Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)

Относительно небольшое количество пациентов было обследовано проспективно для документирования естественного течения НАСГ, который, как правило, рассматривается как клинически стабильное состояние со значительно лучшим прогнозом по сравнению с алкогольным стеатогепатитом. Так, в популяционном исследовании пациенты с НАЖБП имели незначительно меньшую продолжительность жизни по сравнению с ожидаемой для общей популяции (стандартизированное отношение смертности — 1,36, 95% ДИ 1,00–1,76). Большая смертность ассоциировалась со старшим возрастом, гипергликемией и циррозом [4].

Подобные факторы риска были отмечены в более позднем исследовании 173 пациентов, у которых развитая гистологическая стадия была также независимым предиктором печеньзависимой смертности [20]. К тому же НАСГ может быть важной причиной криптогенного цирроза, в частности, среди пожилых женщин с ожирением и диабетом 2-го типа [11]. У большинства пациентов изменения печеночных проб незначительны на протяжении всего периода болезни. Прогрессирование гистологических изменений также проходит медленно. В одном исследовании 103 пациента с НАСГ были подвергнуты серии биопсий со средним интервалом между биопсиями 3,2 года. Стадия фиброза прогрессировала у 37 %, осталась стабильной у 34 % и регрессировала у 29 % больных [5]. В другом исследовании прогрессирование фиброза печени было отмечено у 41 % пациентов [14]. Степень, в которой эти изменения зависели от места взятия биопсии, остается неизвестной.

Для пациентов с НАСГ были идентифицированы факторы риска прогрессирования заболевания. Так, в систематическом обзоре, включавшем 10 исследований с участием в общей сложности 221 пациента с НАСГ, установлено, что единственными независимыми предикторами прогрессии были наличие воспаления в инициальной биопсии и пожилой возраст [9]. В более позднем сообщении о 432 пациентах с НАЖБП предикторами развитого фиброза были сахарный диабет и высокий уровень сывороточных трансаминаз [16]. В обзоре исследования с участием 132 пациентов с жировой дистрофией печени при биопсии прогрессирование до цирроза было более вероятным у пациентов с баллонной дегенерацией с отложением гиалина (тельца Маллори) или фиброзом в сравнении с пациентами только с жировой дистрофией (22 против 4 %) [18].

За исключением гистологических находок, описанных выше, нет ни клинических, ни лабораторных тестов, которые могли бы быть прогностически значимыми для какого-либо отдельно взятого пациента. Степень ожирения существенно не влияет на клиническое течение НАСГ. В этом отношении чрезвычайно важно отметить, что при НАЖБП необходимо во всех случаях снижать вес в качестве основного лечебного мероприятия. А индекс массы тела имеет значение для определения лечебной тактики. В настоящее время появляется все больше убедительных данных о том, что похудение ассоциировано с улучшением гистологической картины печени [19].

Несмотря на гистологическое сходство между НАСГ и алкогольной болезнью печени, НАСГ имеет намного лучший прогноз. Приблизительно у 38–50 % пациентов с алкогольным гепатитом развивается цирроз в течение семилетнего периода, в особенности у тех, которые продолжают злоупотреблять алкоголем [17].

Однако в клинической практике для отдельного пациента практически невозможно выделить какую-либо отдельную причину появления у него стеатогепатита. Объясняется это как минимум тем фактом, что не бывает повреждения печени того или иного генеза в чистом виде: человеку за свою жизнь приходится и выпить спиртное, и принять лекарство. Кроме того, переедание и последующее ожирение очень часто ассоциировано с приемом алкоголя выше безопасных доз [28]. Поэтому жировая дистрофия печени, особенно в случае избыточного веса и ожирения, не вызывается одной причиной, а является результатом комплексного влияния многих факторов. В связи с этим, на наш взгляд, термин «жировая болезнь печени» более приемлем, чем НАЖБП.

Относительно сочетания НАСГ и алкогольного повреждения печени важно знать следующее [27]:

— индекс массы тела > 25 кг/м2 — независимый фактор риска фиброза при злоупотреблении алкоголем;

— в случае избыточного веса алкогольный гепатит протекает тяжелее;

— употребление алкоголя повышает вероятность гепатита и фиброза при НАЖБП.

Из вышесказанного можно сделать очень важный для наших пациентов вывод: употребление большего количества алкоголя «на массу тела» лицами с избыточным весом и ожирением усугубляет повреждение печени. Поэтому общепринятое мнение, что полному человеку можно выпить больше без вреда для себя, — это чрезвычайно опасное заблуждение.

