Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (374) 2011 (тематический номер)

У больных фибрилляцией предсердий (ФП) антагонисты витамина К (АВК) более эффективно, чем аспирин, предотвращают инсульт [1]. Однако из-за известных трудностей применения варфарина многие пациенты либо не достигают адекватного уровня антикоагуляции, либо не могут его контролировать, либо прекращают терапию [2–4]. Таким образом, около трети больных ФП с риском инсульта не получают АВК. У таких пациентов, неподходящих для терапии АВК, двойная антитромбоцитарная терапия в сравнении с монотерапией аспирином несколько улучшает прогноз в отношении инсульта, но увеличивает риск кровотечений [5, 6]. В связи с этим продолжается поиск препарата, способного эффективно и безопасно заменить варфарин у больных ФП [7–10].

Альтернативой АВК может стать новый пероральный антикоагулянт — ингибитор Ха-фактора апиксабан (apixaban), эффективность которого продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий [11, 12].

В крупном многоцентровом ран­до­мизированном исследовании AVERROES (Apixaban Versus Acetyl­salicylic Acid to Prevent Stroke in At­rial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и аспирина в профилактике инсульта у пациентов с ФП, признанных неподходящими для терапии АВК.

Методы и ход исследования

Исследование было проведено в 522 центрах 36 стран мира с 10 сентября 2007 г. по 23 декабря 2009 г. Включались пациенты в возрасте 50 лет и старше с документированной при скрининге или в течение предшествующих 6 месяцев ФП при наличии одного из следующих факторов риска инсульта: перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА); возраст ≥ 75 лет; артериальная гипертензия или сахарный диабет (с соответствующей терапией); сердечная недостаточность не менее II класса по NYHA; фракция выброса левого желудочка менее 35 %; заболевание периферических артерий. Критерии исключения — другие (кроме ФП) показания к терапии АВК; клапанный порок сердца, требующий оперативного лечения; серьезное кровотечение в течение предшествующих 6 месяцев или высокий его риск; инсульт за предшествующие 10 суток; злоупотребление алкоголем или наркотиками; предполагаемая продолжительность жизни менее 1 года; креатинин > 221 мкмоль/л или его клиренс  < 25 мл/мин; поражение печени (уровень аланиновой трансаминазы более чем в 2 раза выше или уровень билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы); аллергия к аспирину.

Участники были рандомизированы в соотношении 1 : 1 на двойной слепой прием апиксабана по 5 мг дважды в сутки или аспирина по 81–325 мг в сутки. Апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки назначался пациентам в возрасте 80 лет и старше, или с массой тела ≤ 60 кг, или с уровнем креатинина ≥ 133 мкмоль/л. Сопутствующее применение аспирина запрещалось. Пациенты, получающие тиенопиридин на момент включения, в исследование не допускались. Однако во время исследования тиенопиридин мог назначаться по показаниям.

Первичным исходом эффективности были инсульт или системная эмболия. Первичной конечной точкой безопасности служили массивные кровотечения. Последние определялись как снижение уровня гемоглобина на 20 г/л и более, переливание 2 и более доз эритроцитов, кровоизлияние в критическом регионе (внутричерепное, интраспинальное, интраокулярное, внутрисуставное, ретроперитонеальное, внутримышечное с синдромом сдавления).

Результаты

Рандомизировано 5599 пациентов (средний возраст — 70 лет, мужчины — 59 %). Из них 2216 (40 %) больных ранее принимали АВК, но отменили его. В 42 % причиной отмены АВК была невозможность поддержания терапевтического режима международного нормализованного отношения. В 2387 случаях (43 % популяции) неназначение АВК обосновывалось невозможностью адекватного лабораторного контроля в течение длительного времени. У 1195 (21 %) пациентов АВК были признаны неподходящими для постоянной терапии из-за низкого риска инсульта (1 балл по шкале CHADS2). 2092 (37 %) пациента не захотели принимать АВК. Нежелание постоянного приема было единственной причиной неприемлемости терапии АВК у 815 (15 %) больных.

Исследование было завершено преждевременно из-за явного превосходства апиксабана над аспирином. Среднее время наблюдения составило 1,1 года.

Большинство пациентов в группе апиксабана получали его в дозе 5 мг 2 раза в сутки и только 6 % — по 2,5 мг 2 раза в сутки. В группе аспирина большинство пациентов (64 %) принимали 81 мг препарата в сутки. По 9 % пациентов в каждой группе получили аспирин вне рамок исследования. В ходе наблюдения клопидогрель был назначен только 1 % пациентов группы апиксабана и 2 % пациентов группы аспирина.

В группе апиксабана отмечен 51 первичный исход (1,6 % в год) против 113 в группе аспирина (3,7 % в год). Отношение рисков (ОР) составило 0,45 в пользу апиксабана (95 % доверительный интервал 0,32–0,62; р < 0,001). Частота ишемического инсульта была меньше у пациентов группы апиксабана, чем у больных, получавших аспирин (1,1 % против 3,0 % соответственно; ОР — 0,37; 0,25–0,55; р < 0,001). Различия в общей смертности между группами не достигли статистической значимости (3,5 % против 4,4 % соответственно; ОР — 0,79; 0,62–1,02; р = 0,07). Частота госпитализаций по сердечно-сосудистой причине была меньше при терапии апиксабаном (12,6 % против 15,9 % при терапии аспирином; ОР — 0,79; 0,69–0,91; р < 0,001).

Число массивных кровотечений между группами не различалось: 44 случая (1,4 % в год) в группе апиксабана против 39 (1,2 % в год) в группе аспирина (ОР — 1,13; 0,74–1,75; р = 0,57). Число малых кровотечений было несколько выше при терапии апиксабаном: 188 случаев против 153 (ОР — 1,24; 1,00–1,53; р = 0,05). Отмечено 6 случаев геморрагического инсульта у больных, получавших апиксабан, против 9 случаев у больных, получавших аспирин. Общий клинический эффект (комбинация инсульта, системной эмболии, инфаркта миокарда, смерти от сосудистой причины и массивных кровотечений) был лучше при терапии апиксабаном: 5,3 % в год против 7,2 % в год при терапии аспирином при анализе по намеченному лечению (ОР — 0,74; р = 0,003); 4,0 % в год против 6,3 % в год при анализе по полученной терапии (ОР — 0,64; р < 0,001). Частота серьезных нежелательных явлений также оказалась меньше в группе апиксабана: 22 % против 27 % в группе аспирина (р < 0,001) — главным образом за счет снижения числа сосудистых событий со стороны центральной нервной системы.

Терапевтическая эффективность апиксабана прослеживалась во всех важных подгруппах участников. В частности, среди 764 больных с высоким риском инсульта (перенесших инсульт или ТИА) апиксабан более чем втрое снизил частоту первичных исходов (2,5 % в год против 8,3 % в год при терапии аспирином).

Выводы

У больных ФП, у которых терапия АВК была признана неподходящей, применение апиксабана сопровождалось существенным снижением риска инсульта и системных эмболий в сравнении с терапией аспирином. При этом не отмечено увеличения риска массивных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний.