Газета «Новости медицины и фармации» 15 (378) 2011

Среди генетических и поведенческих факторов риска развития ОНП у женщин наиболее значимым оказалась сексуальная активность (табл. 1) [5].

Почти в 90 % наблюдений основной этиологической причиной данной патологии является E.coli, менее часто обнаруживаются Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus saprophyticus и Staphylococcus epidermidis [6].

Особенности течения инфекции мочевых путей (ИМП), с одной стороны, определяются местными уроэпителиальными защитными механизмами, а с другой — специфической уропатогенностью микроорганизма. К числу наиболее хорошо изученных факторов вирулентности E.coli и Pr.mirabilis относят синтез аэробактина и энтеробактина (железосвязывающие белки с высоким сродством к железу, необходимому для размножения бактерий, образования гемолизина и экспрессии фимбрий). Отдельно выделяется способность образовывать фимбрии. При этом различают маннозочувствительные фимбрии (тип 1), которые выявлены как у патогенных, так и у непатогенных штаммов E.coli, тогда как маннозорезистентные фимбрии (Р-фимбрии) присущи только уропатогенам. Специфические особенности этого микроорганизма подтверждены способностью прикрепляться к рецепторам эпителия урогенитального тракта и затем подниматься вверх из мочевого пузыря [7, 8].

В последнее время у молодых женщин все чаще причиной острого цистита или пиелонефрита является S.saprophyticus, который, обладая дополнительными инвазивными свойствами, проникает в слои, подлежащие переходному эпителию.

Исследование биологических свойств уропатогенных штаммов Е.coli (Р-фимбрии и F-адгезины), выявленных в моче, показало, что у пациентов без ИМП они выделяются только у 10–15 %, при циститах — у 50–65 %, а при пиелонефритах — у 75–90 % больных [9, 10].

Большое внимание было уделено изучению цитокинов при инфекции мочевых путей. Оказалось, что бактериурия у молодых женщин сопровождается увеличением мочевой экскреции ИЛ-6, тогда как сывороточный его уровень повышается только при пиелонефрите. Вместе с тем у мужчин и женщин пожилого возраста уровень бактериурии коррелирует с мочевой экскрецией ИЛ-1a и ИЛ-6 [11]. Важное диагностическое значение ИЛ-6 обусловлено тем, что его синтез эпителиальными клетками мочевого пузыря и почек, а также периферическими мононуклеарами определяется исключительно влиянием прикрепившихся бактерий E.coli. Считается, что выявление мочевого ИЛ-6 позволяет разграничить асимптоматическую бактериурию и ложное инфицирование. Кроме того, было показано, что уровень мочевого ИЛ-6 в отличие от ИЛ-8 не коррелирует с пиурией [12, 13].

Клиническая картина ОНП определяется болями, напряжением мышц поясничной области, лихорадкой и симптомами нижних мочевых путей. Клинические проявления при легкой форме ОНП могут ограничиваться только ирритативными мочепузырными проявлениями, однако чаще симптомы интоксикации более выражены, вплоть до системных проявлений бактериемии и сепсиса. В таких случаях говорят о тяжелом течении ОНП, для которого характерны лихорадка, интенсивные боли, тошнота и рвота, иногда имеются проявления острого живота. У таких пациентов в первую очередь необходимо исключить обструкцию мочевых путей, лечебная тактика и перспективы выздоровления при которой очень разнятся.

Классическое ведение больных с инфекционными процессами предполагает проведение бактериологического исследования еще до начала антибактериальной терапии. Идентификация возбудителя позволяет перейти от эмпирической парентеральной терапии к целенаправленному выбору препарата для завершения лечения. Среди других лабораторных исследований необходимо выделить общий анализ крови, а также определение уровней мочевины и креатинина крови. Лейкоцитоз крови демонстрирует выраженность заболевания и позволяет осуществить мониторинг ответа на лечение. Почечная недостаточность — крайне редкое проявление ОНП, но о возможности подобного осложнения следует всегда помнить.

Микробиологическое исследование крови у женщин и детей с ОНП показало, что микробный рост встречается достаточно часто — у 10,4–25,2 % [14, 15]. При этом выделенные из крови возбудители совпадали с культурами мочи в 95 % случаев. Следует отметить, что наличие бактериемии у пациентов с ОНП не сказывается на результатах лечения. Поэтому считается, что проведение бакпосева крови у всех пациентов нецелесообразно. Однако у некоторых пациентов с выраженной лихорадкой, интоксикацией, нестабильностью гемодинамики, так же как и при неустановленном диагнозе, считается необходимым выполнение бактериологического исследования крови.

