Международный неврологический журнал 2(12) 2007

В последние годы на фармацевтический рынок поступает большое количество витаминосодержащих препаратов. Они активно применяются как в комплексной терапии различных патологических состояний, так и в процессе реабилитационных мероприятий в качестве профилактических препаратов. Согласно официальным данным государственных учреждений по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств в Украине, препараты витаминного действия — наиболее востребованные в настоящее время во всех отраслях медицины, особенно в клинике инфекционных болезней, в педиатрии, неврологии, геронтологии и др. [1]. Витаминные препараты настолько прочно вошли в повседневную лечебную практику, что врач порой не задумывается над тем, что витамины, как и другие лекарственные препараты, имеют свои механизмы действия и точки приложения, знание которых абсолютно необходимо.

Витамины — группа низкомолекулярных органических соединений небелковой природы, которые не синтезируются в организме человека (или синтезируются в малых количествах), играют важную роль в обеспечении процессов жизнедеятельности и проявляют высокую активность в малых концентрациях. Витамины относят к незаменимым (эссенциальным) пищевым веществам. В отличие от других незаменимых пищевых веществ витамины не являются пластичным материалом или источником энергии, а проявляют свою активность в качестве коферментов различных энзимов, участвуя в регуляции углеводного, белкового, жирового и минерального обмена, а также в сохранении клеточных структур.

В настоящее время известно по крайней мере 13 соединений или групп соединений, которые можно отнести к витаминам. Традиционно принято разделять витамины на жирорастворимые (А, D, E и K) и водорастворимые (С, В₁, В₂, В₆, В₁₂, РР, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, биотин). В большинстве своем биосинтез витаминов осуществляется вне организма, за исключением отдельных витаминов (витамин D синтезируется в коже под воздействием солнечных лучей, В₅, К — под воздействием флоры кишечника). При нормальном функционировании пищеварительного тракта синтезом витаминов в кишечнике может быть покрыто до 80 % их суточной потребности [1–3]. Однако основным источником поступления витаминов в организм человека являются все-таки пищевые продукты.

Механизм действия витаминов осуществляется на молекулярном уровне. Основная масса витаминов в тканях преобразуется в разнообразные коферменты и входит в состав небелковой части ферментов. При взаимодействии с белковой частью фермент активизируется. В настоящее время известно более ста ферментных систем, коферментами которых являются витамины. Каждая такая система катализирует сугубо определенную химическую реакцию, участвующую в общем метаболизме организма. Специфичность биохимизма витаминов позволяет считать гипо- и авитаминозы гипо- и аферментозами [1].

Реализация функциональной активности витаминов происходит различными путями [3]. Первым является участие витаминов в качестве коферментов и простетических групп различных ферментов в важнейших реакциях обмена веществ (витамины группы В). Другой механизм действия заключается в образовании витаминов-гормонов, активные формы которых (активные метаболиты) обладают гормональной активностью (витамины D, A). И наконец, витамины принимают активное участие в окислительно-восстановительных процессах через участие в системе антиоксидантной защиты от повреждающего действия свободнорадикальных форм кислорода (С, Е).

Каждый витамин, прежде чем включиться в обменные процессы, проходит различные этапы транспортировки и преобразований с участием различных белков (транспортных, ферментных, рецепторных). Начальный этап — всасывание в кишечнике. Уже на данном этапе для каждого витамина существуют специфические белки, которые связывают его на различных участках пищеварительного тракта и обеспечивают контакт с рецепторами аксиальной мембраны энтероцита (классический пример — фактор Касла для витамина В₁₂, который буквально «вылавливает» незначительные количества витамина из пищи). Следующий этап — доставка витамина в орган-мишень, что осуществляется специальными белками-переносчиками (для витамина А — ретинолсвязывающий белок, для витамина D — транскальциферин и т.д.). Попав в клетку, витамины под воздействием ферментов и ферментативных комплексов преобразуются в коферменты, соединяющиеся с апоферментными группами ферментов.

Сложная транспортная система играет как положительную, так и отрицательную роль в обмене витаминов. Положительную, поскольку многоэтапность транспортировки позволяет поддерживать гомеостаз витаминов и регулировать обменные процессы независимо от колебаний поступления витаминов (организм потребляет то количество витаминов, которое ему необходимо, излишек либо не всасывается в кишечнике, либо выводится в неизмененном виде, так как витамины практически не депонируются, за исключением некоторых, и только в небольшом количестве). Отрицательную, так как сбой на любой стадии, более или менее продолжительный по времени, приводит к развитию гипо- или даже авитаминозов. Однако наиболее частой причиной их развития является недостаточное всасывание витаминов в кишечнике. Это может происходить по разным причинам, которые подразделяются на экзогенные и эндогенные [4]. К первым относят недостаточное поступление или полное отсутствие витаминов в пище: особые формы обработки (полирование риса — дефицит В₁) или хранения продуктов (высушивание — дефицит С), неправильное выращивание растений, служащих для приготовления пищи. К экзогенным факторам следует отнести и отказ от употребления некоторых видов пищевых продуктов (вегетарианство — дефицит В₁₂), а также уменьшение объема потребляемой пищи (снижение веса).

