Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (367) 2011 (тематический номер)

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) печени — хроническое воспалительное аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое приводит к прогрессирующей необратимой деструкции мелких внутридольковых и септальных желчных протоков.

Синоним: хронический негнойный деструктивный холангит.

Эпидемиология

Распространенность ПБЦ — 19,1–25,1 случая на 1 млн населения. Соотношение числа женщин и мужчин составляет 10 : 1, их средний возраст — 53 года. ПБЦ может иметь семейный характер. Заболевание передается от матерей дочерям, причем в следующем поколении оно развивается в более молодом возрасте.

Этиология

Эпителий желчных протоков инфильтрирован цитотоксичными Т-лимфоцитами и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLA ІІ классу, которые его повреждают. Цитокины, которые вырабатываются активированными Т-лимфоцитами, способствуют повреждению клеток печени.

У 95 % больных ПБЦ ассоциируется с наличием антимитохондриальных антител (АМА), что свидетельствует об аутоиммунном процессе. АМА не являются органо- и видоспецифическими. Антигены, против которых направлены эти антитела, находятся на внутренней мембране митохондрий. Для сыворотки крови больных ПБЦ специфическим является антигенный М2-компонент.

Среди родственников первой степени распространенность ПБЦ — 6 %. Часто ПБЦ сочетается с другими заболеваниями и послеоперационными состояниями: инфекцией мочевыводящих путей, тонзиллэктомией, холецистэктомией, опоясывающим лишаем, что свидетельствует о возможной роли инфекции в этиологии ПБЦ.

Патогенез

Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции, направленные против антигенов гистосовместимости клеток дуктулярного эпителия. У пациентов с этой патологией преобладают генотипы HLA DR-3, DR-4, DR-2.

При ПБЦ воспалительная аутоиммунная деструкция внутрипеченочных желчных протоков сопровождается блокадой экскреции желчи и поступлением ее составляющих частей в кровь. Одновременно с этим происходит ступенчатый некроз гепатоцитов и развитие фиброзных септ от портальных трактов к центру дольки. Процесс заканчивается циррозом печени (ЦП) макронодулярного типа. ПБЦ никогда не трансформируется в рак печени, поскольку узловой цирроз развивается только на поздних этапах.

Стадии ПБЦ:

І — свежие поражения желчных протоков, портальный гепатит;

ІІ — пролиферация желчных протоков, перипортальный гепатит;

ІІІ — склерозирование, мостовидные некрозы, септальный фиброз;

ІV — цирроз.

Клиническая картина:

— слабость — наиболее частый и ранний признак ПБЦ (70 % больных);

— зуд кожи (у 50–60 % больных) сначала периодический, а затем постоянный, усиливающийся после теплой ванны и ночью. Зуд иногда тревожит больных за 5–10 лет до появления убедительных признаков цирроза печени — гепатомегалии и астенического синдрома, и вынуждает их лечиться у дерматологов;

— холестатическая желтуха (50–60 %);

— меланодермия — коричневая пигментация кожи (50 %);

— ксантелазмы (25 %);

— лихорадка и артралгии (5 %).

Желтуха может отсутствовать, однако в большинстве случаев она развивается в течение 6–24 месяцев после возникновения зуда. Развитие желтухи до зуда наблюдается крайне редко. Зуд может появиться во время беременности — холестатическая желтуха последнего триместра.

Больных часто беспокоит постоянная боль в правом верхнем квадранте живота, которая со временем может исчезнуть.

Для развернутой стадии ПБЦ харак­терны:

— интенсивная желтуха с невыносимым зудом и следами расчесов на коже;

— ксантомы и ксантелазмы;

— участки витилиго на фоне серовато-коричневого цвета кожи;

— папулезная и везикулярная сыпь;

— гепато- и спленомегалия с явлениями гиперспленизма и другими признаками портальной гипертензии;

— ахоличные испражнения и темный цвет мочи (с позитивной реакцией на билирубин). Вместе с этим отсутствуют характерные для ЦП кожные знаки (телеангиэктазии и ладонная эритема).

