Газета «Новости медицины и фармации» 13-14 (376-377) 2011

Диарея, возникшая на фоне применения антибактериальных средств и не имеющая других явных причин, определяется как антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Критериями данного синдрома являются жидкий или кашицеобразный стул с частотой более 3 раз в сутки и/или превышение суточного количества кала более 200 г. ААД может развиться в период от 2 часов после приема антибиотика до 8 недель после его отмены [2, 8, 28]. Следует отметить, что у здоровых детей первых месяцев жизни, находящихся на грудном вскармливании, частота стула может быть от 6 раз в неделю до 10 раз в сутки, кал при этом может быть мягким, кашицеобразным или водянистым и содержать некоторое количество видимой слизи [3]. По-видимому, любое изменение характера стула (разжижение, появление большего количества слизи) и увеличение частоты дефекации у новорожденного по сравнению с привычным характером испражнений для данного ребенка могут быть расценены как диарея.

Частота развития ААД среди детей более всего зависит от вида применяемого антибактериального средства и варьирует в пределах 8–30 % [5, 21]. В структуре заболеваемости лидирует идиопатическая форма, занимающая 80–90 %. Остальные 10–20 % всех диарей, развившихся вследствие антибиотикотерапии, связаны с C.difficile [7]. Несмотря на то что только у 10–20 % пациентов с ААД обнаруживают токсигенные штаммы C.difficile, в последнее время внимание сосредоточено именно на этом микроорганизме. Это обусловлено прежде всего тем, что указанный микроорганизм способен вызвать серьезные клинические проявления в виде псевдомембранозного колита, заканчивающегося в 30–40 % случаев летальным исходом [11, 19, 21]. Среди новорожденных частота носительства достигает 50–65 % и уменьшается с возрастом [5, 23]. На сегодняшний день в Украине отсутствуют данные в отношении частоты развития ААД у новорожденных детей.

Выделяют следующие факторы риска развития ААД [1, 6, 8, 10]: длительное пребывание в стационаре; нахождение в палате с другими пациентами, инфицированными C.difficile; лечение в палатах интенсивной терапии; возраст до 3 лет; пожилой возраст (старше 65); перенесенные оперативные вмешательства; зондовое питание; состояние иммуносупрессии; наличие сопутствующей анемии, дефицита массы тела; применение антацидных препаратов; тяжелая сопутствующая патология (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, почечная недостаточность и др.). Не доказана положительная связь частоты возникновения диареи с путем введения и длительностью антибактериальной терапии. В ряде исследований показано, что тяжелые формы ААД могут развиться даже после однократного приема антибиотика [20].

Спектр клинических симптомов может варьировать от асимптоматического бактерионосительства (особенно у новорожденных и детей первого года жизни) или легкого течения в виде водянистой диареи до 5–7 раз в сутки, не сопровождающейся системными проявлениями, до тяжелого — диарея до 20 раз в сутки (иногда с примесью крови), сопровождающаяся лихорадкой до 39–40 °С, развитием тяжелой дегидратации. Вариантом тяжелого течения служит псевдомембранозный колит, который наблюдается у 1–2 % больных с диареей, вызванной инфекцией С.difficile. Отсутствие клинически манифестных форм ААД, связанной с Clostridium difficile, у детей объясняется, по-видимому, отсутствием или незрелостью рецепторов клеток слизистой оболочки кишечника к токсинам данного патогена. Считают, что временная резистентность к данной инфекции также может быть связана с наличием у детей первого полугодия жизни материнских антиклостридиальных антител, полученных трансплацентарно [28].

Пробиотики (эубиотики) — фармакологическая группа препаратов, содержащих штаммы одного или нескольких видов микроорганизмов, благотворно влияющих на организм человека. Эти средства все чаще используются для лечения широкого спектра заболеваний желудочно-кишечного тракта как у взрослых, так и у детей [14, 17, 18]. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения пробиотиков при ААД. Наиболее изученными в этом плане являются следующие микроорганизмы: Saccharomyces boulardii, бактерии рода Lactobacillus (L.rhamnosus штамм GG, L.casei, L.acidophilus), Bifidobacterium (B.longum, B.lactis). Пробиотики могут применяться как в качестве средств профилактики диареи, так и с лечебной целью. Бактерии рода Lactobacillus (L.rhamnosus штамм GG, L.casei, L.acidophilus) были успешно применены для лечения пациентов c диареей, связанной с C.difficile. Прием этих пробиотиков приводил к значительному сокращению клинических симптомов ААД [15, 27, 32, 33]. В недавно проведенных метаанализах показано, что пробиотики, содержащие Lactobacillus штамм GG, L.sporogenes и Saccharomyces boulardii, обладают значительным профилактическим эффектом относительно развития ААД [22, 29, 30]. S.boulardii снижала частоту возникновения антибиотик-ассоциированной диареи на 61 %, а лактобактерии — на 66 % [17, 26, 30, 31]. Применение Bifidobacterium lactis в сочетании с S.thermophilus с профилактической целью предотвращало развитие ААД у грудных детей [4].

