Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)

Псевдомембранозный колит (ПМК) — тяжелая клиническая форма антибиотикассоциированной диареи, заболевание, вызываемое спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile (CD) [2, 4, 7]. Клинические проявления ПМК весьма вариабельны, чаще всего у больных наблюдаются длительная диарея, интоксикация, боль в животе и лейкоцитоз, возникающие, как правило, на фоне антибиотикотерапии [2, 4, 6–8]. Антибиотикотерапия (особенно препараты широкого спектра действия) подавляют жизнедеятельность облигатной микрофлоры толстой кишки (бифидо- и лактобактерий) с последующим развитием суперинфекции резистентными к действию антибиотиков штаммами условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, в том числе и СD, который и является основным этиологическим фактором развития ПМК [2, 4–6].

Этиология. Бактерия Clostridium difficile — крупная подвижная грамположительная бактерия (от 0,5–1,9 до 3,0–16,9 мкм), облигатный анаэроб (род Clostridium), образующий в неблагоприятных условиях овальные субтерминальные споры, которые устойчивы к нагреванию и способны к длительному (в течение нескольких лет) сохранению в аэробных условиях. Важнейшими факторами патогенности СD являются энтеротоксин А и цитотоксин В [2, 4, 8].

Эпидемиология. СD широко распространены в природе, являясь постоянными обитателями кишечника многих видов животных (домашних и диких), а также могут обнаруживаться в испражнениях здоровых людей различных возрастных групп, включая новорожденных; от 3 до 6 % здоровых людей являются носителями СD [2–4, 8]. Здоровые дети первого года жизни, в том числе и новорожденные, являются носителями СD гораздо чаще — в 30–90 % случаев, хотя развитие ПМК в данной возрастной группе нетипично [5, 7, 9]. В стационарах частота выявления бактерионосителей СD может быть выше. Критическим фактором для развития ПМК является снижение колонизационной резистентности кишечника, в частности толстой кишки, как следствие нарушения микробиоценоза, особенно под действием антибиотиков или других внешних факторов [2, 3, 8, 9]. Однако ни доза, ни кратность, ни даже способ введения препарата не влияют на возможность развития СD и ПМК [2, 3, 6, 8].

Патогенез. Фактором, способствующим колонизации СD толстой кишки, является глубокое угнетение облигатной анаэробной части микрофлоры кишечника. Ведущими факторами патогенности СD являются токсические субстанции, вырабатываемые возбудителем: энтеротоксин А и цитотоксин В, которые in vivo проявляют синергизм действия [2, 4, 5, 8, 9]. Энтеротоксин А является мощным энтеротоксином с цитотоксической активностью, что способствует повреждению эпителиоцитов, повышению сосудистой проницаемости, активации секреции жидкости в просвет кишечника, а также приводит к нарушению барьерной функции слизистой. Цитотоксин В — в 1000 раз более мощный цитотоксин, однако его цитотоксический эффект вызван нарушением полимеризации внутриклеточных филаментов актина; пикограмм оказывает цитопатический эффект. Оба токсина действую локально и синергически. Связываясь с клеточными рецепторами, токсины повреждают клеточные мембраны и внедряются в клетки, инактивируя Rho-белки, что непосредственно повреждает колоноциты [7–9]. Одновременно токсины нарушают клеточные контакты, индуцируют образование медиаторов воспаления, вызывают дезагрегацию актина, дегрануляцию тучных клеток и хемотаксис, увеличивают проницаемость клеточного барьера с повреждением слизистой оболочки толстой кишки (СОТК), приводя к образованию язв, некрозов, васкулитов [1, 2, 6, 10]. Морфологические изменения в слизистой толстой кишки обусловлены действием только токсинов, СD не обладают инвазивными свойствами и, как правило, в подслизистый слой не проникают. При приеме антибиотиков угнетается эндогенная микрофлора, а СD размножаются благодаря плазмидам спорообразования, после отмены препаратов споры переходят в вегетативные формы бактерий и начинают вырабатывать токсины А и В [2, 6, 9]. Выраженность, степень, протяженность морфологических изменений, выявляемых в толстой кишке, обусловливают клиническую тяжесть течения инфекционного процесса [2, 5, 7].