В терминальной стадии к вышеуказанным признакам присоединяются:

— остеомаляция и остеопороз (у каждого третьего больного);

— изменение дистальных фаланг пальцев («барабанные палочки»);

— боль в костях. Остеопороз особенно выражен в позвоночнике, ребрах, костях таза и нередко сопровождается компрессионными переломами.

При ПБЦ особенно часто бывают сопутствующие заболевания аутоиммунного характера: синдром Шегрена (70 %), аутоиммунный тиреоидит (5–20 %), ревматоидный артрит (5–10 %), фиброзирующий альвеолит. У 30–40 % больных ПБЦ находят калькулезный холецистит, который ввиду высокого риска не подлежит оперативному лечению.

Классификация по МКБ 10-го пересмотра

К74.3. Первичный билиарный цирроз.

Диагностика

1. Билирубин, АлАТ, АсАТ, ферменты холестаза (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза), холестерин, гамма-глобулины.

2. ІgМ, антимитохондриальные антитела.

3. Биопсия печени.

4. При лабораторном обследовании выявляются:

— выраженная гипо- или нормохромная анемия, повышение СОЭ;

— выраженная конъюгированная гипербилирубинемия (> 170 мкмоль/л);

— высокий уровень активности щелочной фосфатазы (часто > 1000 мкмоль/л/ч, холестерин — до 12–17 ммоль/л);

— гипопротеинемия, диспротеинемия (увеличение фракций b- и g-глобулинов);

— умеренное повышение активности аминотрансфераз;

— высокий уровень желчных кислот;

— гиперлипидемия с увеличением концентрации общих липидов, b-липопротеидов, триглицеридов, фосфолипидов и неэтерифицированых жирных кислот.

ПБЦ свойственны многочисленные изменения иммунного статуса: у 85–95 % больных определяются антитела к компонентам митохондрий, у 33 % — ревматоидный фактор, у 17 % — антитела к тиреоглобулину.

Лечение

Диета — ограничение количества жира до 40–50 г/сут (преимущественно растительное масло).

Эффективных методов лечения ПБЦ не существует.

Иммуносупрессивная и антифибротическая терапия

Окончательно не доказана эффективность лечения D-пеницилламином и колхицином, который подавляет синтез коллагена и усиливает его распад.

D-пеницилламин — усиливает экскрецию избытка меди через почки, которая стимулирует развитие фибротизации печени.

Доза — от 300–600 мг/сут до 900 мг/сут в сочетании с витамином В6. Поддерживающая доза — 150–250 мг/сут. Побочные эффекты — миелодепрессия с цитопенией и сепсисом, нефропатия с клиникой нефротического синдрома, лихорадка, артралгии и миалгии.

Циклоспорин А уменьшает клинические проявления, улучшает биохимические показатели, тормозит прогрессирование заболевания. Способствует увеличению числа Т-супрессоров, иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры). Применение препарата ограничено в связи с его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом.

Колхицин и хлорамбуцил мало влияют на исход болезни, снижая уровень билирубина, холестерина, активность АлАТ и АсАТ, уменьшая интенсивность воспалительной инфильтрации.

Метотрексат в дозе 15 мг перорально 1 раз в неделю способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина в сыворотке крови, снижению признаков воспаления. Метотрексат мало влияет на повышение выживаемости больных.

Глюкокортикоиды (преднизолон) бесперспективны в связи с потенцированием остеопороза и остеомаляции. Преднизолон в дозе 10–15 мг/сут в виде коротких курсов эффективно устраняет зуд, не уменьшающийся при приеме других препаратов.

