Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)

Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным, гранулематозным воспалением с сегментарным поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с возможными системными и внекишечными осложнениями.

Считается, что БК возникает в результате взаимодействия внешних и внутренних факторов. Недостаточность иммунорегуляции приводит к неконтролируемым ответам на различные агенты, что, в свою очередь, обусловливает местное повреждение тканей и развитие локального воспаления в различных отделах ЖКТ. Известно, что способность иммунной системы регулировать воспалительные реакции генетически детерминирована. Это подтверждается установленной связью между системой главного комплекса гистосовместимости (HLA) и БК. Однако точная причина болезни остается неизвестной, что значительно затрудняет лечение [1–4].

Хотя показатели частоты и распространенности БК превалируют в развитых странах, в последние годы отмечается повсеместная тенденция к росту заболеваемости этим тяжелым недугом. По данным эпидемиологических исследований, ежегодная заболеваемость БК в Европе составляет 5,6 случая на 100 000 населения, при этом наибольший градиент наблюдается в Скандинавских странах — 9,2 случая на 100 000 населения [6].

Усилия врачей и исследователей направлены на разработку эффективных методов лечения, позволяющих достичь ремиссии заболевания, предупредить рецидивы и улучшить качество жизни пациентов.

Тщательный анализ результатов научных исследований позволяет выработать единое согласованное мнение относительно диагностической и лечебной тактики при различных формах БК. Первый Европейский консенсус по диагностике и лечению БК был опубликован в 2006 году [8]. В последующем некоторые положения его были пересмотрены и дополнены, что отражено во втором Европейском консенсусе (2010 г.) [5]. В создании консенсуса принимали участие ведущие специалисты по проблеме воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) — члены Европейской организации болезни Крона и язвенного колита (ECCO), основанной в 2000 году для содействия в проведении научных исследований, создания единого взгляда на проблему, обучения специалистов.

Адекватная врачебная тактика зависит не только от знания симптомов заболевания, но и от правильной интерпретации данных, полученных в результате обследования больного. Немаловажным является использование единой терминологии и понятий, позволяющих принять верное решение в каждом конкретном случае. При БК такими понятиями являются: активная болезнь, ремиссия, ответ на лечение, рецидив, ранний рецидив, частота рецидивов, стероидорезистентность, стероидозависимость, возврат болезни (recurrence) и др.

Согласно консенсусу, активную БК разделяют на легкую, средней тяжести и тяжелую.

Для количественной оценки параметров болезни используется индекс Беста — индекс активности БК (CDAI), являющийся золотым стандартом в оценке активности и тяжести течения заболевания (табл. 1) [7].

Поскольку CDAI основывается главным образом на анализе субъективных симптомов и зависит от характеристики жалоб самим пациентом и их оценки лечащим врачом, а из лабораторных показателей учитывается только гематокрит, в настоящее время для большей объективизации данных рекомендуется оценивать CDAI в сочетании с уровнем С-реактивного протеина (СРП) в сыворотке крови (табл. 2). В большинство клинических исследований включаются пациенты с CDAI > 220 и СРП > 10 мг/л. Необходимо отметить, что симптомы обструкции при БК не всегда коррелируют с воспалительной активностью.

При CDAI < 150 принято считать, что заболевание находится в стадии ремиссии.

Рецидив болезни означает вспышку симптомов у пациента с ранее установленным диагнозом БК, который находился в клинической ремиссии, наступившей спонтанно либо после лечения. В клинической практике для подтверждения рецидива болезни используются данные лабораторных и эндоскопических исследований. При проведении клинических исследований наличие рецидива подтверждается изменением CDAI > 150 и его увеличением на 100 и более баллов по сравнению с изначальным.

Возобновление симптомов болезни менее чем через 3 месяца после достижения ремиссии в результате проведенной терапии свидетельствует о раннем рецидиве.

Рецидивы болезни могут быть редкими (< 1 раза в год), частыми (> 2 раз в год) и непрерывными (персистенция симптомов активной БК без периодов ремиссии). В последнее время используется термин «хроническая активная болезнь» для пациентов со стероидозависимостью, стероидорезистентностью или непереносимостью стероидов, а также тех, у которых наблюдается активность заболевания, несмотря на применение иммуномодуляторов.

Стероидорезистентными считаются пациенты, у которых, несмотря на использование преднизолона в дозе до 75 мг/кг/день в течение 4 недель, сохраняется активность болезни.

Под стероидозависимостью следует понимать невозможность снизить дозу преднизолона менее 10 мг/день (или 3 мг/день будесонида) в течение 3 месяцев от начала стероидотерапии без возобновления активности болезни. Пациенты, у которых рецидив возник в течение 3 месяцев после отмены кортикостероидов, также считаются стероидозависимыми.

Термин «возврат болезни» используется для определения новых поражений кишечника, возникших после резекции ранее пораженных участков. Как правило, это новое поражение в области терминального отдела, в области анастомоза, определяемое при эндоскопическом и рентгенологическом исследовании.