Эндогенные причины развития гипо- или авитаминозных состояний разделяют на физиологические и патологические. К физиологическим относят такие состояния, которые сопровождаются повышенной потребностью в витаминах: беременность, лактация, интенсивная мышечная нагрузка, пожилой возраст и др. Из патологических причин наиболее частыми являются:

— заболевания кишечника, сопровождающиеся уменьшением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции, дисбактериоз, хронические воспалительные заболевания пищеварительного тракта, оперированный желудок и др.);

— патология печени и поджелудочной железы, при которых нарушается обмен жиров, что уменьшает всасывание жирорастворимых витаминов;

— заболевания щитовидной железы, приводящие к ускорению обменных процессов.

Причиной формирования дефицита витаминов могут быть генетические дефекты, приводящие к нарушению всасывания, транспортировки и образования коферментных форм витаминов.

В практической деятельности врачи, особенно в экономически развитых странах, редко встречаются с истинными авитаминозами. Чаще приходится сталкиваться с гиповитаминозными состояниями. При этом клиническая картина не содержит специфических признаков, характерных для истинных авитаминозов, что затрудняет диагностику этих состояний [2–4]. В подобных ситуациях для объективизации участия витаминов в возникновении симптомов болезней существует необходимость оценки витаминной обеспеченности как отдельного человека, так и отдельных групп населения. Подобная задача может быть решена двумя путями [3]. Первый состоит в расчете поступления витаминов с рационом и его соответствия рекомендуемым нормам. С этой целью используют справочники, содержащие сведения о химическом составе пищевых продуктов и блюд. Этот метод обычно применяют для изучения потребления витаминов большими группами или популяцией населения, хотя в некоторых научных исследованиях — и для небольших выборок испытуемых.

Второй путь более чувствительный и объективный, включает применение химических и иммунологических методов. Он позволяет определять содержание витаминов и их коферментов в тканях и жидкостях организма, а также оценивать эффективность первичных биохимических процессов, в которых данный витамин принимает непосредственное участие. Этот путь позволяет выявить дефицит витаминов еще на ранних стадиях развития гиповитаминозов.

Следует отметить, что использование витаминов не ограничивается только ситуациями, связанными с их дефицитом. Активно участвуя в ферментативно-метаболических процессах, витамины способны оказывать выраженное регулирующее влияние на функциональное состояние различных органов и систем человека. Их действие проявляется в повышении резистентных свойств организма, в активации иммунологических и обменных процессов [1]. Указанные эффекты витаминов позволяют использовать их в качестве комплексной патогенетической терапии при различных патологических состояниях, клинические проявления которых схожи с истинными авитаминозами (например, витамины группы В при полинейропатиях, радикулопатиях), а также для воздействий, учитывающих фармакодинамическое действие витаминов (при воспалении — витамины группы В, стимуляция иммунитета — витамины группы С, улучшение кровообращения — никотиновая кислота и т.д.).

Показаниями для фармакологического применения витаминов в настоящее время являются [1]:

— гипо- и авитаминозы;

— гипо- и авитаминозоподобные состояния;

— заболевания стрессового генеза и ослабление общей резистентности организма;

— заболевания с симптомами, патогенетически связанными с фармакодинамическим действием витаминных препаратов.

В настоящее время наиболее востребованными в клинической практике являются витамины группы В, в частности В₁, В₆ и В₁₂. Это обусловлено тем, что данные витамины обладают широким спектром фармакодинамических свойств, участвуют в качестве коферментных форм в большинстве обменных, в том числе энергообразующих процесс. Кроме того, в экономически развитых странах наиболее высок риск гиповитаминозов именно указанных витаминов (диетическое питание, снижение веса, увеличение популяции населения старших возрастных групп, злоупотребление спиртными напитками и т.д.). Помимо этого, проводимые в последние годы исследования показали, что витамины группы В оказывают влияние на течение различных патологических состояний в организме человека и способны предотвращать их развитие. Исследуется роль витаминов группы В на течение онкологической патологии. Так, установлено, что В₁ способствует уменьшению массы и стабилизации течения остеосарком некоторых локализаций [5], повышенное диетическое потребление В₆ уменьшает риск развития неопластических процессов в прямой кишке у женщин [6] и рака легкого у мужчин [7]. Более высокие уровни В₆ и В₁₂ в сыворотке крови уменьшают риск развития рака молочной железы у женщин [8–11]. В то же время избыток витамина В₁₂ в 3 раза повышает риск развития рака простаты у мужчин [12].

