Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)

Згідно з науковими даними, патогенез пептичної виразки розглядається як результат порушення рівноваги між факторами агресії шлункового соку й факторами захисту слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки [4, 6].

Кислотно-пептичний фактор. Кислотно-пептичному фактору здебільшого надається визначальна роль у механізмах формування пептичної виразки. Переконливими доказами ролі хлористоводневої кислоти в ульцерогенезі є такі:

— практична відсутність гастродуо­денальних виразок при достовірно встановленій ахлоргідрії;

— виникнення виразок лише на ділянках травного тракту, що контактують з активним шлунковим соком;

— гарний лікувальний ефект антацидів і засобів, що блокують виділення хлористоводневої кислоти;

— рецидивування виразок після оперативного втручання за умови збереження шлункового кислотовиділення.

Вважається, що протеолітичний фермент пепсин також є складовим кислотно-пептичного фактора. Однак роль пепсину у процесах виразкоутворення оцінюється неоднозначно. На думку переважної більшості дослідників, виразкоутворення обумовлюється протеолітичною активністю пепсину, при цьому хлористоводневій кислоті відводиться роль активатора ферментативної активності. З іншого боку, хоча пепсин і належить до провідних факторів виразкоутворення, сам по собі він не здатен обумовити виникнення пептичної виразки.

Порушення гастродуоденальної моторики. Крім агресивних властивостей шлункового соку в механізмах виразкоутворення суттєву роль відіграє тривалість контакту кислого шлункового вмісту зі слизовою оболонкою різних відділів гастродуоденальної зони. Якщо хімус тривалий час перебуває у шлунку, створюються передумови для розвитку виразок шлунка; якщо кислий уміст досить швидко потрапляє у дванадцятипалу кишку або внаслідок дуоденостазу затримується в цій ділянці на більш тривалий час, за цих умов можливий розвиток виразок у дванадцятипалій кишці.

Дуоденогастральному рефлюксу, що виникає на фоні порушень моторної функції дванадцятипалої кишки, відводиться окрема роль у механізмах розвитку виразок шлунка, оскільки при ньому у шлунок потрапляють жовчні кислоти і лізолецитин. Під їх дією порушується бар’єрна функція слизової оболонки, підсилюється зворотна дифузія іонів водню, що призводить до локального тканинного ацидозу й некрозу тканини з утворенням локального виразкового дефекту.

Резистентність слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки до пошкоджуючих впливів соляної кислоти, пепсину, жовчних кислот залежить від цілого комплексу захисних факторів, найважливішими серед яких є:

— захисний бар’єр слизової оболонки;

— регенераторні особливості слизової;

— достатнє кровопостачання слизової оболонки.

Захисний бар’єр слизової оболонки. Виділяють два компоненти захисного слизового бар’єру: шар видимого нерозчинного слизу («перша лінія захисту») і шар епітеліальних клітин слизової оболонки («друга лінія захисту»).

Видимий слиз (муцин) покриває всю слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки тонким шаром товщиною 1–1,5 мм. Слиз щільно пов’язаний із поверхневим епітелієм. Склад слизу визначається двома групами речовин: мукополісахаридами і глікопротеїнами, що формують складні високомолекулярні структури, що утворюють гель. В’язкість і здатність видимого слизу протистояти перетравлюючим властивостям шлункового соку забезпечується за участі фукоглікопротеїдів і N-ацетилнейрамінової кислоти, що належать до групи сіаломуцинів. При пептичній виразці може знижуватись загальна продукція слизу або змінюватись його якісний склад. Генетично детерміновані особливості фукоглікопротеїдів, що перешкоджають їх секреції, також можуть розглядатись як одна з причинних складових пептичної виразки.

Регенераторні особливості слизової оболонки. Важливим анатомічним субстратом захисного бар’єру є клітини поверхневого епітелію слизової оболонки. Важливе значення у бар’єрній функції слизової оболонки має апікальна мембрана клітин, від цілісності й безперервного оновлення якої значною мірою залежить стійкість слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки.

Активна регенерація поверхневого епітелію розглядається як одна з важливих складових, що забезпечує достатньо високу резистентність слизової оболонки, а при її пошкодженні — швидке загоєння виразкового дефекту.

Судинний фактор. Доказами суттєвої ролі судинного компоненту в розвитку й рецидивуванні пептичних виразок є:

— зміни кровоносних судин у зоні виразкового дефекту (склеротичні ураження термінальних артеріол та їх облітерація, розширення вен і капілярів, розлади мікроциркуляції);

— частота розвитку пептичної виразки, що в багато разів перевищує показники у загальній популяції, в осіб із вираженим стенозом черевного стовбура зі специфічними змінами судин підслизового шару, характерними для гіпертонічної хвороби й цукрового діабету;

— результати експериментальних досліджень, які свідчать про те, що ішемія суттєво впливає на стан захисного слизового бар’єру.