Под ремиссией понимают отсутствие у пациента клинической симптоматики и признаков воспаления или исчезновение симптомов в результате оперативного вмешательства без признаков остаточной болезни.

По протяженности поражения выделяют локализованную и распространенную БК. При локализованной форме поражение кишки < 30 см. Чаще это илеоцекальная локализация (< 30 см подвздошной кишки + участок правого отдела толстой), но может быть и изолированное поражение толстой кишки или проксимальных отделов тонкой. При распространенной форме суммируются все участки поражения в различных сегментах, их протяженность составляет > 100 см. Такое деление является условным и помогает в выборе медикаментозной и хирургической тактики.

План лечебных мероприятий при БК зависит от активности, локализации и течения болезни и должен всегда обсуждаться с пациентом. При выборе терапии оценивается баланс между потенциальной пользой от назначаемых препаратов и возможными побочными явлениями, учитывается ответ на предыдущую терапию (особенно у стероидорезистентных или стероидозависимых больных), наличие внекишечных проявлений и осложнений.

Согласно последнему консенсусу, предлагаются следующие варианты терапии в зависимости от локализации болезни и ее активности: индукционной, направленной на купирование обострения, и поддерживающей — для продления ремиссии.

1.1. Легкое течение БК илеоцекальной локализации

Предпочтение отдается будесониду — 9 мг/день. Эффективность препаратов месалазина ограничена. Антибиотики не рекомендуются. В некоторых случаях при минимальной симптоматике можно обойтись без лечения.

1.2. БК илеоцекальной локализации средней степени тяжести

Назначается будесонид 9 мг/день или системные кортикостероиды (КС). Терапия дополняется антибиотиками при подозрении на септические осложнения. Возможно использование азатиоприна/6-меркаптопурина в комбинации со стероидами. Для пациентов с явными признаками активности болезни, при наличии стероидорезистентности, стероидозависимости или непереносимости КС альтернативной терапией являются препараты — ингибиторы фактора некроза опухолей (анти-TNF). Риск назначения такой терапии должен быть тщательно обоснован и обговорен с больным.

1.3. Тяжелое течение БК илеоцекальной локализации

Показано назначение системных кортикостероидов. Для пациентов с рецидивом болезни и объективными признаками активности терапией выбора является инфликсимаб (анти-TNF-терапия) в комбинации с иммуномодуляторов или без них.

Для пациентов с нечастыми рецидивами возможна повторная терапия КС в сочетании с иммуномодуляторами. Альтернативой является оперативное лечение, необходимость которого должна быть обдумана и обоснована.

2. БК толстой кишки

При активной БК средней степени тяжести с локализацией поражения в толстой кишке могут использоваться аминосалицилаты или кортикостероиды.

При рецидиве болезни средней или тяжелой степени тяжести обосновано использование ингибиторов TNFa на фоне иммуномодуляторов или без них. Для пациентов с редкими обострениями рекомендуется повторное назначение КС в сочетании с иммуномодуляторами. Перед началом использования анти-TNF-терапии обсуждаются вопросы целесообразности и возможности хирургического лечения.

При поражении толстой кишки доказана эффективность системных КС, в частности преднизолона и его аналогов, в то время как будесонид эффективен только при поражении проксимальных отделов ободочной кишки.

КС по-прежнему остаются терапией первой линии при рецидивах болезни, при этом необходимо учитывать характер обострения, ответ на лечение при предыдущей атаке заболевания. Если у пациента ранее был достигнут быстрый эффект при использовании КС, приемлемо повторное использование той же терапии.

3. Распространенная БК тонкой кишки

При распространенной БК тонкой кишки показано назначение системных КС и тиопуринов или метотрексата. При рецидиве болезни терапией выбора является инфликсимаб в сочетании с азатиоприном или без него — только при наличии объективных признаков обострения средней и тяжелой степени. На ранних стадиях обсуждается вопрос об оперативном лечении.

Пациентам, у которых имеются клинические признаки, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе, показано раннее назначение тиопуринов, метотрексата и/или анти-TNF-терапии.

4. Поражение пищевода и гастродуоденальной области

Рекомендуется назначение ингибиторов протонной помпы, при необходимости — вместе с системными КС и азатиоприном. Анти-TNF-терапия является альтернативой при тяжелых и рефрактерных к терапии формах заболевания. При симптомах обструкции рекомендуется хирургическое лечение.

