Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (367) 2011 (тематический номер)

У клиницистов особый интерес на сегодняшний день вызывает изучение эндотелиальной дисфункции как патогенетического звена многих заболеваний.

Сосудистый эндотелий — это наиболее важная структура в коммуникации между кровотоком и сосудистой стенкой, включающей гладкомышечные клетки и матриксные белки. Также эндотелий сосудов рассматривается в качестве многофункционального эндокринного органа, содержащего рецепторы к различным гормонам, как важная система регуляции тонуса сосудов, свертывания крови, иммунологической резистентности организма [3].

Секреторная функция эндотелия сосудов заключается в освобождении как в кровоток, так и в сосудистую стенку веществ, обладающих вазоконстрикторными и вазодилататорными свойствами. Среди релаксирующих факторов наиболее мощным является оксид азота (NO), синтезируемый в эндотелиальных клетках из аминокислоты L-аргинина под влиянием NO-синтазы. Наиболее выраженным вазоконстрикторным действием обладают вазоактивные пептиды эндотелины, а именно эндотелин-1 (Эт-1).

Эндотелиальная дисфункция про­яв­ляется в снижении секреции эндотелиальными клетками оксида азота, увеличении синтеза эндотелина-1, увеличении уровня эндоперекисей и активных форм кислорода, снижении чувствительности гладкомышечных клеток к вазодилататорам [1–3].

Ранее исследования, связанные с эндотелиальной дисфункцией, были преимущественно посвящены сердечно-сосудистой системе, однако в 90-х годах мощный рост числа таких исследований коснулся едва ли не всех функциональных систем, включая и желудочно-кишечный тракт.

Эндогенное образование NO очень важно в поддержании микроциркуляции в мезентериальных сосудах и целостности слизистой оболочки. Ингибирование NOS ведет к значительному снижению мезентериального кровотока [6].

Являясь одновременно проабсорб­ционной и просекреторной молекулой, NO участвует в качестве потенциального медиатора в транспорте воды и электролитов в кишечнике.

Доказано наличие синтеза NO в эндотелии и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов подслизистого слоя кишечника крысы и человека [6].

Медиатором, обладающим противоположным оксиду азота действием, является один из наиболее мощных на сегодняшний день вазоконстрикторов эндотелин-1(Эт-1).

В настоящее время эндотелин рассматривается как маркер и предиктор тяжести и исхода многих патологических состояний. Главными стимулами образования и секреции Эт-1 являются гипоксия, ишемия и стресс. При низких концентрациях Эт-1 может вызывать вазодилатацию, тогда как при больших концентрациях — значительную и длительную вазоконстрикцию [3].

Большинство данных о роли Эт-1 в деятельности пищеварительного тракта получены экспериментальным путем.

Эт-1 является мощным вазоконстриктором на микроциркуляторном уровне как в коронарном, почечном, церебральном, так и в мезентериальном циркуляторном ложе [3].

S. Timothy и соавторами (1994) отмечена роль Эт-1 в физиологических и патофизиологических эффектах транспорта веществ в толстой кишке [11].

M. Sugimachi и соавторами (2001) отмечено, что Эт-1 играет роль в повреждении слизистой оболочки толстой кишки крыс в экспериментальных моделях при остром воспалении, индуцированном ацетиловой кислотой. Отмечено также, что сосудистые эндотелиальные, нервные и поверх­ностные эндотелиальные клетки обладают выраженной эндотелийподобной иммунореактивностью [9].

Ottossonseeberger и соавторами (1997) установлено, что при введении эндотелина-1 здоровым людям в дозе 4 пмоль/кг/мин его уровень в крови повышался в 10 раз и на 30 % снижался кишечный кровоток [7].

Эт-1 играет роль медиатора в повреждении тканей при ишемии-реперфузии в тонком кишечнике. При исследовании действия иммуносупрессантов такролимуса (FK 506) и циклоспорина А последние подавляют экспрессию Эт-1, поддерживая таким образом микроциркуляцию в тонком кишечнике и уменьшая повреждение тканей [8].

Эндотелин вызывает G-протеиновую активацию каталитических субъединиц Р110 (субъединиц типа А и В) фосфоинозитид-3-киназы в клетках гладкой мускулатуры толстой кишки, вызывая при этом сокращение кишки [10].

Отмечено влияние эндотелийзависимых механизмов на задержку транзита в тонкой кишке и нормализацию транзита под действием антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана [8].

При воспалительном процессе в кишечнике происходит повреждение сосудистого эндотелия слизистой оболочки кишечника с нарушением микроциркуляции, возникновением микротромбов и дальнейшими трофическими изменениями.

Последнее время исследователи особое внимание уделяют терапевтическим подходам, направленным на восстановление или поддержание функции сосудистого эндотелия. Фармакологические воздействия для улучшения эндотелиальной дисфункции сфокусированы на одном или более факторе риска, которые вызывают нарушение функции эндотелия. Благоприятное действие на эндотелиальную функцию наряду с другими препаратами оказывает фолиевая кислота. Она оказывает позитивное действие на ангиогенез в дополнение к улучшению функционального состояния эндотелия [3].