Серед інших важливих етіологічних факторів і складових розвитку пептичної виразки виділяють:

— хелікобактерну інфекцію;

— простагландини;

— імунні фактори;

— нейроендокринні фактори.

Хелікобактерна інфекція. Хелікобактерній інфекції в останню чверть століття відводять вирішальну роль у розвитку пептичної виразки. Формування виразок шлунка пов’язують із тим, що мікроорганізм Helicobacter pylori (HP) може виділяти протеазу й цитотоксини, пошкоджувати поверхневий епітелій, руйнувати слизовий бар’єр і створювати необхідні передумови для протеолізу слизової оболонки шлунка. Патогенетична роль HP у розвитку дуоденальних виразок залишається загадковою і багато в дечому нез’ясованою. Вважають, що існує своєрідний «патогенетичний каскад», який ініціюється хелікобактерним гастритом.

Активне запалення слизової оболонки антрального відділу шлунка обумовлює підсилення моторної функції шлунка й закидання кислого шлункового вмісту у дванадцятипалу кишку. Гіперпродукцію хлористоводневої кислоти пов’язують з уреазною активністю НР. Уреаза розщеплює сечовину з утворенням аміаку, аміак стимулює G-клітини, що продукують гастрин, який, у свою чергу, обумовлює гіперсекрецію хлористоводневої кислоти. «Закислення» дван­адцятипалої кишки супроводжується появою в ній острівців шлункової метаплазії. В острівцях метаплазії колонізуються НР, розвивається активне запалення, аналогічне запаленню слизової оболонки шлунка.

Аналогічно у дванадцятипалій кишці ці ділянки досить укриваються виразками.

У слизовій оболонці гастродуоденальної зони постійно відбуваються фізико-хімічні процеси, які перешкоджають дифузії іонів водню. Нормальна секреція бікарбонатів і слизу дозволяє підтримувати рН на поверхні епітеліальних клітин на рівні 7,1–7,4 при пристінковому рН 1,4–2,0. Зменшення секреції бікарбонатів слизовою оболонкою шлунка може відігравати суттєву роль у розвитку гастродуоденальних виразок.

Також у патогенезі пептичних виразок необхідно враховувати можливість зниження продукції панкреатичних бікарбонатів і «закислення» дуоденального вмісту.

Протективна роль простагландинів. Механізм протективної дії простагландинів остаточно не з’ясований. Вважають, що простагландини забезпечують стійкість гастродуоденальної слизової завдяки їх здатності пригнічувати продукцію хлористоводневої кислоти, стимулювати слизоутворення та продукцію лужного компоненту шлункового соку, підвищувати рівень кровотоку у слизовій оболонці та підвищувати її регенераторні властивості. Однак роль простагландинів потребує подальшого вивчення, оскільки їх концентрація в сироватці крові здорових та пацієнтів з пептичною виразкою може не відрізнятись.

Численні результати клініко-експериментальних досліджень засвідчили, що простагландини, справляючи противиразкову дію, можуть попереджати розвиток гастродуоденальних виразок, обумовлених несприятливим впливом алкоголю, нестероїдних протизапальних засобів та глюкокортикоїдів.

Роль імунологічних змін. При виразковій хворобі відзначаються порушення імунного та антиоксидантного захисту, які є взаємообумовленими. Можна припустити, що саме зниження імунного захисту сприяє колонізації та персистенції хелікобактерної інфекції.

Нейроендокринні фактори патогенезу. У нейроендокринну систему, що регулює й координує процес травлення, включають :

— коркові регулятивні центри;

— лімбіко-гіпоталамо-гіпофізарну систему;

— парасимпатичний відділ вегетативної нервової системи;

— симпатоадреналову систему;

— периферичні ендокринні залози й гастроінтестинальні гормони.

Шлунково-кишкові гормони мають широкий спектр дії на різноманітні функції шлунка й дван­адцятипалої кишки, порушення яких може мати значення в патогенезі пептичної виразки. Поліпептидні гормони стимулюють (гастрин, бомбезин) або гальмують (соматостатин, вазоактивний кишковий пептид, шлунковий інгібіторний пептид) продукцію хлористоводневої кислоти, збуджують (секретин, субстанція Р) або пригнічують (соматостатин, нейротензин) активну секрецію панкреатичних бікарбонатів, контролюють моторну активність шлунково-кишкового тракту (мотилін), збільшують продукцію шлункового слизу (соматостатин, бомбезин), підсилюють кровотік і регенераторні процеси у слизовій оболонці шлунка (гастрин) [1].

