя торасемид, клиницист получает в распоряжение еще одну возможность дополнительного улучшения долгосрочного прогноза пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, в т.ч. теми ее вариантами (неишемическая этиология, наличие хронической болезни почек), при которых эффективность большинства петлевых диуретиков снижается.

Впервые опубликовано  в журнале «Клиническая неврология», 2009, № 2