Витамин В₁ (тиамин) — один из важнейших водорастворимых витаминов. Первые сведения о заболевании, вызванном дефицитом В₁, под названием «Kakke», впоследствии известном как бери-бери, найдены в японских документах, относящихся к 880 году нашей эры [13]. В то время смертность от заболевания составляла 100 %. Впервые связь между питанием и бери-бери была установлена японским морским хирургом Takaki в 1884 году при анализе заболеваемости морских экипажей. В 1926 году Jansen и Doath выделили вещество антибери из отходов полированного риса [14]. Синтезирован витамин был в 1936 году группой под руководством Williams [15].

В₁ построен из двух циклических систем — пиримидина и тиазола, соединенных между собой метиленовой группой (рис. 1).

Наибольшее количество тиамина содержится в постной свинине, печени, мясе птицы, рыбе, бобовых, орехах, проростках пшеницы. Молочные продукты, фрукты и овощи содержат малое количество В₁. Суточная доза здорового человека составляет 0,5 мг на 1000 ккал, что в среднем равно 1,5–2,5 мг в сутки. Значительные потери витамина происходят во время кулинарной или другой обработки продуктов при высокой температуре [16]. Следует отметить, что многофенолические составы чая и кофе могут приводить к инактивации тиамина и нарушению его всасывания из кишечника [17].

Всасывание В₁ в кишечнике происходит путем двух независимых механизмов [18]: при низкой концентрации тиамина в пище (менее 1 ммоль/л) всасывание происходит активным, N⁺-зависимым способом с вовлечением системы внутриклеточного фосфорилирования [19, 20]. Протекает он в верхних отделах тонкого кишечника. При высоких концентрациях тиамина преобладает простое пассивное поглощение в более низких отделах тонкого кишечника, при этом активное всасывание замедляется [20, 21]. Гипертиреоидизм, дефицит инсулина снижает активный транспорт тиамина из кишечника. С возрастом снижается способность кишечника к его активному всасыванию, что способствует развитию дефицита [18, 22]. При перепоглощении В₁ и повышении его концентрации в крови избыток витамина выводится почками в неизмененном виде, при этом процесс выведения является линейным (чем больше содержание в крови, тем интенсивнее выделение почками) [23].

Биологическая роль тиамина изучена достаточно подробно. Он играет фундаментальную роль в метаболизме энергии. В животных тканях свободный В₁ встречается в небольших количествах. В организме происходит его преобразование в три формы: моноаминофосфат тиамина (TMP), тиамин дифосфат (или пирофосфат, TPP) и тиамин трифосфат (ТТР). Биологически активной формой в живых организмах является пирофосфорный эфир тиамина (TPP), в образовании которого принимают участие АТФ, ионы магния и специфический фермент — тиаминкиназа, обнаруженная в дрожжах и животных тканях. В настоящее время известно как минимум четыре фермента и ферментных комплекса, катализирующих промежуточный обмен в животных тканях, в состав которых входит ТРР. Так, ТРР является кофактором для ферментативной реакции расщепления пируват- и α-кетоглутаратдегидрогеназных комплексов, катализирующих окислительное декарбоксилирование пировиноградной и α-кетоглутаровой кислот. Кроме того, в качестве кофактора ТРР участвует в декарбоксилировании кетокислот лейцина, изолейцина и валина, а также в синтезе редуцированной NADP [24].

ТТР играет важную роль в проведении возбуждения в нервных структурах, при этом считается, что он выступает не в роли кофермента, а имеет нейрофизиологическую функцию. Экспериментально установлено, что участие ТТР в нервном проведении обусловлено активацией хлоридных ионных каналов в мембранах нервных клеток [25].

Дефицит тиамина вызывает различные нарушения обменных процессов. Уже на начальных этапах недостатка В₁ возникает дефицит образования энергии за счет нарушения сгорания углеводов, происходит блокирование транскетолазной реакции, что приводит к недостаточному образованию NADHH₂ и рибозо-5-фосфата, являющихся абсолютно необходимыми для восстановительных синтезов при биосинтезе жирных кислот, холестерина, ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот, соляной кислоты в желудке. На более поздних стадиях происходит накопление в тканях и органах пировиноградной, α-кетоглутаровой, щавелевоуксусной, глиоксиловой кислот и кетопроизводных других кислот, оказывающих прямое токсическое воздействие на нервные структуры, гепатоциты и т.п. [4].