Оцінка ролі нейроендокринних порушень у патогенезі пептичної виразки суперечлива.

Для виникнення пептичної виразки необхідне поєднання низки різноманітних етіологічних факторів і їх включення в певній послідовності ускладний й багатокомпонентний ланцюга, що в кінцевому підсумку приводить до утворення виразок у гастродуоденальній зоні.

Безсумнівно, що, лише впливаючи на всі ланки складного патогенетичного механізму розвитку і рецидивування пептичної виразки, можна досягти оптимального результату, який забезпечить тривалу ремісію, сприятиме покращенню якості життя та тривалого безрецидивного періоду.

Першочерговою метою противиразкової терапії є відновлення цілісності слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки (загоєння виразкового дефекту) і досягнення тривалого безрецидивного перебігу захворювання.

Складовими досягнення мети противиразкової терапії є розв’язання таких завдань:

— знизити рівень кислотно-пептичного фактора за умови інтенсивного кислотоутворення у шлунку за даними рН-метричного дослідження;

— відновити моторику гастродуоденальної зони;

— провести ерадикаційну терапію Неlicobacter руlоri, наявність якої доведена двома методами дослідження;

— визначити індивідуальний об’єм терапії після проведення антихелікобактерної терапії (період лікування до загоєння виразкового дефекту та проведення контрольної гастродуоденофіброскопії);

— підвищити резистентність і регенераторні властивості слизової оболонки гастродуоденальної зони;

— провести психоемоційну корекцію стану пацієнта;

— включити до комплексної терапії засоби з урахуванням супутніх захворювань;

— визначити шляхи превентивної терапії загострень виразкової хво­роби.

Основні завдання терапії при пептичній виразці:

— швидке усунення болю й диспептичних явищ;

— прискорення загоєння виразкового дефекту;

— попередження рецидивування виразки;

— добра переносимість і безпека лікування.

Основні шляхи досягнення терапевтичної мети:

— стійке зниження кислотопродукуючої функції шлунка (рН більше 3,0 понад 18 год на добу;

— ердикація хелікобактерної інфекції;

— підвищення цитопротекції;

— покращення регенераторної здатності слизової оболонки;

— оптимальний комплайєнс.

Успіх лікування значною мірою залежатиме від виконання пацієнтом загальних рекомендацій, обов’язковими з яких є:

— дотримання режиму прийому медикаментозних засобів;

— виключення прийому ульцерогенних препаратів;

— попередження й усунення несприятливого впливу зовнішніх чинників та стресових факторів;

— припинення паління і зловживання алкоголем.

Загалом у терапії пептичної виразки у різні часи використовувались такі групи медикаментозних засобів:

І. Антисекреторні засоби (що пригнічують секрецію хлористоводневої кислоти й пепсину та підвищують інтра­гастральний рН або нейтралізують хлористоводневу кислоту і пепсин):

1. Антихолінергічні засоби — блокатори мускаринових рецепторів (М-холінолітики):

— неселективні (атропін, платифілін, метацин);

— селективні (пірензепін);

— переважно центральної дії (амізил);

— гангліоблокатори (бензогексоній).

2. Блокатори Н2-гістамінових рецепторів:

— циметидин;

— ранітидин;

— фамотидин;

— нізатидин;

— роксатидин.

3. Блокатори протонної помпи:

— омепразол;

— лансопразол;

— пантопразол;

— рабепразол;

— езомепразол.

4. Антагоністи гастринових рецепторів (проглумід).

5. Антациди:

— ті, що не всмоктуються (маалокс, фосфалюгель);

— ті, що всмоктуються (натрію гідрокарбонат).

ІІ. Гастроцитопротектори (що підвищують резистентність слизової оболонки гастродуоденальної зони):

1. Стимулятори слизоутворення:

— синтетичні простагландини (мізопростол, енпростил);

— карбеноксолон.

2. Такі, що утворюють захисну плівку:

— колоїдний субцитрат вісмуту;

— сукральфат.

3. Обволікаючі і в’яжучі засоби:

— препарати вісмуту (вікалін, вікаїр).

ІІІ. Антихелікобактерні засоби:

— антибіотики (амоксициклін, тетрациклін, кларитроміцин);

— метронідазол;

— колоїдний субцитрат вісмуту;

— інгібітори протонної помпи (ІПП).

IV. Засоби, що покращують репаративні процеси — репаранти (солкосерил, етаден, метилурацил, олія обліпихи).

V. Засоби, що впливають на моторну функцію шлунка і дванадцятипалої кишки:

— гастрокінетики (метоклопрамід, ципразид);

— спазмолітики (папаверин, дротаверин).