Клиника. Клинические проявления ПМК чаще всего характеризуются тяжелым колитом. ПМК представляет собой крайнюю форму проявления антибиотикассоциированной диареи с возможным рецидивирующим течением, часто неблагоприятным прогнозом и требует особой врачебной тактики с использованием достаточно сложных схем лечения, поэтому ПМК уделяется особое внимание.

Выделяют факторы риска развития ПМК: возраст старше 65 лет, почечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких, злокачественные новообразования, длительный прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, пребывание больного в отделении интенсивной терапии и т.д.

Для ПМК характерно развитие диареи на фоне антибиотикотерапии или спустя неделю после прекращения приема антибиотиков. Диарея является ключевым, доминирующим синдромом в клинической картине ПМК, при этом у определенной группы больных диарея является единственным проявлением заболевания. Следует отметить, что она является постоянным и наиболее стойким клиническим проявлением ПМК, поэтому в начале заболевания диарея разной степени выраженности наблюдается у всех больных ПМК. Частота стула варьирует от 3–5 до 20–30 раз в сутки и во многом определяет тяжесть течения заболевания и состояние больного. На фоне частого жидкого стула у пациентов могут развиваться водно-электролитные расстройства разной степени выраженности. Стул у больных ПМК жидкий, водянистый, небольшого объема, примеси крови в кале, как правило, отсутствуют, но пациенты достаточно часто могут отмечать примеси слизи в кале различной степени выраженности. Нарушения стула носят упорный характер и могут сохраняться до 2–3 месяцев. У некоторых пациентов расстройства стула могут носить перемежающийся характер, когда эпизоды диареи чередуются с короткими периодами оформленного стула. Диспептические явления (тошнота, рвота) встречаются достаточно редко и отмечаются у пациентов с тяжелым течением ПМК. Лихорадка также встречается чаще при тяжелом и среднетяжелом течении ПМК, но у отдельных больных заболевание может начинаться с лихорадки. Обычно температура тела у больных ПМК коррелирует со степенью тяжести заболевания, но даже при легком течении лихорадка может достигать фебрильных цифр. В то же время в последние годы участились случаи крайне тяжелого, фульминантного течения ПМК с гектической лихорадкой, превышающей 40 °С.

Диарейный синдром у больных ПМК может сочетаться с абдоминальной болью различной интенсивности, преимущественно спастического характера. Обычно боли не имеют четкой локализации и определяются по ходу толстого кишечника, не связаны с актом дефекации и приемом пищи. У части пациентов с ПМК боли усиливаются после движения, физической нагрузки, пальпации живота.

Для ПМК достаточно характерны изменения в общем анализе крови. У больных отмечается выраженный лейкоцитоз, достигающий 15 х 109/л. В то же время у части пациентов могут наблюдаться даже лейкемоидные реакции, при которых количество лейкоцитов может достигать 40 х 109/л. ПМК у таких больных протекает тяжело и может иметь фульминантное течение с развитием бактериемии. Фульминантное течение ПМК представляет наибольшие трудности для диагностики и терапии, поскольку у таких больных достаточно часто отмечается сочетанное поражение толстого и тонкого кишечника.

Для фульминантного течения ПМК характерно быстрое прогрессирование процесса. При этом диарея может отсутствовать, а у некоторых больных отмечаются запоры с явлениями кишечной непроходимости. У таких пациентов могут выявляться симптомы острого живота с фебрильной лихорадкой с явлениями перитонизма [9]. При компьютерной томографии брюшной полости может определяться свободная жидкость в сочетании со значительным утолщением стенок толстой кишки. Характерно отсутствие эффекта или низкая эффективность медикаментозной терапии, что требует проведения хирургического вмешательства (субтотальная или тотальная колэктомия).