Цинк, входящий в состав препарата цинктерал, способствует устранению повреждения слизистых оболочек пищеварительного тракта, явлений дисбактериоза кишечника, нормализует микрофлору эпителиальных покровов.

Цинк и фолиевая кислота являются необходимыми элементами для восстановления структуры пораженных клеток кишечника [5].

Имеются немногочисленные исследования, посвященные изучению роли Эт-1 и NO в патогенезе ряда заболеваний пищеварительного тракта [4], однако в доступной нам литературе не удалось выявить данных о роли Эт-1 и NO в патогенезе хронического неязвенного колита, а также взаимо­связи Эт-1 и NO при данной патологии и коррекции выявленных нарушений.

Цель работы: изучение функции сосудистого эндотелия у больных хроническим неязвенным колитом с констипационным синдромом путем определения уровня Эт-1 и NO, установление взаимосвязи между ними и коррекция цинктералом и фолиевой кислотой.

Материалы и методы

Обследованы 86 человек в возрасте от 20 до 50 лет: женщин — 64 (76,2 %), мужчин — 22 (23,8 %). Контрольную группу составили 18 практически здоровых лиц.

Диагноз верифицирован с помощью клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, а также морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки толстой кишки.

Содержание эндотелина-1 определяли в плазме крови при помощи набора реактивов Endothelin-1 ELISA SYSTEM (code RPN 228) производства фирмы AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Англия). Содержание оксида азота (нитрита) в сыворотке крови определяли спектрофотометрическим методом Грисса — Илосвая с сульфаниловой кислотой и a-нафтиламином.

Все больные в зависимости от применяемой терапии были разделены на 2 группы: больные первой группы (55 чел.) на фоне стандартной терапии (прокинетики, пробиотики, слабительные средства) получали дополнительно фолиевую кислоту по 0,001 г 3 раза в день и цинктерал по 0,124 г 3 раза в день в течение 3 недель, больные второй группы (31 чел.) получали стандартную терапию.

Результаты и их обсуждение

В клинической картине заболевания у больных обеих групп преобладали болевой, констипационный, астенический, диспептический синдромы.

В первой группе субъективно боли по ходу кишечника отмечались у 49 больных (89,00 ± 4,22 %), у 6 больных болевого синдрома субъективно не отмечалось. Объективно боли по ходу кишечника отмечались у 50 больных (90,90 ± 3,88 %), у 5 больных болевого синдрома объективно не отмечалось. Констипационный синдром отмечался у всех обследуемых больных, астенический — у 46 больных (83,64 ± 4,99 %), диспептический — у 34 больных (61,80 ± 6,55 %).

После проведенной терапии (на 21-й день от начала лечения) субъективно: болевой синдром исчез у 38 (77,55 ± 5,96 %) больных, уменьшился по интенсивности — у 11 (22,45 ± 5,96 %); у 6 больных в динамике лечения субъективно болевого синдрома не отмечалось; объективно: исчез — у 27 (54,00 ± 7,05 %), уменьшился по интенсивности — у 23 (46,00 ± 7,05 %); у 5 больных в динамике лечения объективно болевого синдрома не отмечалось. Констипационный синдром исчез у 51 (92,73 ± 3,50 %) больного, у 4 (7,27 ± 3,50 %) — сохранялся запор. Астенический синдром был купирован у 44 (95,65 ± 3,01 %) больных, у 2 больных (4,35 ± 3,01 %) сохранялось нарушение самочувствия в виде слабости, раздражительности. Диспептический синдром был купирован у всех больных данной группы.

Во второй группе субъективно болевой синдром отмечался у 30 (95,20 ± 4,66 %) больных. У одного больного субъективно болевого синдрома не отмечалось. При объективном обследовании боли отмечались у всех больных. Констипационный синдром установлен у всех больных, астенический — у 12 (57,14 ± 10,80 %), диспептический — у 9 (42,86 ± 10,80 %).

После проведенной терапии субъективно болевой синдром был купирован у 9 (45,00 ± 11,12 %) больных, у 21 (55,00 ± 11,12 %) — уменьшился по интенсивности. У одного больного в динамике лечения субъективно болевого синдрома не отмечалось. Живот при пальпации у 4 (19,05 ± 8,57 %) больных безболезненный, а у 27 (80,95 ± 8,57 %) болезненность уменьшилась. Констипационный синдром был купирован у 10 (33,30 ± 10,28 %) больных, у 21 (66,70 ± 10,28 %) он сохранялся. Астенический синдром исчез у 8 (66,7 ± 13,6 %) больных, у 23 (33,3 ± 13,6 %) сохранялось общее нарушение самочувствия.