Очень часто пациенты в ответ на вопрос об употреблении алкоголя говорят, что употребляют его «умеренно», вкладывая в это слово разный смысл. Согласно научным данным о безопасности употребления алкоголя, при всей относительности понятия «умеренное употребление спиртных напитков» его можно охарактеризовать так [2]:

1. Алкогольные напитки употребляются редко — не чаще 1 раза в месяц, дозы их небольшие, не вызывающие заметного опьянения.

2. Полностью сохраняется контроль над количеством выпиваемого алкоголя, а также критическая оценка своего поведения, не наблюдается заметных расстройств моторики.

3. Человек употребляет спиртное, не испытывая такой потребности, при соответствующей ситуации, причем умеренно пьющие стараются избегать таких ситуаций, а пьют лишь в силу того, чтобы отдать дань традиции.

4. Умеренно пьющие употребляют преимущественно слабые алкогольные напитки, а если им приходится выпить водку или коньяк, то при этом у них развиваются явления интоксикации и отвращение к алкоголю.

Таким образом, эти качества характеризуют в большей мере людей, которых в нашем обществе принято считать непьющими. Поэтому, собирая анамнез, врачу необходимо опираться на более конкретные критерии употребления алкоголя. С этой целью рекомендовано использовать известный опросник CAGE:

— С. Испытывали ли вы потребность напиться «до отключения»?

— А. Возникает ли у вас раздражение в ответ на намеки, касающиеся употребления алкоголя?

— G. Появляется ли у вас чувство вины за избыточное употребление алкоголя?

— Е. Употребляете ли вы алкоголь по утрам для устранения похмелья?

Каждый положительный ответ оценивается в 1 балл. Оценка 2 балла и выше позволяет предположить наличие у больного проблем, связанных с алкоголем. Очевиден тот факт, что пациент должен ответить честно на эти вопросы, поэтому доверительность отношений между врачом и пациентом имеет первостепенное значение [22].

Данные о «безопасных» в отношении действия на печень дозах алкоголя также вариабельны, однако в целом они сводятся к цифрам, представленным в табл. 1.

В связи с этим, составляя пациенту с НАСГ рекомендации по лечению избыточного веса, необходимо акцентировать внимание на том, что алкоголь в его рационе должен быть исключен.

С учетом современных данных гипотезы «двух ударов», первый из которых — накопление жира, второй — повреждение гепатоцитов в «жирной печени», потенциальные лечебные стратегии могут включать:

1) лечение, направленное на повышение периферической чувствительности к инсулину;

2) лечение, направленное на коррекцию внутрипеченочных аномалий, вовлеченных в патогенез стеатогепатита;

3) лечение, направленное на защиту гепатоцитов от оксидативного стресса, ассоциированного с НАЖБП [12].

Снижение массы тела является, по-видимому, основной стратегией, направленной на уменьшение инсулинорезистентности. К тому же с позиций доказательной медицины, на сегодняшний день лечение ожирения является единственным способом лечения НАСГ с доказанной эффективностью. Остальные мероприятия, в том числе медикаментозное лечение, могут рассматриваться только в качестве вспомогательных [12, 19]. Пациенты с избыточным весом и ожирением требуют коррекции веса в связи со снижением, таким образом, кардиоваскулярного риска. Рекомендовано изначально снизить вес приблизительно на 10 % от первоначального. Утрата даже 5–10 % массы тела приводит к значимому уменьшению инсулинорезистентности. Идеальным считается уменьшение веса на 400–800 г в неделю. Более быстрое похудение ассоциировано с риском развития стеатогепатита и даже подострой печеночной недостаточности. Второй очень важный риск при быстром похудении — образование камней в желчном пузыре. Поэтому таким пациентам желательно проводить профилактику камнеобразования с помощью урсодеоксихолевой кислоты (УДХК). В том числе с этой целью оптимальным, по нашему мнению, является использование препарата Урсосан (Про.Мед.ЦС Прага а.с.) в дозе 10 мг/кг; при имеющемся билиарном сладже и тенденции к камнеобразованию — 15 мг/кг. Если пациент теряет более 1200 г в неделю, желателен мониторинг функциональных печеночных проб (биохимический анализ крови, 13С-метацетиновый тест) 1 раз в месяц. В любом случае, чтобы похудение было безвредным, еженедельная потеря веса не должна превышать 1,6 кг [8]. Что касается самой диетотерапии, то она должна соответствовать диетическим рекомендациям при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете [29]. Исключаются рафинированные сахара, растворимые жиры, должно быть увеличено число пищевых волокон.