Клинические проявления дефицита В₁ складываются из симптомов поражения нервной системы, пищеварительного тракта, сердечно-сосудистых нарушений.

Первыми проявлениями недостаточности тиамина являются симптомы со стороны центральной нервной системы, в основе которых лежит гибель нейронов с развитием процессов глиоза и сосудистых повреждений, которые наиболее часто обнаруживаются в областях, окружающих III и IV желудочки мозга и водопровод [26]. Указанные изменения служат основой для формирования клинического симптомокомплекса Корсакова — Вернике (наиболее частое проявление дефицита тиамина в странах Западной Европы), мозжечковых атаксий [27].

Дефицит тиамина — основная причина развития энцефалопатии у пациентов, злоупотребляющих алкоголем [28–30]. При этом этиловый спирт вызывает нарушения обмена тиамина в гепатоцитах и клеточных структурах нервной системы с формированием энцефалопатии Вернике. Начало заболевания острое, основные симптомы — делирий, нарушение памяти, нистагм, глазодвигательные расстройства, мозжечковая атаксия. Возможно развитие нарушений сознания вплоть до комы. При своевременном лечении (тиамином) стволовая симптоматика регрессирует в течение нескольких дней, но примерно у 25 % больных сохраняется корсаковский психоз, главным образом в виде фиксационной амнезии. Следует отметить, что энцефалопатия Вернике может развиться и при тяжелой недостаточности питания (например, при длительном парентеральном питании тяжелых больных в реанимации) [29, 31, 32].

Развитие полинейропатии у пациентов с дефицитом тиамина связывают с накоплением токсических продуктов в органах и тканях организма. У больных возникают боли по ходу нервных стволов, расстройства чувствительности, чувство покалывания, жжения в конечностях. При тяжелом течении заболевания развиваются вялые парезы, параличи с контрактурой суставов. Полинейропатия является классическим проявлением сухой формы бери-бери [26, 31, 33]. Наиболее частой формой полинейропатии, встречающейся в экономически развитых странах и связанной с дефицитом В₁, является алкогольная. Выделяют две формы поражения периферических нервных стволов: наиболее распространенная хроническая и встречающаяся реже острая (подострая) формы. Изменения обнаруживаются в дистальных и проксимальных отделах нерва, и их выраженность соотносится с тяжестью клинических проявлений. По данным электронейромиографического исследования, в дистальных отделах преобладают изменения, соответствующие аксональному и демиелинизирующему процессам, в проксимальных отделах нерва обнаруживаются преимущественно демиелинизирующие изменения. Клиническими проявлениями заболевания являются остро-подострое или медленное развитие симметричного периферического тетрапареза с преобладанием двигательных нарушений, выраженным расстройством чувствительности всех модальностей, наличием в большинстве случаев спонтанного или стимулзависимого болевого синдрома [34, 35].

Поражение сердечно-сосудистой системы, вызванное дефицитом В₁, проявляется нарушением сердечного ритма, чаще в форме тахикардии, формированием сердечной недостаточности, одышкой, отечным синдромом [36, 37]. Прогрессирование сердечной недостаточности может привести к летальному исходу. По мнению экспертов, в дифференциальной диагностике острой сердечно-сосудистой недостаточности следует учитывать возможность недостатка тиамина [37]. Поражение сердечной мышцы являлось основной причиной смерти больных с бери-бери, данная форма заболевания носила название влажной [38, 39]. Дефицит В₁ может служить причиной внезапной смерти [40], в том числе у детей грудного возраста во сне из-за нарушения дыхания [41, 42].

Нарушение обмена тиамина играет важную роль в развитии сезонной атаксии [43], атаксии Фридрейха и спиноцеребеллярной атаксии I типа. У пациентов с указанной патологией обнаружено снижение содержания тиамина в спинномозговой жидкости. В посмертных исследованиях мозга умерших больных в веществе мозжечка обнаружено низкое содержание тиамина, с чем исследователи ассоциировали гибель нейронов [44].

Meador et al. [45], изучая познавательные функции молодых людей, обнаружили холинергические эффекты тиамина в центральной нервной системе. Дополнительное потребление тиамина способствовало улучшению познавательных способностей. Считается, что одной из причин формирования коркового дефицита при болезни Альцгеймера является снижение холинергических процессов в результате дефицита тиамина [46–49].

Витамин В₆ (пиридоксин) как самостоятельный незаменимый пищевой фактор был открыт Дьерди в 1934 году. В 1938 году австрийский исследователь Рихард Кун за описание и расшифровку его структуры был удостоен Нобелевской премии в области химии. Витамин В₆ — групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина (рис. 2).