ПМК может осложняться развитием токсического мегаколона, перфорацией толстой кишки с возникновением перитонита, инфекционно-токсического шока, что требует неотложного хирургического вмешательства или реанимационных мероприятий.

Диагностика. Выделение возбудителя СD является важным, но имеет второстепенное значение в постановке диагноза в связи с медленным ростом бактериальной культуры. Наиболее информативным методом верификации диагноза ПМК является обнаружение токсинов СD в кале. Другим более информативным методом диагностики ПМК является бактериологическое выделение культуры СD с определением ее способности продуцировать клостридиальный токсин. Этот метод достаточно чувствительный, в то же время требует не только больших материальных, но и временных затрат, что ограничивает его использование в повседневной практике. В последние годы разрабатываются методы ПЦР как альтернатива бактериологическим методам диагностики.

Одним из достаточно информативных методов диагностики ПМК является эндоскопическое обследование толстого кишечника. Патологические изменения локализуются преимущественно в дистальном отделе толстой кишки, и для их выявления достаточно провести сигмоидоскопию, а зачастую и ректороманоскопию. В то же время около трети больных имеют воспалительное поражение только в проксимальных отделах толстой кишки, что требует проведения колоноскопии. Тонкий кишечник также может вовлекаться в патологический процесс, однако поражения тонкой кишки зачастую обнаруживаются лишь при аутопсии. При эндоскопическом обследовании толстого кишечника выявляют очаговую или диффузную гиперемию и отечность слизистой оболочки толстой кишки с утолщением ее складок. На поверхности слизистой оболочки толстой кишки обнаруживают характерные фибринозные бляшки желтовато-белого цвета в диаметре от 2 мм до 2 см и более, покрывающие эрозивно-язвенные дефекты СОТК. Эти бляшки могут сливаться, образуя псевдомембранозные поля. Псевдомембраны обнаруживаются между прямой кишкой и левым изгибом ободочной кишки, но может поражаться и поперечная ободочная кишка.

Морфологические изменения в кишечнике. Локализация изменений в толстой кишке: чаще процесс локализуется в прямой, сигмовидной и нисходящей кишке, но возможно и тотальное поражение толстой кишки.

Макроскопически: слизистая на всем протяжении резко отечная, сероватая, с множественными белесовато-желтовато-зеленоватыми округлой формы бляшками фибрина (псевдомембранозные бляшки — псевдомембраны) диаметром от 0,2 до 1,5 см (рис. 1), плотно связан­ными с подлежащими тканями, с множественными мел­кими кровоизлияниями. Иногда из-за гнойного расплавления пленки фибрина отторгаются и образуются мелкие, преимущественно 0,2–0,3 см в диаметре, дефекты слизистой, изредка могут встречаться глубокие язвы с перфорацией; неизмененная слизистая в виде мостиков перекинута между участками изъязвления. Иногда вся слизистая оболочка может быть покрыта толстым слоем фибрина, который плотно спаян с подлежащими тканями. Такое поражение слизистой характерно для тяжелых и среднетяжелых форм ПМК, при легком течении наблюдается катаральный колит [1, 10].

Микроскопические изменения. В 1977 г. A.B. Price и D.R.D. Davies [10] предложили делить заболевание в зависимости от степени выраженности процесса на три типа.

I тип характеризуется мелкими эрозиями поверхностных отделов эпителия между отдельными криптами, с очаговыми наложениям фибрина с примесью слизи, которые инфильтрированы полиморфноядерными лейкоцитами, возможно уменьшение количества бокаловидных клеток; в собственной пластинке — отек, полнокровие и очаговые небольшие скопления полиморфноядерных лейкоцитов.