VI. Засоби центральної дії (сульперид, даларгін).

В останні роки інгібітори протонної помпи займають центральне місце серед противиразкових лікарських засобів. Це пов’язано з тим, що за антисекреторною активністю вони значно переважають інші препарати. Одночасно вони створюють сприятливе середовище для антихелікобактерної дії антибактеріальних засобів, у зв’язку з чим вони включаються як обов’язковий компонент більшості схем ерадикації НР [7, 8].

Блокування протонної помпи досягається за рахунок пригнічення Н+-К+-АТФази парієтальних клітин [15]. Антисекреторний ефект у даному випадку реалізується не через блокування рецепторів (Н2-гістамінових, М-холінергічних, простагландинових), які здійснюють регуляцію секреції шлункового соку, а шляхом прямого впливу на синтез хлористоводневої кислоти і її виділення у просвіт шлунку. Робота протонної помпи є заключним етапом біохімічних перетворень усередині парієтальної клітини, результатом яких є продукція хлористоводневої кислоти. Діючи на цьому етапі, ІПП забезпечують максимальне гальмування кислотоутворення [13, 16].

ІПП початково не мають біологічної активності. Однак, будучи за хімічною структурою слабкими основами, вони накопичуються в секреторних канальцях парієтальних клітин, де під впливом хлористоводневої кислоти перетворюються на сульфонамідні, що утворюють ковалентні дисульфідні зв’язки з цистеїном Н+-К+-АТФази, пригнічуючи цей фермент. Для відновлення секреції парієтальна клітина змушена синтезувати новий білок ферменту, на що потрібно близько 18 годин.

Висока терапевтична ефективність ІПП обумовлена їх вираженою антисекреторною активністю, у 2–10 разів більш високою, ніж у Н2-блокаторів. При прийомі середнь­ої терапевтичної дози 1 раз на добу (незалежно від часу доби) шлункове кислотовиділення протягом доби пригнічується на 80–98 %, тоді як при прийомі Н2-блокаторів рецепторів гістаміну — на 55–70 %. По суті, ІПП є єдиними препаратами, здатними підтримувати показники інтрагастрального рН на рівні понад 18 годин, задовольняючи вимогам, сформульованим Burget для ідеальних противиразкових засобів.

На сьогодні час існує 5 поколінь інгібіторів протонної помпи — омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, езомепразол.

Препарати місцевої захисної дії. До цитопротекторів належать сукральфат і препарати колоїдного вісмуту.

Сукральфат (сульфатизований дисахарид, поєднаний із гідроокисом алюмінію) сполучається з некротичними масами дна виразки, утворюючи щільний бар’єр, який протягом 6 годин захищає виразку від дії кислотно-пептичного фактора. Крім цього, він зв’язує лізолецитин, пепсин і жовчні кислоти, підвищує вміст простагландинів у стінці шлунка і збільшує продукцію шлункового слизу. Призначають сукральфат по 1 г 4 рази на добу — тричі за годину до їжі та перед сном. Препарат можна поєднувати з антисекреторними засобами. Побічними проявами можуть бути запори, які відзначають 2–4 % хворих.

Препарати колоїдного вісмуту за дією близькі до сукральфату. Вони також здійснюють місцевий вплив, утворюючи білково-вісмутову плівку, що покриває виразку й запобігає впливу на неї шлункового соку. Колоїдна форма визначає високу розчинність у шлунковому слизу при широкому діапазоні рН, завдяки чому препарат проникає у шлунковий слиз. Безпосередній контакт препарату з шлунковим епітелієм приводить до стимуляції продукції факторів місцевого захисту. Крім того, колоїдний вісмут сприяє підвищенню рівня ендогенних простагландинів і стимуляції слизоутворення., що підсилює захисні властивості пошкодженої слизової оболонки гастродуоденальної зони. Завдяки впливу медикаментозного засобу в періульцерозній зоні покращується мікроциркуляція й відбувається гальмування епідермального фактора росту від розпаду у краях виразки, що сприяє більш оптимальному загоєнню виразки.

Крім того, препарати колоїдного вісмуту здатні пригнічувати життєдіяльність НР, завдяки чому вони використовуються в лікуванні цієї інфекції разом з антибіотиками та метронідазолом. Вісмут трикалію дицитрат призначають по 2 капсули 2 рази на день, вранці і ввечері, за 30 хв до прийому їжі. Не рекомендується поєднувати його з антацидами, оскільки при високому рН втрачається активність препарату. Добре переноситься, однак для попередження надлишкового накопичення в організмі вісмуту, що токсично впливає на печінку і центральну нервову систему, тривалість курсу не повинна перевищувати 8 тижнів. При порушенні функції нирок препарат не застосовується.