В животных тканях имеются все три варианта упомянутых форм, преимущественно в виде фосфорилированных вариантов. Активной формой В₆ является пиридоксаль-5-фосфат (PLP), важнейшая простатическая группа метаболизма аминокислот. PLP выступает в роли кофермента более чем в 100 ферментативных реакциях [50]. Так, он служит кофактором для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен, и тесно связан с процессами синтеза и разрушения катехоламинов, гистамина, допамина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), превращения триптофана в никотиновую кислоту и серотонин. Пиридоксин является составной частью системы, отвечающей за синтез аминолевулиновой кислоты, первичного звена в синтезе веществ, составляющих гем. PLP влияет на процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Его действие связано с обменом холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Он непосредственно участвует в метаболизме белков, синтезе и транспортировке аминокислот, в обмене липидов, выработке энергии в организме, стимулирует синтез гемоглобина в эритроцитах, участвует в синтезе нейромедиаторов центральной и периферической нервной систем [2, 51].

Все формы В₆ легко всасываются в пищеварительном тракте, связываются с транспортным белком и преобразуются в печени в активную форму — PLP. Небольшое количество пиридоксина может депонироваться в печени в связанном с белками состоянии. Основным метаболитом витамина является 4-пиридоксиновая кислота, которая выделяется из организма с мочой. Избыток пиридоксина практически не всасывается в кишечнике, а находящийся в крови избыток, не связанный с транспортными белками, выводится из организма через мочевыделительную систему [51].

Пиридоксин содержится в продуктах растительного происхождения. Основными его источниками для человека служат хлеб (40 %), горох, фасоль. В растительной пище В₆ находится в форме пиридоксина, а в животной (печень, молоко, яйца) — в виде пиридоксаля и пиридоксамина. Суточную потребность в витамине рассчитать сложно, так как он частично синтезируется в кишечнике. В среднем человеку в сутки необходимо до 2 мг пиридоксина. У детей старших классов и подростков потребность в В 6 составляет 1,3–1,5 мг в сутки [52–54], у детей младшего школьного возраста — 0,9–1,1 мг в сутки [55].

Клинические формы классического авитаминоза В₆ практически не встречаются в наше время. Могут возникать отдельные симптомы дефицита пиридоксина, причиной которого могут быть как физиологические, так и патологические процессы в организме. Физиологический дефицит В 6 может возникнуть при беременности, необходимости активного синтеза гемоглобина, при избыточных физических нагрузках, в пожилом возрасте (снижение всасывания из кишечника). Так, проведенные популяционные исследования пожилого населения Голландии показали, что около 16 % мужчин в возрасте от 50 до 79 лет имеют низкие показатели содержания В₆ в плазме крови [56].

Наиболее частой причиной недостаточности пиридоксина являются заболевания пищеварительного тракта, патология печени (преимущественно у лиц, злоупотребляющих алкоголем), у больных с туберкулезом, принимающих изониазид (антивитамин), недостаточном содержании витамина в рационе (например, при кормлении грудных детей искусственными смесями с низким содержанием пиридоксина).

Наиболее яркие симптомы недостаточности В₆ развиваются со стороны нервной системы и кожи. Уже в младенческом возрасте дефицит пиридоксина может вызывать возникновение судорожных пароксизмов с нарушением сознания, что может быть связано с недостаточным синтезом тормозных медиаторов в головном мозге, в частности ГАМК [3, 50].

Одним из проявлений дефицита пиридоксина является развитие периферических полиневритов, в основе которых лежат процессы демиелинизации нервных волокон, связанные с нарушением синтеза сфингомиелина, в котором пиридоксальфосфат участвует в качестве кофермента серин-пальмитоил-трансферазы [3, 57].

Кожные проявления недостаточности В₆ наиболее часто встречаются при злоупотреблении алкоголем в виде дерматитов, поражений кожи в области рта, схожих с пеллагрой. Иногда указанные изменения сочетаются с изменениями психики [2, 57]. Основной причиной недостатка витамина в указанной ситуации является не только нарушение всасывания и утилизации его в кишечнике в результате поражения печени и изменения слизистой оболочки кишечника, но и прямое действие ацетальдегида, нарушающее связывание пиридоксальфосфата с белками, что ускоряет его катаболизм в организме [3].

Голландские исследователи [58] в течение почти 10 лет изучали влияние дополнительного диетического потребления пиридоксина на возможность развития паркинсонизма у лиц старше 55 лет. Ученые пришли к выводу, что у мужчин, употреблявших продукты с высоким содержанием В₆, риск развития заболевания снизился почти в два раза. Этот феномен связывают с антиоксидантными эффектами пиридоксина и его ролью в синтезе допамина.