Механизм действия указанных пробиотиков при лечении и профилактике ААД заключается в следующем: S.boulardii продуцирует протеолитический фермент, препятствующий связыванию токсинов А и В, вырабатываемых С.difficile, с рецепторами [24]; микроорганизмы рода Lactobacillus стимулируют местный иммунитет слизистой кишечника (синтез IgA и IgG, высвобождение интерферона), вырабатывают соединения, которые обладают антимикробной активностью и препятствуют адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам [17]. Также есть данные об эффективности применения пробиотиков для лечения диареи, непосредственно связанной с повреждающим действием антибиотиков. Показано, что применение йогурта, содержащего Bifidobacterium longum, приводило к сокращению частоты стула при эритромицин-индуцированной диарее. В другом исследовании применение пробиотиков, содержащих бактерии рода Lactobacillus, уменьшало симптомы ампициллин-индуцированной диареи [32].

Эффективность пробиотиков во многом зависит от таких свойств, как выживаемость и способность к размножению и колонизации в толстом кишечнике. Вышеперечисленные микро­- организмы, входящие в состав пробиотиков, в полной мере обладают указанными свойствами [9, 16]. Также многочисленные исследования показали отсутствие серьезных побочных эффектов при использовании пробиотиков [11, 12, 25].

Особый интерес представляет пробиотик Лактовит форте, в составе которого содержатся споры бактерий L.sporogenes (по новой номенклатуре B.coagulans). В.coagulans является грамположительной, спорообразующей, подвижной бактерией. Споры этой бактерии в кислом содержимом желудка прорастают и проникают в кишечник, где вырабатывают полезную L(+) форму молочной кислоты и эффективно предотвращают рост патогенных микроорганизмов. Молочная кислота, вырабатываемая B.coagulans, создает оптимальную кислотность среды для развития нормальной микрофлоры кишечника, обладает антибактериальным действием, а также является энергетическим субстратом для эпителиоцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Бактерии В.сoagulans не колонизируют слизистую оболочку кишечника и постепенно выводятся из желудочно-кишечного тракта, оказывая пролонгированный терапевтический эффект после окончания их приема.

С препаратом Лактовит форте было проведено исследование.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения препарата Лактовит форте для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи у новорожденных детей.

Задачи исследования:

— установить частоту возникновения ААД у новорожденных детей;

— определить наиболее значимые факторы риска развития ААД у новорожденных;

— оценить лечебно-профилактическую эффективность и безопасность препарата Лактовит форте в отношении диарей у новорожденных, связанных с приемом антибиотиков.

Исследование проводилось на базе Одесской областной детской клинической больницы в отделении патологии новорожденных.

Материалы и методы

В группу наблюдения были включены 60 детей от 3 до 28 дней жизни.

Критерии включения: новорожденные дети в возрасте от 3 до 28 дней включительно; дети с внутриутробным инфицированием и другими состояниями, которые получали парентерально антибактериальную терапию (аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды), в возрастной дозировке не менее 7 дней; пол (мальчики и девочки).

Критерии исключения: отсутствие информированного согласия родителей; острый гастроэнтерит, некротизирующий энтероколит, пороки развития желудочно-кишечного тракта, первичный иммунодефицит, синдром мальабсорбции.

Учащение, разжижение стула, появление или увеличение количества патологических примесей по сравнению с привычной частотой и характером стула у данного ребенка на фоне антибиотикотерапии (при отсутствии других причин) расценивалось как развитие антибиотик-ассоциированной диареи.

Критерии оценки

В качестве критериев эффективности оценивались такие типичные для ААД симптомы, как обильный жидкий стул, кишечные колики, метеоризм, рвота. Степень выраженности симптомов заболевания оценивалась в баллах: 0 — отсутствие, 1 — умеренно выраженный, 2 — значительно выраженный.

Дозировка

Препарат дозировался согласно инструкции: по 1/2 капсулы 2 раза в день за 40 минут до кормления. Содержимое капсулы смешивали с грудным молоком или смесью. Препарат Лактовит форте назначался с первых дней антибиотикотерапии.