Антихелікобактерна терапія. Згідно з сучасними уявленнями курс, ерадикаційної терапії необхідно проводити кожному хворому з пептичною виразкою незалежно від стадії перебігу (загострення чи ремісія), якщо в нього у слизовій оболонці виявляють НР [2, 3, 18]. Однак на практиці у переважній більшості випадків ерадикація здійснюється в період загострення пептичної виразки, коли ендоскопічне виявлення виразки у слизовій оболонці супроводжується виявленням НР. Ерадикація НР за допомогою одного препарату є недостатньо ефективною, тому зараз практично у всіх випадках використовують комбінацію антихелікобактерних засобів. Схема терапії вважається ефективною тоді, коли завдяки її застосуванню вдається досягти ерадикації у 80–90 % випадків.

До більшості схем антихелікобактерної терапії включають блокатори протонної помпи, які, підвищуючи рН вмісту шлунка, створюють несприятливі умови для життєдіяльності НР і, крім того, підвищують ефективність впливу переважної більшості антибактеріальних засобів [9, 17].

Правила застосування антихелікобактерних засобів такі:

— обов’язкове дотримання схем, рекомендованих доз, кратності і тривалості лікування;

— використання якісних (оригінальних) препаратів, ефективність яких доведена багатоцентровими дослідженнями, що ґрунтуються на засадах доказової медицини;

— не застосовувати в терапії схеми, що раніше довели свою неефективність у даного пацієнта;

— після двох різних варіантів терапії необхідно визначити чутливість виділеного у пацієнта штаму НР до використаних антибіотиків;

— робити остаточні висновки про ефективність ерадикації необхідно через шість тижнів після завершення курсу ерадикаційної терапії.

Недотримання рекомендацій із лікування призводить до зниження його ефективності, сприяє розвитку стійкості мікроорганізму до антибактеріальної терапії [11].

Стандарти антихелікобактерної противиразкової терапії пептичної виразки були визначені Маастрихтськими угодами [12].

Перша Маастрихтська угода — Маастрихт-1 — була прийнята на засіданні Європейської групи з вивчення НР-інфекції у 1996 році. Її рекомендації стали першими уніфікованими рекомендаціями з діагностики й лікування НР-інфекції в Європейському регіоні. Були сформульовані строгі показання для ерадикації НР-інфекції та рекомендовано застосування ефективного курсу антихелікобактерної терапії, що передбачав призначення інгібіторів протонної помпи і двох антибіотиків з урахуванням імовірної до них резистентності мікроорганізмів. Було рекомендовано проводити семиденний курс терапії першої лінії, а у випадку неефективності проведеного лікування перед призначенням препаратів другої лінії рекомендувалась ендоскопія, виділення чистої культури мікроорганізмів і визначення її чутливості до антибіотиків. Маастрихт-1 (1996) прискорив уведення ерадикаційної терапії.

Подальшого розвитку та вдосконалення антихелікобактерна противиразкова терапія набула через 4 роки у рекомендаціях другого Маастрихтського консенсусу — Маастрихт-2 (2000).

Сучасна схема терапії, рекомендована Маастрихтом-2, носить назву потрійної терапії. Схема лікування базується на одночасному застосуванні двох антибіотиків — переважно кларитроміцину та оксациліну та ІПП у стандартних дозах 2 рази на добу коротким семиденним курсом [14].

З огляду на те що жодна зі схем антихелікобактерної терапії не забезпечує стовідсоткової ерадикації (максимальний рівень ерадикації на момент прийняття другого Маастрихтського консенсусу (2000) становив 80–85 %), у випадках незадовільного результату терапії рекомендувалося провести повторне лікування, відоме під назвою «квадротерапія» (терапія препаратами — ІПП, препаратами вісмуту, тетрацикліном і метронідазолом). Основним принципом лікування, визначеним Маастрихтом-2 (2000), стало те, що схеми ерадикації першої і другої лінії розглядаються як єдиний лікувальний комплекс [19].

Маастрихт-2 (2000) активно рекомендує для першої лінії терапії комбінацію ІПП, кларитроміцину й амоксициліну (табл. 1). Таке поєднання є більш доцільним, ніж комбінація ІПП, кларитроміцину й нітроімідазолів. Застосування амоксициліну є методом вибору в регіонах, де переважають стійкі до метронідазолу штами НР, до таких регіонів належить і Україна.

У 2005 році в м. Флоренції (Італія) був затверджений наступний Європейський консенсус, що за традицією назвали Маастрихт-3 (2005) [20].