Антипруритогенная терапия

Для устранения зуда в качестве симптоматической терапии назначают:

— холистерамин (в дозе 12–16 г/сут — по 1 чайной ложке на стакан воды или сока 3 раза в день за 40 мин до еды и через такое же время после каждого приема пищи). Холестирамин обладает избирательным сродством к желчным кислотам и при приеме внутрь прочно связывает их в кишечнике в виде комплекса, экскретируясь с фекалиями. Длительное применение холестирамина способствует развитию остеопороза, так как он повышает экскрецию кальция с мочой;

— рифампицин — повышает активность микросомальных ферментов, способствуя метаболизму желчных кислот с их последующей элиминацией с мочой, усиливает метаболизм нежелчнокислых пруритогенных субстанций. Суточная доза — 10 мг/кг; курс лечения до 3–6 мес. Исчезновение зуда наблюдается через 7–14 дней у 80–90 % больных. Побочные эффекты — токсический гепатит, цитолитический вариант и аллергические реакции, исчезающие после отмены препарата;

— метронидазол — изменяет метаболизм желчных кислот в кишечнике при холестазе. Пульс-терапия — 250 мг 3 раза в день; курс лечения — 7 дней. При рецидиве симптома зуда (через 4–6 недель) — повторный курс лечения.

Гепатопротекторы

Наиболее перспективные и эффективные в лечении ПБЦ урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и S-адеметионин.

Урсодезоксихолевая кислота назначается в суточной дозе 13–15 мг/кг массы тела в капсулах 2 раза в сутки: после обеда и после ужина. Курс лечения 10–12 мес.

УДХК — препарат выбора при лечении I–III стадии ПБЦ.

Препарат способствует вытеснению эндогенных липофильных токсичных желчных кислот в гепатоците и билиарном эпителии путем конкурентного взаимодействия между полярной гидрофильной УДХК и желчными кислотами при трансэпителиальном переносе последних в подвздошной кишке. Уменьшение повреждения клеточных мембран обусловлено снижением количества потенциально токсичных эндогенных желчных кислот на фоне холестаза.

Иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты УДХК обусловлены:

— уменьшением экспрессии антигенов гистосовместимости HLA-1 и HLA-2 на холангиоцитах;

— снижением образования сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Т-лимфоцитов, снижение «атаки» иммунокомпентными Ig (в первую очередь IgМ) клеток печени;

— взаимодействие с глюкокортикоидными рецепторами;

— снижение синтеза Ig (аутоантител) и прововоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1, 2, 4 и 6 и TNF-a.

УДХК оказывает антиапоптический эффект за счет:

— снижения уровня ионизированного кальция в цитоплазме гепатоцитов;

— предупреждения преждевременного старения клеток.

УДХК способствует значительному улучшению функциональных показателей — билирубина, холестерина, уровня IgМ, активности щелочной фосфатазы, ГГТП, АлАТ, АсАТ, титра АМА.

Витамины А, D, E, K назначают преимущественно парентерально в связи с их эндогенным дефицитом.

Витамин А (ретинола ацетат) вводят в дозе 100 000 МЕ 1 раз в месяц внутримышечно.

Витамин Е (токоферола ацетат) применяют перорально по 30 мг/сут в течение 10–20 дней.

Витамин K (викасол) назначают внутримышечно по 10 мг 1 раз в сутки; курс лечения 5–10 дней до ликвидаций геморрагического синдрома с переходом на 1 инъекцию в месяц.

Витамин D2 (эргокальциферол) используют для лечения остеопороза по 3000 МЕ в сутки перорально (6 капель масляного раствора при содержании в 1 мл 25 000 МЕ) или внутримышечно по 100 000–120 000 МЕ 1 раз в месяц.

Лечение кальцитонином малоэффективно.

С целью проведения детоксикации назначают трансфузии 5% раствора глюкозы и реосорбилакта.

Трансплантация печени

Ортотопическая трансплантация печени увеличивает выживаемость больных ПБЦ. Показаниями к трансплантации являются: печеночная недостаточность и низкое качество жизни больных, страдающих стойким кожным зудом или при наличии выраженного остеопороза.