Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (367) 2011 (тематический номер)

Несмотря на большое количество работ, посвященных НАЖБП, много принципиально важных вопросов остаются неизученными. Одним из важных и малоизученных механизмов развития заболевания является гипергомоцистеинемия. В единичных исследованиях на животных показано участие гомоцистеина в развитии фиброза печени. Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов в печени. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, гомоцистеин также угнетает синтез оксида азота и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии снижается синтез простациклина, повышается синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к развитию тромбоваскулярной патологии и гипоперфузии тканей.

Уровень гипергомоцистеинемии также имеет тенденцию к увеличению параллельно с тяжестью стеатогепатита. Одним из факторов развития нарушений служит дефицит фолиевой кислоты в гепатоцитах. Известно, что внутриклеточный пул фолиевой кислоты участвует в регуляции метаболизма гомоцистеина, повышение уровня которого сопровождается снижением концентрации S-аденозилметионина (SAM), что изменяет клеточный метаболизм липидов, вызывая активацию факторов транскрипции в печени и усиление биосинтеза холестерина. В то же время фолиевая кислота эффективно подавляет НАДФ, что приводит к уменьшению перекисного окисления липидов, снижая гипергомоцистеин-индуцированное повреждение печени. Однако механизмы, ответственные за прогрессирование стеатоза в стеатогепатит, все еще плохо изучены. Предикторами перехода стеатоза печени в стеатогепатит являются фактор некроза опухоли a (ФНО-a),  IL-6, IL-8. Гипегомоцистеинемия приводит к активации ФНО-a, увеличению выработки провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8), повышает внутриклеточный уровень супероксиданиона, вызывая окислительный стресс, что приводит к усилению апоптоза и нарушению синтеза липидов. Как следствие, происходит накопление липидов и развитие гиперхолестеринемии (рис. 1).

Другие исследования показали, что пациенты с болезнями печени имеют нарушенную способность преобразовывать метионин в SAM из-за снижения активности метионинаденозилтрансферазы.

S-аденозилметионин — кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп, который впервые был описан в Италии ученым Кантони в 1952 году. S-аденозилметионин образуется из АТФ и метионина под влиянием фермента метионинаденозилтрансферазы. В клетке участвует в таких метаболических процессах, как трансметилирование, транссульфирование и аминопролилирование. И хотя эти анаболические реакции происходят во многих тканях организма, большая часть S-аденозилметионина образуется в печени.

Реакции, в которых образуется, потребляется и регенерируется SAM, называются циклом SAM. На первой стадии этого цикла SAM-зависимая метилтрансфераза, которая использует SAM как субстрат, образует S-аденозилгомоцистеин как продукт. Последний гидролизуется в гомоцистеин и аденозин ферментом S-аденозилгомоцистеингидролазой, и гомоцистеин обратно превращается в метионин в реакции переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата, одного из двух классов метионинсинтаз — EC 2.1.1.13 или EC 2.1.1.14. Далее метионин может обратно превратиться в SAM, завершая цикл (рис. 2).

Метионин (Met) преобразуется в гомоцистеин через S-аденозилметионин (AdoMet) и S-аденозилгомоцистеин (AdoHcy). Преобразование в AdoMet катализируется ферментом метионин-аденозилтрансферазой. AdoMet использует свои метильные группы в большом количестве реакций, катализируемых десятками метилтрансфераз. Таким образом, AdoHcy гидролизуется в форме гомоцистеина и аденозина через цикл реакций, катализируемых ферментом S-аденозилгомоцистеингидролазой. Метилирование ГЦ в форме метионина катализируется двумя ферментами: метионинсинтазой (MS) и бетаинметилтрансферазой (BHMT). ГЦ в присутствии серина с помощью фермента цистатионин b-синтетазы (CBS) превращается в цистатионин. Цистатионин затем гидролизуется в форме цистеина, предшественника синтеза глутатиона (GSH).

Таким образом, участвуя в последовательном метилировании, SAM преобразует фосфатидилэтаноламин в фосфатидилхолин, участвующий в транспорте жира из печени. SAM приводит к увеличению содержания GSH в микросомах печени и ингибирует производство свободных радикалов и их метаболитов, подавляет реакцию перекисного окисления липидов и защищает гепатоциты. Бетаин является метаболитом холина, который участвует в синтезе S-аденозилметионина. Повышение уровней этого мощного антиоксиданта служит защитой в развитии стеатоза печени.

Окислительный стресс в печени рассматривается как ведущий фактор повреждения гепатоцитов и развития стеатогепатита.

В то же время фолиевая кислота также уменьшает перекисное окисление липидов, эффективно подавляя НАДФ, что приводит к снижению гипергомоцистеин-индуцированного повреждения печени.

По данным литературы, повышение уровня гомоцистеина у пациентов с НАЖБП значительно превышает показатели у здоровых или пациентов с хроническими заболеваниями печени другой этиологии. Исследования также показали, что уровень гомоцистеина плазмы крови был значительно выше у пациентов со стеатогепатитом, чем у больных со стеатозом печени.

Таким образом, в патогенезе развития НАЖБП выделяют много звеньев, некоторые из них нуждаются в дальнейшем изучении для разработки новых подходов к диагностике и лечению данной патологии.