Згідно з цим консенсусом перша лінія терапії в більшості випадків залишалася такою ж, як і в схемах Маастрихту-2 (2000): ІПП + кларитроміцин + амоксицилін (у країнах із високою метронідазол-резистентністю) або метронідазол (у країнах із низькою метронідазол-резистентністю). Потрійна терапія протягом 14 днів порівняно з семиденною потрійною терапією дозволяє підвищити рівень ерадикації приблизно на 12 %.

З огляду на те що рівень ерадикації в кларитроміцин-резистентних випадках не перевищував 30 %, пацієнтам у країнах із високою кларитроміцин- та метронідазол-резистентністю рекомендовано розпочинати лікування з призначення квадротерапії.

Найкращою схемою квадротерапії залишається класична квадротерапія, у якій базовими засобами є препарати вісмуту.

У випадках невдалої ерадикації при проведенні терапії другої лінії розглядаються такі варіанти «терапії порятунку»:

— ІПП + амоксицилін у високих дозах (3 г на добу) протягом 10–14 діб;

— ІПП + амоксицилін + рифабутин (або левофлоксацин) протягом 7–10 діб;

— ІПП + вісмут + тетрациклін + фуразолідон протягом 7 діб.

Загалом від Маастрихту-1 (1996) до Маастрихту-3 (2005) помітна тенденція до розширення кількості засобів, що використовуються в терапії пептичної виразки, та подовження терміну терапії, це можна розцінювати як прояв певного невдоволення результатами попереднього лікування або поступового зниження його ефективності.

Рекомендації, визначені Маастрихтським консенсусом, не дають відповіді на принципово важливе запитання, як діяти в тому випадку, коли терапія не забезпечила належного ефекту: повторити терапію чи використати альтернативні методи й засоби терапії, чи доцільно класичну терапію доповнювати іншими засобами (цитопротекторами, антиоксидантними засобами, імуномодуляторами та ін.).

Певна відповідь на зазначене питання міститься в російських Стандартах діагностики й терапії кислотозалежних захворювань, у тому числі й асоційованих із Helicobacter pylori (3-тя Московська угода, 04.02.2005 р.), прий­нятих на V з’їзді гастроентерологів Росії (табл. 2).

Цими стандартами передбачене надання лікарям можливості мати у своєму розпорядженні альтернативні варіанти лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з НР. Вибір варіантів терапії може залежати:

— від наявності вродженої резистентності у частини хворих до тих чи інших медикаментозних засобів;

— появи первинної, перехресної або інших видів резистентності до тих чи інших препаратів, що використовуються в антихелікобактерній терапії;

— наявності можливої непереносимості конкретними хворими тих чи інших препаратів;

— відсутності можливості лікування всіх хворих тими чи іншими препаратами у стаціонарах та за місцем проживання хворих (у тому числі і з фінансових міркувань).

Четвертий варіант використовують при терапії хворих із великими виразками (понад 2 см), а також хворих із виразками, що тривало не загоюються, і/або з пенетруючими виразками шлунка і дванадцятипалої кишки (незалежно від розмірів), асоційованими з НР (якщо хворі відмовляються від хірургічного лікування або наявні протипоказання).

Доцільно використовувати квадротерапію протягом 10 днів із подальшим лікуванням хворих ще протягом 3 тижнів вісмутом трикалію дицитратом по 240 мг 2 рази на день і ранітидином або фамотидином (відповідно по 300 і 40 мг на ніч або одним з ІПП у стандартній дозі, ввечері 1 раз на день); за відсутності загоєння виразки, за даними ЕГДФС, лікування продовжують ще протягом 4 тижнів.

Антихелікобактерна терапія другої лінії (квадротерапія) проводиться за відсутності ерадикації НР після лікування хворих одним із наведених вище варіантів потрійної терапії першої лінії, а також як терапія першої лінії при лікуванні хворих із виразками, що тривало не загоюються,  і/або пенетруючими виразками. Хворим призначають один з ІПП у стандартній дозі 2 рази на день, вісмуту трикалію дицитрат по 120 мг 4 рази на день, метронідазол по 400–500 мг 3 рази на день, тетрациклін 500 мг 4 рази на день протягом 7 днів.

Антихелікобактерна терапія третьої лінії проводиться за відсутності ерадикації НР після проведення терапії другої лінії і включає призначення хворим одного з ІПП у стандартній дозі + вісмуту трикалію дицитрату по 240 мг + фуразолідону 200 мг (усі препарати 2 рази на день) протягом 7 днів.