При анализе клинических данных в динамике лечения у больных первой и второй группы можно отметить значительное улучшение субъективных и объективных симптомов клинической картины заболевания в первой группе больных, получавших на фоне стандартной терапии дополнительно фолиевую кислоту и цинктерал, по сравнению со второй группой, получавшей стандартную терапию.

После проведенной терапии (на 21-й день от начала лечения) субъективно: болевой синдром исчез у 38 (77,55 ± 5,96 %) больных, уменьшился по интенсивности — у 11 (22,45 ± 5,96 %); у 6 больных в динамике лечения субъективно болевого синдрома не отмечалось; объективно: исчез — у 27 (54,00 ± 7,05 %), уменьшился по интенсивности — у 23 (46,00 ± 7,05 %); у 5 больных в динамике лечения объективно болевого синдрома не отмечалось. Констипационный синдром исчез у 51 (92,73 ± 3,50 %) больного, у 4 (7,27 ± 3,50 %) — сохранялся запор. Астенический синдром был купирован у 44 (95,65 ± 3,01 %) больных, у 2 больных (4,35 ± 3,01 %) сохранялось нарушение самочувствия в виде слабости, раздражительности. Диспептический синдром был купирован у всех больных данной группы.

Во второй группе субъективно болевой синдром отмечался у 30 (95,20 ± 4,66 %) больных. У одного больного субъективно болевого синдрома не отмечалось. При объективном обследовании боли отмечались у всех больных. Констипационный синдром установлен у всех больных, астенический — у 12 (57,14 ± 10,80 %), диспептический — у 9 (42,86 ± 10,80 %).

После проведенной терапии субъективно болевой синдром был купирован у 9 (45,00 ± 11,12 %) больных, у 21 (55,00 ± 11,12 %) — уменьшился по интенсивности. У одного больного в динамике лечения субъективно болевого синдрома не отмечалось. Живот при пальпации у 4 (19,05 ± 8,57 %) больных безболезненный, а у 27 (80,95 ± 8,57 %) болезненность уменьшилась. Констипационный синдром был купирован у 10 (33,30 ± 10,28 %) больных, у 21 (66,70 ± 10,28 %) он сохранялся. Астенический синдром исчез у 8 (66,7 ± 13,6 %) больных, у 23 (33,3 ± 13,6 %) сохранялось общее нарушение самочувствия.

При анализе клинических данных в динамике лечения у больных первой и второй группы можно отметить значительное улучшение субъективных и объективных симптомов клинической картины заболевания в первой группе больных, получавших на фоне стандартной терапии дополнительно фолиевую кислоту и цинктерал, по сравнению со второй группой, получавшей стандартную терапию.

При изучении эндотелиальной функции выявлено достоверное повышение, в сравнении с группой контро­ля, уровня эндотелина-1 у больных обеих групп (у больных первой группы — 4,6 ± 0,3 пмоль/л (р < 0,01), у больных второй группы — 5,10 ± 0,43 пмоль/л (р < 0,01)). Следовательно, нарушение функции сосудистого эндотелия в виде повышения уровня эндотелина-1 свидетельствует о выраженной сосудистой вазоконстрикции, ведущей к нарушению микроциркуляции в стенке кишечника.

После проведенной терапии анализ показателей функции сосудистого эндотелия у больных первой группы показал восстановление эндотелиальной функции в виде достоверного снижения уровня эндотелина-1 до 2,1 ± 0,1 пмоль/л (р < 0,01). У больных второй группы наблюдалось снижение уровня эндотелина-1 до 4,00 ± 0,29 (р > 0,05), однако его значение было статистически недостоверным (табл. 1).

Одновременно у больных обеих групп до лечения нами было выявлено достоверное снижение, в сравнении с группой контроля, уровня оксида азота (первая группа — 1,80 ± 0,04 мг/л (р < 0,01), вторая группа — 1,67 ± 0,06 мг/л  (р < 0,01)). Полученные данные свидетельствуют о снижении вазодилататорных механизмов.

Изучение уровня оксида азота через 3 недели после лечения показало восстановление его значения в первой группе больных до 2,40 ± 0,08 мг/л  (р < 0,01) и тенденцию к повышению во второй группе больных — 1,82 ± 0,06 (р > 0,05) (табл. 2).

Полученные нами данные свидетельствуют о выраженной сосудистой вазоконстрикции при одновременном снижении вазодилататорных механизмов, что говорит о наличии эндотелиальной дисфункции у больных хроническим колитом.

Заключение

Таким образом, анализ клинических наблюдений показал, что эндотелиальная дисфункция проявляется в дисбалансе между вазодилататорными и вазоконстрикторными эндотелийзависимыми факторами и приводит к нарушению микроциркуляции в стенке кишечника. Включение в комплекс­ную терапию больных хроническим колитом фолиевой кислоты и цинктерала способствует положительной динамике в течении заболевания, оптимальному восстановлению эндотелиальной функции, а также структуры биомембран клеток толстой кишки в сравнении с базисной терапией.