В последние годы исследуется влияние пиридоксальфосфата на течение и развитие сосудистых заболеваний и ишемических сосудистых нарушений. Исследователи из Массачусетского центрального госпиталя начиная с 1988 года изучали роль В₆ в развитии ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак [59]. В ходе исследования установлено, что у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, содержание пиридоксальфосфата в сыворотке крови было достоверно ниже, чем у пациентов без нарушения (39,97 ммоль/л против 84,1 ммоль/л, Р < 0,0001). По всей вероятности, это связано с развитием атеросклеротического повреждения сосудов, о чем свидетельствуют низкие уровни содержания пиридоксальфосфата у пациентов с атеросклерозом, независимо от других известных факторов риска, в том числе гомоцистеина [60, 61]. PLP в эксперименте способен уменьшать выраженность дисфункции эндотелия сосудов, вызываемую гомоцистеином [62, 63].

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) — комплексное соединение, имеющее в основе цикл коррина и содержащее координационно связанный ион кобальта (рис. 3). Этот витамин синтезируется лишь микроорганизмами (ни животные, ни растения не могут синтезировать В₁₂). Из пищевых продуктов наибольшее количество цианокобаламина содержится в печени, мясе, яйцах, молоке, он полностью отсутствует в растительной пище. Суточная потребность в В₁₂ составляет 1–3 мкг в сутки. С пищей человек обычно получает 5–15 мкг витамина В₁₂ ежедневно. Некоторые запасы витамина имеются в печени, поэтому даже при низком его поступлении дефицит может проявиться лишь спустя 3–4 года.

При поступлении с пищей в кишечник витамин В₁₂ связывается в двенадцатиперстной кишке со специальным белком, который синтезируется в желудке и носит название внутреннего фактора Касла. Данное соединение защищает кобаламин от поглощения бактериями кишечника. Всасывание витамина происходит вплоть до подвздошной кишки [64, 65]. Существует также независимый механизм всасывания В₁₂, который функционирует даже при повреждении желудка и неповрежденной подвздошной кишке. Приблизительно 1 % пищевой дозы кобаламина поглощается путем указанного механизма [66]. После всасывания в кишечнике В₁₂ в сыворотке крови связывается с транспортным белком (транскобаламин II) и транспортируется по всему организму.

Цианокобаламин необходим для синтеза двух коферментов: метилкобаламина и 5-дезоксиаденозилцианокобаламина. Они принимают участие в 2 типах реакций. Первой является реакция трансметилирования, в которой метилкобаламин выполняет роль промежуточного переносчика метильной группы (синтез метионина и ацетата). Синтез метионина происходит из гомоцистеина, поэтому недостаток В₁₂ вызывает повышение уровня гомоцистеина [67–69], в связи с этим предполагается определять содержание гомоцистеина в сыворотке крови для оценки уровня дефицита цианокобаламина.

В основе второй группы реакций лежит перенос водорода и образование новой углеводородной связи: глутаматмутазная реакция (взаимопревращение глутаминовой и β-метиласпарагиновой кислот), реакция восстановления рибонуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов, реакция синтеза липотропного фактора — холина (превращение метилмалоновой кислоты в янтарную, входящую в состав миелина [2]), реакции дезаминирования и трансаминирования и др.

Биологическая роль витамина В₁₂ достаточно многообразна и изучена относительно подробно. Цианокобаламин оказывает гомопоэтическое, эритропоэтическое, противоанемическое, метаболическое действие, участвует в углеводном, белковом, липидном обмене, повышает регенерацию тканей, нормализует кроветворную функцию печени, функционирование нервной системы, регулирует свертывающую систему крови, понижает содержание холестерина и гомоцистеина в крови [2, 65, 70–76].

Причиной развития дефицита витамина В₁₂ могут быть самые разнообразные факторы [3, 69, 77]: недостаток в пище (главным образом у полных вегетарианцев), нарушение всасывания в кишечнике (часто в пожилом возрасте), хронические инфекции и инвазии кишечника, нарушения всасывания, вызванные лекарственными препаратами (парааминосалицилаты, колхицин, неомицин и др.).

Проявления дефицита витамина В₁₂ разнообразны и затрагивают различные органы и системы организма [78].

Гематологические:

— мегалобластическая анемия;

— панцитопения (лейкопения, тромбоцитопения).

Неврологические:

— парестезии;

— периферическая невропатия;

— комбинированное системное заболевание (демиелинизация спинальных канатиков и кортикоспинального тракта).