Використання ІПП у схемах антихелікобактерної терапії обумовлено такими ефектами [15]:

— облуговування середовища, викликане ІПП, несумісне з життєдіяльністю НР;

— терапія ІПП призводить до перерозподілу НР у шлунку: бактерії швидко зникають з антрального відділу і колонізують тіло шлунка;

— облуговування і зниження протеолітичної активності шлункового соку підвищує концентрацію антитіл до НР і період їх напівжиття;

— зменшення об’єму шлункового соку підвищує концентрацію антибіотиків;

— при рН < 4 ІПП мають синергічну дію з антибіотиками щодо НР;

— ІПП пригнічують НР й одну з її АТФаз;

— під впливом ІПП збільшується число вегетативних форм НР, що більш чутливі до антибіотиків.

Існують 5 класів інгібіторів протонної помпи — омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, езомепразол, що відрізняються особливостями метаболізму, фармакокінетики й фармакодинаміки.

Метааналіз численних клінічних досліджень засвідчив, що при рН > 3 протягом 18–20 год за добу гарантовано загоюються за 4 тижні 100 % виразок дванадцятипалої кишки і за 8 тижнів 100 % виразок шлунка. Частота і швидкість повного загоєння у зв’язку з цим визначаються не стільки тривалістю прийому антисекреторних препаратів, скільки їх здатністю стабільно підтримувати рН усередині шлунка, тобто силою їх антисекреторної дії. Відповідно, великого клінічного значення набувають швидкість настання оптимального антисекреторного ефекту і його тривалість протягом доби.

Важливим є й те, що ІПП не лише впливають на НР, але й водночас стимулюють захисні механізми макроорганізму, спрямовані проти бактерії.

Застосування кларитроміцину у схемах антихелікобактерної терапії обумовлене низкою його переваг перед іншими антибактеріальними засобами, оскільки він:

— одночасно з антихелікобактерною дією підвищує фагоцитарну активність нейтрофілів і макрофагів;

— проявляє синергічний бактерицидний ефект при поєднанні з системою комплементу сироватки;

— нормалізує показники клітинного й гуморального імунітету;

— у його присутності збільшується активність Т-кілерів, що забезпечує ефективність препарату не лише в терапії бактеріальних, але й вірусних інфекцій;

— взаємодіючи з лімфоцитами та макрофагами, сприяє збільшенню синтезу ними прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-10) та зменшенню синтезу прозапальних цитокінів.

Разом з тим у переважній кількості досліджень при проведенні ерадикаційної терапії й аналізі подальшої частоти рецидивів пептичної виразки враховували лише факт наявності або відсутності НР у слизовій оболонці шлунка (якісний аналіз). Значно менше вивчено вплив на частоту рецидивів кількісного параметра, тобто ступеня обсіменіння слизової оболонки шлунка НР.

Встановлено, що частота рецидивів дуоденальних виразок залежить не лише від наявності чи відсутності НР на момент завершення лікування, але й від рівня інфікованості слизової оболонки шлунка. Ризик розвитку рецидиву вище при високому рівні інфікованості. Кількісна оцінка рівня інфікованості може бути критерієм, що дозволяє прогнозувати ризик розвитку рецидивів дуоденальних виразок.

Разом із тим визначення провідної ролі НР-інфекції в розвитку й рецидивуванні пептичних виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, що підтверджено високою ефективністю антихелікобактерної терапії, не дає можливості пояснити:

— чому захворювання розвивається лише в 1/8 інфікованих осіб;

— на виразкову хворобу хворіють переважно чоловіки, тоді як частота колонізації не має статевих відмінностей;

— виразка може загоїтись за відсутності ерадикації і не загоїтись при успішній ерадикації;

— велика за розмірами виразка загоюється швидше, ніж невелика;

— хвороба загострюється весною й восени за умови однакового ступеня обсіменіння слизової в різні пори року.

Результати проведених нами досліджень та роботи інших авторів дають підстави стверджувати, що патогенна дія НР реалізується за умови знижених механізмів загального та місцевого захисту, що реалізуються через взаємодію імунної та антиоксидантної систем. Тому підвищення ступеня імунного й антиоксидантного захисту в умовах розвитку вторинного імунодефіциту є однією з ланок підвищення ефективності терапії та профілактики рецидивування пептичної виразки.

При оцінці загоєння виразкового дефекту здебільшого орієнтуються на результати ендоскопічних дослі­джень, відзначаючи, загоїлася чи не загоїлася виразка. Така характеристика є недостатньо повною, а іноді й хибною, оскільки процес загоєння хронічної виразки проходить ряд стадій, що мають свою ендоскопічну й морфологічну характеристику [10]:

— І стадія — стадія початкового загоєння. Відбувається наповзання епітелію в напрямку від країв до центру та поява веретеноподібних виступів на поверхні. Епітелій є одношаровим, плоским;