II тип характеризуется появлением множественных участков, захватывающих несколько крипт с некрозом эпителия в верхних отделах, на поверхности с толстым слоем фибрина, слизи, слущенными клетками и полиморфноядерными лейкоцитами (рис. 2, 3), также имеет место субэпителиальный отек, кистозное перерождение и очаговое расширение желез вследствие закупорки их фибрином (рис. 4).

III тип характеризуется появлением множественных участков, захватывающих несколько крипт, с некрозом эпителия как верхних отделов, так и всей слизистой, пропитанных фибрином, густо инфильтрированных полиморфноядерными лейкоцитами; среди некротизированной ткани встречаются единичные участки донных отделов крипт, вблизи которых полностью некротизированные участки (рис. 5); также встречаются участки с атрофией эпителия разной степени выраженности со снижением секреции слизи (по PAS-реакции).

Гистологическое исследование показывает, что бляшки состоят из фибрина, муцина, слущенных эпителиальных клеток, разрушенных лейкоцитов и микробной флоры толстого кишечника.

Лечение. При постановке диагноза ПМК терапию необходимо начинать незамедлительно. Если заболевание развилось на фоне приема антибиотиков, необходима их отмена.

Лечебная тактика при ПМК направлена на достижение двух основных целей: во-первых, необходимо купировать воспалительный процесс в кишечнике, во-вторых, санировать кишечник от спор СD [4, 10].

Несмотря на то что антибиотики чаще всего служат причиной развития ПМК, именно антибактериальная терапия является неотъемлемой частью стандартной базисной терапии таких больных. Использование антибиотикотерапии ограничивает колонизацию кишечника СD и купирует воспалительные изменения в кишечнике. СD наиболее чувствительны к ванкомицину и метронидазолу. Обязательным условием проведения этиотропной антибиотикотерапии у больных ПМК является энтеральное назначение антибиотиков, поскольку при парентеральном их введении в кишечнике не всегда создается достаточная концентрация антибактериального препарата и полная его санация от СD не наступает. Ванкомицин в тяжелых случаях ПМК назначают в дозе до 2 г в сутки, но зачастую, при легком и среднетяжелом течении ПМК, дозы 125 мг четыре раза в день бывает вполне достаточно. В силу ­ограниченной доступности ванкомицина более широко используется метронидазол, который назначается в дозе 250–500 мг три-четыре раза в сутки. Курс лечения антибиотиками составляет 10 дней. В редких случаях, при тяжелом течении ПМК, возможно комбинированное назначение ванкомицина (perrectum) и метронидазола (внутривенно), но следует помнить, что внутривенное введение препаратов менее эффективно.

Базисная антибактериальная терапия способствует достаточно быстрому купированию клинических проявлений заболевания: температура нормализуется, как правило, уже в течение 24–48 часов, а частота и характер стула восстанавливаются на 1–13-й день (в среднем 4,5 дня).

Иногда при неэффективности антибактериальной терапии у больных с ПМК используют нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 200–300 мг/кг массы тела. К сожалению, ни один из видов антибиjтикотерапии не может гарантировать санацию кишечника от спор СD, что создает ­угрозу для развития рецидивирующего течения ПМК [2]. В то же время сочетанное использование антибиотиков и препаратов на основе непатогенных дрожжей Saccharomycesboulardii (SB) доказало свою эффективность в профилактике рецидивов ПМК. Установлено, что Saccharomycesboulardii ингибируют рост СD, уменьшают образование и накопление клостридиального токсина в кишечнике. Кроме того, SB обладают способностью активного протеолиза клостридиального токсина, а также ингибируют связывание СD-токсинов с рецепторами колоноцитов. Препараты Saccharomycesboulardii назначают по 1 г в сутки в течение 3–4 недель. Помимо антибиотикотерапии и SB у больных с ПМК используют энтеросорбенты, в то же время, несмотря на их способность связывать токсины СD в кишечнике, многими авторами эффективность применения энтеросорбентов ставится под сомнение.