Психиатрические:

— раздражительность, нарушение восприятия;

— умеренное ухудшение памяти, слабоумие;

— депрессия;

— психоз.

Сердечно-сосудистые:

— повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта.

Наиболее частыми клиническими проявлениями дефицита цианокобаламина являются гематологические и неврологические симптомы. Традиционно дефицит витамина устанавливался по низкому содержанию его в сыворотке крови, обычно менее 150 пмоль/л, наряду с клиническими проявлениями болезни [78]. В то же время пациенты старших возрастных групп имеют тенденцию к формированию психоневрологической патологии при отсутствии гематологических изменений [79–81]. Проведенные в этой связи исследования показали, что содержание метилмалоновой кислоты и гомоцистеина сыворотки крови наиболее адекватно отображает истинный дефицит цианокобаламина [82–86], однако при этом следует исключить дефицит В₆ и фолата, которые могут вызвать повышение уровня гомоцистеина и метилмалоновой кислоты [87].

Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, дефицит В₁₂ встречается достаточно часто, особенно в старших возрастных группах, у приблизительно 20 % населения промышленно развитых стран [87–90]. При этом практически все исследователи указывают на то, что основной причиной возникающего дефицита является нарушение всасывания витамина — синдром мальабсорбции, а клиническая манифестация начинается преимущественно с неврологических симптомов. Andres et al. [77] сообщили о результатах исследования 264 пациентов, средний возраст которых составил 76 ± 8 лет, у которых был выявлен дефицит В₁₂ в сыворотке крови. Клинические проявления гиповитаминоза складывались из умеренной сенсорной полинейропатии (44,6 %), различных психических нарушений (22,8 %), физической астении (20,7 %). Гематологические отклонения обнаружены у 1/3 пациентов: анемия у 21 %, лейкопения у 10,9 %, тромбоцитопения у 8,7 % и панцитопения у 6,5 % человек.

Bopp-Kistler et al. [89] сообщают, что важным проявлением дефицита цианокобаламина в пожилом возрасте является ухудшение познавательных способностей. Авторы проводят параллель на предмет ассоциации слабоумия альцгеймеровского типа с дефицитом В₁₂ в пожилом возрасте. К аналогичным результатам пришел и Delva [70], который считает, что при возникновении психических расстройств в пожилом возрасте необходимо определение содержания гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови. При повышенном их содержании нужно рекомендовать пациентам принимать цианокобаламин дополнительно per os.

Одной из причин возникновения психических нарушений при дефиците витамина В₁₂ в пожилом возрасте считается нарушение синтеза миелина и нейромедиаторов [91].

Поражения нервной системы при гиповитаминозе разнообразны и связаны с вовлечением в патологический процесс проводящих путей спинного мозга и периферических нервных образований [70, 76, 78, 92, 93].

Misra et al. [94] обследовали 17 пациентов с неврологическими нарушениями вследствие дефицита витамина В₁₂, который подтвержден низким содержанием цианокобаламина в крови и мегалобластными изменениями в костном мозге. Больным проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) спинного мозга, исследовались соматосенсорные, двигательные и зрительные вызванные потенциалы. Клинически миелопатия обнаружена у 8, миелонейропатия — у 5, миелопатия в сочетании с деменцией — у 3 и мононейропатия — у 1 больного. Повышение мышечного тонуса в ногах имело место у 13 человек, в руках — у 2. МРТ-исследование показало наличие гиперинтенсивного сигнала в T₂-изображении в цервикодорсальной части спинного мозга у 6 больных и атрофию спинного мозга у 3 пациентов. Проводимость по N.suralis была снижена у 8 человек, по N.peronealis — у 5 больных. Большеберцовый соматосенсорный вызванный потенциал был изменен у 12 из 15 пациентов. Снижение двигательных вызванных потенциалов в конечностях определено у 8 из 12 больных. Время ожидания Р100 зрительных вызванных потенциалов было увеличено у 7 из 13 человек.

Близкие результаты получены Puri at al. [95] при обследовании 40 больных с дефицитом цианокобаламина, имевших неврологические расстройства. У 31 пациента по результатам клинико-энцефалографических исследований определена миелинонейропатия, у 5 — изолированная миелопатия, у 4 — изолированная невропатия. Четверо больных с миелоневропатией имели сопутствующее слабоумие. При проведении МРТ у 12 пациентов выявлены изменения в спинном мозге. По результатам ЭНМГ аксонопатия определена у 19 человек, миелинопатия — у 6.