— ІІ стадія — стадія проліферативного загоєння (мембранозної регенерації). Відповідає ендоскопічній стадії загоєння. Ендоскопічно та стереомікроскопічно виявляють вузькі веретеноподібні виступи, гістологічно — епітелій, що регенерує та покриває одним шаром ці виступи. Отже, одношаровий плоский епітелій продовжує поширюється до країв виразки;

— ІІІ стадія — стадія палісадного рубця. Виразковий дефект невидимий, на його місці палісадоподібні тяжі (веретеноподібні підвищення, що спрямовані до центру). У тканині багато капілярів, з’являються незрілі залози за типом пілоричних;

— IV стадія — стадія «бруківкового рубця». Стадія названа так через характерний вигляд, що має новоутворена слизова оболонка при розгляданні через ендоскоп або стереоскопічний мікроскоп. Видимі дрібні ямки. Гістологічно виявляється епітелій із великою кількістю препілоричних структур. У подальшому при сприятливому перебігу на місці рубця утворюється ямковий епітелій.

Ендоскопічно вже на ІІ стадії можна характеризувати виразку як загоєну, однак морфологічна характеристика свідчить про далеко не завершене загоєння такої виразки. Можливо, наслідком такої оцінки є наявні перфорації і кровотечі, що відзначаються через деякий час у пацієнтів з ендоскопічно загоєною виразкою.

Результати проведених нами експериментальних і клінічних дослі­джень засвідчили наявність різних шляхів прискорення загоєння пептичних виразок. Так, під впливом даларгіну регенерація волокнистої сполучної тканини відбувалася переважно за рахунок новоутворення судин, тоді як під впливом антигомотоксичного засобу мукози композитум — за рахунок підсилення ангіогенезу й активації тканинного імунітету.

Тому є всі підстави вважати, що вивчення особливостей регенераторних процесів у зоні виразкового дефекту, впливу на них медикаментозних й антигомотоксичних засобів, пептидних регуляторів може бути перспективним напрямком дослі­джень. Регуляція регенераторних процесів із досягненням морфологічної картини загоєння виразки з одночасною ерадикацією слизової оболонки від НР може бути розцінена як повне одужання.

В останні роки з’явився термін «якість загоєння виразок шлунка», який уперше запропонували A. Tarnawski і співавт. Підставами для впровадження цього поняття стали результати експериментальних досліджень, які засвідчили, що слизова оболонка шлунка у зоні ендоскопічно загоєного виразкового дефекту не завжди відновлює свою структуру. Клінічний зміст поняття «якість загоєння виразкового дефекту» полягає у прогно­зуванні можливості або відсутності у подальшому рецидивування виразки.

Загоєння виразкового дефекту включає запалення, клітинну проліферацію, реепітелізацію, утворення грануляційної тканини, синтез екстрацелюлярного матриксу, ангіогенез і ремоделювання новоутвореної тканини. Однак загоєння виразкового дефекту на відміну від репаративної регенерації має свої особливості, найважливішими з яких є те, що воно відбувається в умовах постійного впливу агресивного оточуючого середовища і досягнення загоєння можливе лише за умови припинення дії на пошкоджену слизову агресивних факторів.

Важливим є усвідомлення таких складових:

— клінічне й ендоскопічне загоєння виразкового дефекту не тотожне морфологічному;

— навіть при морфологічному загоєнні виразкового дефекту з відновленням морфологічної структури за наявності гіперсекреції хлористоводневої кислоти та хелікобактерної інфекції зберігається висока ймовірність рецидивування;

— частота рецидивування виразок протягом першого року після проведеного лікування обернено пропорційна морфологічній якості їх загоєння.

Тому важливим є застосування препаратів, що покращують регенерацію слизової оболонки, особливо при виразках, що тривало не загоюються, та необхідність якнайшвидшого закриття дефекту слизової оболонки та досягнення ерадикації хелікобактерної інфекції, оскільки остання не лише бере участь в ульцерогенезі, але і сповільнює репарацію виразок, тим самим знижуючи якість загоєння виразкового дефекту.

Незважаючи на суттєві переваги і значний прогрес у терапії пептичних виразок, навіть при лікуванні за міжнародними стандартами, залишається низка проблем, що в подальшому слід розв’язувати; найсуттєвіші з них:

— недостатня ефективність терапії;

— розвиток резистентності до антибактеріальних засобів;

— неналежний комплайєнс;

— розвиток дисбіотичних змін;

— дорожнеча лікування.

Тому перспективними є такі напрямки наукових досліджень і їх упровадження в практику:

— розробка адгезивних засобів, що унеможливлювали б фіксацію і перебування НР у слизовій оболонці й підслизовому шарі;

— розшифровка генної регуляції НР із подальшою генетичною модифікацією мікроорганізму;

— розробка і впровадження специфічної вакцини;

— поєднаний вплив на макро- й мікроорганізм.