Как показали исследования, использование азатиоприна в качестве иммуномодулятора в большинстве случаев БК позволяет преодолеть гормональную резистентность или зависимость, а также поддерживать ремиссию заболевания. Однако действие препарата выявляется не ранее чем через 3 месяца от начала применения. Поэтому адекватную дозу необходимо принимать не менее 6 месяцев. У лиц с низкой активностью тиопуринметилтрансферазы возможно развитие тяжелой лейкопении и сепсиса, в таких случаях азатиоприн противопоказан. Доза препарата — 2,0–2,5 мг/кг/день, прием один раз в день. Терапию азатиоприном продолжают 2–4 года и более. При назначении и использовании препарата необходимо:

— исследование уровня тиопуринметилтрансферазы в крови;

— повторение общего анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии, в последующем 1 раз в 1–2 месяца;

— определение активности АлАТ и амилазы в крови каждый месяц;

— при снижении уровня лейкоцитов в крови менее 3000 и тромбоцитов менее 100 000 — прекращение терапии и ее возобновление в меньшей дозе — при нормализации показателей.

Специальных исследований по использованию меркаптопурина для поддержания ремиссии при БК не проводилось, однако использование препарата в более низких дозах (1–1,5 мг/кг/день) считается эквивалентным азатиоприну.

Метотрексат в дозе 15 мг/нед назначается при непереносимости азатиоприна, может быть использован в поддерживающей терапии у тех больных, у которых ремиссия была достигнута на фоне лечения этим препаратом. Метотрексат назначается внутримышечно 1 раз в неделю. Начало действия — 3–4-я неделя. Использование препарата ограничено гепатотоксичностью и риском развития фиброза печени. Перед началом лечения необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки и функциональные печеночные пробы. При уменьшении количества лейкоцитов < 3000, тромбоцитов < 100 000 и повышении АлАТ в 3 раза лечение прекращают до нормализации показателей.

Имеющиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке анти-TNF-препараты в основном показали приблизительно одинаковую эффективность и профиль побочных эффектов в лечении просветной БК, поэтому их выбор зависит от доступности, способа введения, пожеланий пациента, стоимости.

Один из таких препаратов — инфликсимаб — химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли a В качестве индукционной терапии препарат вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 2 часов, повторные инфузии — через 2 и 6 недель. Для поддержания ремиссии введения препарата осуществляются каждые 8 недель на фоне иммуномодулирующей терапии. Поддерживающая терапия инфликсимабом назначается тем пациентам, у которых ремиссия была индуцирована этим препаратом. При назначении инфликсимаба необходимо исключить латентный туберкулез. Перед введением обязательно выполняется рентгенограмма органов грудной клетки, туберкулиновая проба.

Таким образом, принципиальными отличиями второго Европейского консенсуса (2010 г.) по сравнению с предыдущим (2006 г.) по вопросам лечебной тактики при БК являются следующие:

— раннее назначение азатиопри­на/6-меркаптопурина или метотрексата в комбинации со стероидами при БК илеоцекальной локализации средней степени тяжести;

— анти-TNF-терапия является альтернативным лечением при наличии явных признаков активности болезни у пациентов со стероидорезистентностью, стероидозависимостью или непереносимостью КС в анамнезе;

— для пациентов с тяжелым рецидивом БК илеоцекальной локализации и объективными признаками активности заболевания терапией выбора является анти-TNF-терапия в сочетании с иммуномодуляторами или без них.

Пациентов, у которых рецидив болезни возник на фоне приема азатиоприна или 6-меркаптопурина, необходимо проверить на соблюдение комплайенса, и доза препарата должна быть оптимизирована. Может рассматриваться вопрос об изменении поддерживающей терапии на анти-TNF-препараты, а при локализованной форме болезни — об оперативном лечении.

Вопросы о необходимости оперативного лечения решаются индивидуально в каждом конкретном случае. Виды оперативных вмешательств при осложнениях — это резекция участка кишки, стриктуропластика и дренирование абсцессов.

Показаниями к оперативному лечению могут быть тяжелое кровотечение, перфорация, стойкая или рецидивирующая обструкция, абсцессы, свищи, молниеносное течение болезни, резистентное к консервативной терапии.

Использование в послеоперационном периоде КС приводит к снижению частоты осложнений. Рекомендуется назначение гидрокортизона 100 мг 2 раза в день в период воздержания от еды, после чего преднизолон 20 мг/день с последующим снижением дозы на 5 мг в неделю.

Для предупреждения клинического и эндоскопического рецидивов после резекции тонкой кишки тиопурины более эффективны, чем препараты месалазина либо имидазольные антибиотики в отдельности. Азатиоприн/меркаптопурин являются препаратами выбора у пациентов с риском раннего послеоперационного рецидива. Высокие дозы месалазина могут быть выбором для больных с изолированной резекцией подвздошной кишки. Имидазольные антибиотики показали эффективность после илеотолстокишечной резекции, но переносимость их была хуже.

Профилактическое лечение лучше всего назначать в двухнедельный срок после операции, хотя раннее начало не имеет преимуществ перед более поздним. Длительность профилактической терапии должна быть не менее 2 лет.

Таким образом, правильно установленный диагноз, современные подходы к лечению, соблюдение пациентом комплайенса в приеме препаратов обеспечивают успех терапии и значительно улучшают качество жизни пациентов с одним из самых загадочных заболеваний, каким является болезнь Крона.