В последние годы уделяется большое внимание роли витамина В₁₂ в развитии сосудистой патологии, что обусловлено влиянием цианокобаламина на обмен гомоцистеина [72, 75, 96]. P.W. Siri и соавт. [72] оценивали риск развития коронарного атеросклероза у 219 пациентов в зависимости от содержания цианокобаламина и пиридоксина в крови и уровня гомоцистеина. В ходе исследования установлено, что высокие уровни В₁₂ и В₆ ассоциируются с более низкой концентрацией гомоцистеина (–4,00 ммоль/л для В₁₂ и –2,36 ммоль/л для В₆). Соответственно более высокий риск коронарного атеросклероза зарегистрирован у пациентов с низким содержанием В₁₂, в меньшей степени это относится к В₆. Кроме того, низкий уровень В₁₂ является независимым фактором риска развития коронарного атеросклероза.

K. He и соавт. [96] за период 1986–2000 годов наблюдали 43 732 мужчин в возрасте 40–75 лет, у которых отсутствовали сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов оценивали уровни диетического потребления цианокобаламина. В ходе исследования зафиксировано 725 случаев нарушения мозгового кровообращения (455 — ишемического, 125 — геморрагического и 115 — с неизвестным типом инсульта). Исследователи пришли к выводу, что низкое потребление В₁₂ является фактором риска развития нарушения мозгового кровообращения.

Пути ликвидации дефицита цианокобаламина — приемом per os или внутримышечными инъекциями — послужили причиной проведения многочисленных исследований [97–104]. В итоге исследователи пришли к заключению, что прием В₁₂ per os не уступает по эффективности внутримышечному введению витамина, в том числе при наличии патологии пищеварительного тракта [97, 103] и синдроме мальабсорбции в пожилом возрасте [100, 104]. S. Adachi и соавт. [97] обследовали 31 пациента с В₁₂-дефицитной анемией, развившейся вследствие гастроэктомии в сроки от одного года до четырех лет. Оценивали выраженность клинических проявлений и концентрацию витамина в крови. В качестве лечения применяли витамин В₁₂ (инъекционное введение в/м у 13 больных и прием per os у 18 человек). Уже через несколько дней после начала лечения концентрация цианокобаламина в сыворотке крови приблизилась к нормальным значениям независимо от метода введения препарата.

G. Kaltenbachet и соавт. [100] наблюдали 20 пациентов в возрасте после 80 лет, страдающих гиповитаминозом В₁₂ вследствие мальабсорбции с клиническими симптомами анемии. Для устранения дефицита цианокобаламина использовали прием витамина per os в дозе 1000 мг в сутки. Спустя 8 дней у 17 человек содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови достигло удовлетворительных показателей. Авторы делают вывод об эффективности примененной формы введения витаминов.

Рассмотрев основные биологические и клинические характеристики наиболее значимых витаминов группы В, следует отметить, что их применение в клинической практике должно быть рациональным и соответствующим определенным правилам [1–3, 32]. Лечение витаминными препаратами должно быть своевременным, соответствующим поставленной цели и показаниям к применению. При этом профилактические дозы должны быть выше физиологической суточной потребности, а лечебные — выше профилактических. Для достижения фармакодинамического эффекта витаминные препараты следует назначать в больших дозах, чем при гипо- и авитаминозах [1]. Для эффективной витаминотерапии рационально использовать комбинированные препараты, содержащие несколько витаминных компонентов. Наиболее используемыми в настоящее время являются комбинированные препараты, содержащие витамины В₁, В₆ и В₁₂.

На данный момент на фармацевтическом рынке присутствует достаточно большое количество поливитаминных комплексов, как инъекционных, так и таблетированных. В данной ситуации предпочтение следует отдавать препаратам, имеющим сбалансированное, а также физиологическое содержание составляющих его компонентов. Указанными качествами обладает В-витаминный комплекс Неуробекс компании «Actavis». Драже Неуробекс производится по технологии послойного нанесения компонентов В₁, В₆, В₁₂, что позволяет регулировать последовательность высвобождения витаминов именно в тех отделах ЖКТ, где происходит их естественное всасывание. Данная технология исключает возможность взаимодействия витаминов, благодаря чему витамин В₁₂ не разрушает другие компоненты препарата (В₁ и В₆). Кроме того, высокая биодоступность Неуробекса позволяет отказаться от использования инъекционных форм витаминов, благодаря чему соблюдается природный путь введения витаминов группы В, с возможностью индивидуального подбора их дозы для получения ожидаемого эффекта. За счет этого Неуробекс может быть применен у более широкого круга пациентов, что облегчает работу врача. Кроме того, уменьшается риск жалоб пациентов на болезненное лечение и постинъекционные осложнения. Использование в практике врача В?витаминного комплекса Неуробекс драже № 60 увеличивает удобство курсового назначения и доступность комплексной терапии.