По данным исследований, проведенных на нашей кафедре, макронутриентный состав диеты (процентное содержание жиров, белков, углеводов), который использовался для лечения пациентов с избыточной массой тела и ожирением различной степени, не имеет достоверного значения для уменьшения индекса массы тела, окружности талии и содержания жира в организме, но снижение данных показателей достоверно лучше происходит при использовании для подбора калорийности диеты 13С-бикарбонатного дыхательного теста, чем при расчете на основе формулы Харриса — Бенедикта (р < 0,01). Суточную энергетическую ценность диеты необходимо составлять с дефицитом в 500–750 ккал (в зависимости от степени тяжести избыточной массы тела и ожирения). Исследования также показали, что пациентам, у которых имеется дислипопротеинемия, необходимо индивидуально назначать диету, макронутриентный состав которой имеет низкое содержание жиров (не более 15–20 % рациона), что способствует улучшению показателей липидограммы (снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, индекса атерогенности и повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в крови). Пациентам, у которых имеется нарушение толерантности к глюкозе, необходимо индивидуально назначать диету, в макронутриентном составе которой низкое содержание углеводов (не более 50 %), что способствует улучшению показателей гликемии (снижение уровня глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина) [1].

Физическая нагрузка показана с позиции увеличения окислительного потенциала мышц и утилизации таким образом свободных жирных кислот. За счет уменьшения их количества, а также снижения аккумуляции триглицеридов в миоцитах повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, причем прямо пропорционально интенсивности физических нагрузок [26].

Роль фармакологических агентов — сибутрамина, орлистата, фентермина с экстраполяцией на НАСГ требует уточнения, хотя в терапии ожирения она уже установлена. Пациенты с морбидным ожирением подлежат в том числе хирургическому лечению.

В мире в отношении НАСГ также активно изучаются возможности фармакологического лечения, в частности с позиции уменьшения инсулинорезистентности. В настоящее время существует два класса препаратов, которые показали свою способность корригировать инсулинорезистентность: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон). В моделях стеатогепатита на животных метформин показал уменьшение выраженности стеатоза и воспаления. Однако на сегодняшний день использование этого препарата остается экспериментальным [10, 23]. Небольшое нерандомизированное исследование показало улучшение показателей АЛТ у 9 из 10 пациентов, получавших троглитазон, и улучшение гистологической картины воспаления у 5 пациентов. В настоящее время в клинических исследованиях эффективность тиазолидиндионов продолжает изучаться, уже отмечено их позитивное влияние на чувствительность к инсулину и течение заболевания печени, однако их использование приводит к набору веса и, таким образом, потенцирует общий сердечно-сосудистый риск. Поэтому пока еще нет единого мнения о целесообразности применения этого класса препаратов [7].

При лечении НАСГ параллельной коррекции требует также дислипидемия как один из ведущих факторов НАЖБП. Диетическая коррекция является основным методом. Статины рекомендовано назначать для снижения общего сердечно-сосудистого риска в том случае, когда уровень трансаминаз менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы [12, 27].

Контролируемые исследования гемфиброзила при НАСГ показали спорные результаты, поэтому нет оснований рекомендовать эти препараты для лечения НАСГ [24].

Для гепатопротекторной терапии в качестве медикаментозной коррекции оксидативного стресса показан витамин Е (a-токоферол) как препарат с антиоксидантными свойствами. В настоящее время есть ряд исследований, которые подтверждают его эффективность в дозе 400–1200 МЕ в сутки как в отношении нормализации АЛТ, так и в смысле улучшения гистологической картины [10]. Предварительные результаты контролируемого исследования показали, что в комбинации с пиоглитазоном витамин Е более эффективен, чем сам по себе [21]. Эффективной также оказалась комбинация витамина Е (1000 МЕ/сут) и витамина С (1000 мг/сут) [15]. Однако при назначении токоферола следует учитывать возможность гипервитаминоза, опасного для жизни, поэтому высоких доз на практике рекомендовано избегать.