Все дети, включенные в исследование, проходили обследования с использованием клинических и лабораторных методов. Оценивались жалобы матери и объективные данные, в том числе температура тела, кратность и консистенция испражнений, наличие патологических примесей в кале, объем живота, динамика массы тела; лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, копрограмма, бактериологическое исследование кала).

Переносимость

О переносимости препарата судили по субъективным и объективным данным, полученным в процессе лечения. Переносимость оценивалась в баллах: 1 — крайне неудовлетворительная, 2 — неудовлетворительная, 3 — удовлетворительная, 4 — хорошая, 5 — очень хорошая.

В исследование включено 60 новорожденных детей среди которых 34 мальчика и 26 девочек. Средний возраст на момент первичного осмотра составил 8,4 дня (от 3 до 16 дней жизни).

Все дети случайным образом были распределены на 2 группы. I (основную) группу составили 30 детей, которые на фоне антибиотикотерапии получали исследуемый препарат Лактовит форте, II (контрольную) группу — 30 детей, которые получали базисную терапию без пробиотического препарата.

Распределение детей по основному заболеванию представлено в табл. 1.

Результаты и обсуждение

Все пациенты в зависимости от основного заболевания получали курс антибактериальной терапии продолжительностью от 7 до 25 дней. Большая часть детей получала цефалоспорины — 13 в основной группе (43,3 %) и 15 детей (50 %) в контрольной; 10 (33 %) из основной группы и 9 детей (30 %) из контрольной группы получали комбинацию цефалоспоринов с аминогликозидами. Полусинтетические защищенные пенициллины получали 7 (23,3 %) и 6 (20 %) детей в основной и контрольной группе соответственно.

Проведена оценка факторов риска развития антибиотик-ассоциированной диареи. В качестве основных факторов рассматривали недоношенность, вид применяемого антибактериального средства, зондовое кормление, нахождение ребенка на ИВЛ. Анализ влияния факторов риска на частоту развития ААД представлен в табл. 2.

В контрольной группе ААД развилась у 19 детей (63 %), тогда как в основной группе — только у 5 детей (16,7 %). Подтверждена достоверная значимость уменьшения эпизодов диареи на фоне приема пробиотика Лактовит форте — RR = 0,26 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,11–0,61).

Диарея, связанная с приемом антибиотиков, в среднем развивалась у новорожденных на 4,4 ± 1,7 день (95% ДИ 3,7–5,1). Достоверных различий по времени возникновения ААД в основной и контрольной группе выявлено не было (p > 0,05).

Наиболее значимыми факторами развития ААД оказались недоношенность, зондовое кормление, ИВЛ и применение комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами.

Длительность симптомов ААД в контрольной группе составила 4,7 ± 1,2 дня (95% ДИ 4,2–5,3), тогда как в основной группе средняя продолжительность была в 2 раза короче и составила 2,2 ± 0,8 дня (95% ДИ 1,2–3,2). По результатам анализа найдено достоверное отличие продолжительности ААД в основной и контрольной группах, что отражает лечебную эффективность пробиотика Лактовит форте в отношении длительности заболевания.

На рис. 1 отражена динамика основных клинических симптомов ААД у новорожденных, выраженная в баллах. У детей основной группы на 3-й день оценки клинических проявлений средний балл типичных симптомов ААД был достоверно (P < 0,01) ниже по отношению к новорожденным контрольной группы — 4,2 ± 1,0 балла против 6,0 ± 1,2 балла; на 7-й день — 1,8 ± 0,8 балла против 3,1 ± 1,3 балла. К 10-му дню у новорожденных детей основной группы клинические проявления не отмечались (рис. 1).

Хорошая оценка переносимости (4 балла) препарата Лактовит форте была у 2 детей, у остальных 28 детей отмечена очень хорошая переносимость препарата (5 баллов). На протяжении всего исследования побочных эффектов при применении пробиотика Лактовит форте у новорожденных отмечено не было.

Выводы

1. Частота развития ААД у новорожденных детей составляет 63 %, что превышает частоту среди других возрастных групп, это определяет необходимость проведения профилактических мероприятий с использованием пробио­тических препаратов.

2. Факторами риска развития ААД у новорожденных явились: недоношенность, проведение ИВЛ, зондовое кормление, применение комбинации антибиотиков.

3. Применение пробиотика Лактовит форте, содержащего споры B.coagulans, снижает риск развития ААД у новорожденных почти в 3,5 раза, снижает продолжительность диарейного синдрома и уменьшает степень клинических проявлений кишечной диспепсии у детей на фоне применения антибиотиков.