Урсодеоксихолевая кислота, являясь, по сути, гидрофильной желчной кислотой, обладает выраженными гепатопротективными свойствами. В ряде клинических исследований было показано положительное влияние УДХК как на гистологическую картину при НАЖБП, так и на уровень сывороточных трансаминаз. Позитивный клинический эффект УДХК в настоящее время принято считать дозозависимым, дозы ее в терапии НАЖБП могут варьировать от 10 до 30 мг/кг в сутки в 3 приема. В исследованиях было показано, что снижение уровня ГГТ ассоциировано с улучшением гистологической картины при НАЖБП. Урсодеоксихолевая кислота способствует достоверному снижению ГГТ и трансаминаз в случае НАСГ [12]. В недавнем контролируемом исследовании была доказана эффективность комбинации УДХК и витамина Е [13]. Кроме того, как было сказано выше, с учетом риска образования конкрементов в желчном пузыре при крайне необходимом при НАСГ снижении массы тела и профилактических в этом отношении свойств урсодеоксихолевой кислоты этот препарат, по-видимому, можно считать гепатопротектором выбора как патогенетическое средство с доказанной эффективностью и клинической необходимостью. Длительность лечения определяется индивидуально и составляет, как правило, не меньше 3 месяцев. В случае билиарного сладжа желателен прием на протяжении всего периода снижения массы тела. Контроль уровня трансаминаз и ГГТ должен проводиться 1 раз в месяц до нормализации показателей. Суточная доза урсодеоксихолевой кислоты, назначаемой в качестве гепатопротектора, как правило, разбивается на 3 приема, однако в случае билиарного сладжа для профилактики камнеобразования рекомендован прием всей суточной дозы однократно на ночь (как и для лечения желчнокаменной болезни).

Бетаин, как известный гепатопротектор, который является предшественником s-аденозилметионина, показал хорошие результаты в ряде небольших клинических исследований и может назначаться в качестве средства медикаментозного лечения ЖБП, однако, как и все в эпоху доказательной медицины, его клиническая эффективность требует подтверждения в больших проспективных исследованиях [3].

Таурин функционирует как липотропный фактор и улучшает мобилизацию жировых накоплений в печени. В педиатрической практике показано положительное воздействие на разрешение стеатоза печени при терапии в течение 12 мес. [12].

Потенциально в схемы лечения НАСГ могут быть включены пентоксифиллин и блокаторы рецепторов ангиотензина (лозартан), однако исследования эффективности этих препаратов еще проводятся [6, 25].

Суммируя все сказанное выше, следует отметить, что такое состояние, как ЖБП, являясь достаточно распространенным заболеванием, отражает, по сути, патологическое состояние всего организма и печень не должна быть оставлена без внимания, к какому бы специалисту пациент ни обратился — гастроэнтерологу, кардиологу или эндокринологу.

Известные на сегодняшний день научные данные позволяют утверждать, что изменение образа жизни (похудение, снижение употребления алкоголя ниже безопасных доз) является ключевым моментом в лечении как ЖБП, так и многих других состояний, с ней ассоциированных. Причем следует принимать во внимание возможность вторичных причин жировой дистрофии печени, таких как синдром избыточного бактериального роста и пищевая непереносимость, диагностировать и корригировать их. Что же касается медикаментозного лечения, то параллельно с коррекцией образа жизни применение витамина Е 400–1200 МЕ/сутки + Урсосан (Про.Мед.ЦС Прага а.с.) 10–30 мг/кг в сутки, по-видимому, является необходимой и достаточной патогенетически обоснованной медикаментозной терапией жировой болезни печени.

В заключение хотелось бы сказать, что, несмотря на высокий интерес к НАЖБП в мировой медицинской науке, в отечественной практике в отношении конкретного пациента достаточно часто эта проблема остается без внимания. Это связано с тем, что чаще всего стеатоз выявляется случайно при амбулаторном обследовании, и за тот относительно короткий промежуток времени, пока врач наблюдает больного, прогрессирования заболевания печени не происходит. С другой стороны, некоторые практикующие врачи (как правило, это гастроэнтерологи и терапевты) с излишним рвением начинают лечить такого пациента всевозможными разрекламированными гепатопротекторами, не делая акцента на изменении образа жизни (коррекция питания и физической активности), а когда через полгода или год при ультразвуковом исследовании находят печень в прежнем состоянии, разводят руками, говорят пациенту: «Хорошо, что не хуже!» и отправляют его домой, не проверив наличие цитолитического синдрома и уровня фиброза. В чем же ошибка? По-видимому, причина банальна — рассмотрение пациента узким специалистом только с точки зрения отдельной специальности. А что в итоге? По нашему мнению, результат — та статистика, которую мы имеем. И не только высокий процент криптогенных циррозов, а и ужасающее количество сердечно-сосудистых заболеваний, от которых пациенты, имеющие жировую инфильтрацию печени, умирают наиболее часто [4]. И мы очень надеемся, что понятие «здоровый образ жизни» когда-нибудь перестанет для нас быть всего лишь банальной фразой, а наличие стеатоза печени или НАСГ должно действительно стать тем «тревожным звонком», когда первостепенное внимание пациента и его лечащего врача будет обращено на коррекцию образа жизни.