Сегодня результаты проводимой урологами эмпирической антибактериальной терапии ОНП в большинстве случаев можно считать удовлетворительными. Вместе с тем ранняя идентификация возбудителя остается важнейшей частью диагностической и лечебной программы. Существует несколько подходов к решению данного вопроса. L.E. Lehmann и соавторы предложили использовать полимеразную цепную реакцию на 15 наиболее частых возбудителей инфекции мочевых путей в режиме реального времени. Результаты этой методики сравнивались со стандартным бактериологическим исследованием. Оказалось, что чувствительность такого подхода составляет 90 % при специфичности 87 %. Совпадение результатов обоих методов достигало 95 % при моноинфекции и 57 % — при наличии нескольких возбудителей [16].

К числу новых диагностических методов относят изотермальную микрокалориметрию, цель которой — ускоренное выявление возбудителей мочевой инфекции. При анализе полученных результатов продемонстрирована обратная зависимость между концентрацией возбудителя и временем, необходимым для его идентификации: чем выше вирулентность и скорость размножения патогенов, тем короче время детекции. Например, при титре 109 КОЕ/мл для идентификации E.coli необходимо 4 часа, Proteus mirabilis — 3 часа, Enterococcus faecalis или Staphylococcus aureus — 5 часов [17].

Важнейшим этапом обследования пациентов с неосложненными формами пиелонефрита является визуальная диагностика, основная цель которой — исключение осложняющих факторов (нарушение уродинамики, выявление иных заболеваний почек), а также гнойных поражений почки и забрюшинного пространства (абсцесс, карбункул, пионефроз, паранефрит, эмфизематозный или ксантогранулематозный пиелонефрит).

Наиболее часто для этих целей используется ультразвуковое исследование. При ОНП, как правило, визуализируется увеличение одной или обеих почек, утолщение и снижение эхогенности почечной паренхимы. Однако эти изменения неспецифичны, поэтому ультрасонография считается недостаточно чувствительным методом при отсутствии признаков ретенции мочи.

Обзорная и экскреторная урография может использоваться для дифференциальной диагностики и выявления вторичных изменений (осложняющих факторов) почки — мочекаменной болезни, гидронефроза, пузырно-мочеточникового рефлюкса.

Спиральная или мультиспиральная компьютерная томография (КТ) предоставляет более объективную информацию благодаря демонстрации всех фаз контрастного усиления, хорошей визуализации конкрементов, газа, уровня обструкции и воспалительных объемных образований. Считаем, что КТ должна использоваться у больных с ОНП в особых ситуациях: при сомнительном диагнозе, неадекватном ответе на лечение или раннем рецидиве заболевания. С другой стороны, пациенты с умеренными или выраженными симптомами, которые хорошо реагируют на антибактериальную терапию, без признаков рецидива вряд ли имеют преимущества от визуального исследования. Поэтому диагностические рентгенологические методы должны использоваться выборочно, по специальным показаниям у каждого отдельного больного.

Стартовая антибактериальная терапия острого неосложненного пиелонефрита, как правило, носит эмпирический характер. Infectious Diseases Society of America (IDSA), проанализировав несколько сотен статей, идентифицировало только 10 проспективных рандомизированных контролированных исследований по лечению неосложненного пиелонефрита. Этот клинический опыт показал, что ранняя и эффективная антибактериальная терапия является вариантом выбора для предотвращения пролонгированного воспаления и более серьезных осложнений [18, 19].

При назначении эмпирической антибактериальной терапии в первую очередь следует изучить антибактериальный анамнез данного пациента, переносимость им того или иного препарата, а также возможную бактериальную резистентность, присущую данному региону или лечебному учреждению. Распространение микроорганизмов, резистентных к одному или нескольким антибактериальным препаратам, является важной клинической проблемой, приобретающей все большее значение во всем мире.

В прошлом для лечения пациентов с ОНП активно использовались ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины первого поколения или триметоприм/сульфаметоксазол, однако теперь считается, что от 20 до 30 % уропатогенов резистентны к этим препаратам во многих странах Европы и Америки [20, 21]. Поэтому в настоящее время для эмпирической антибактериальной терапии ОНП все чаще рекомендуются фторхинолоны, которые обладают высокой активностью в отношении уропатогенных микроорганизмов и могут применяться как перорально, так и парентерально [22, 23].

Важным аспектом антибактериальной терапии ОНП является необходимость создания высоких концентраций препарата в почечной паренхиме. Концентрации большинства антибиотиков в почечной ткани почти такие же, как и в плазме крови. Вместе с тем фармакокинетические особенности аминогликозидов, в частности их способность реабсорбироваться эпителием проксимальных канальцев, приводит к возникновению более высоких концентраций препарата в почечной ткани, нежели в сыворотке крови. В настоящее время используются несколько различных схем эффективной антибактериальной терапии ОНП [6, 19].

Для первой линии парентеральной терапии ОНП используются фторхинолоны с почечной экскрецией, третье поколение цефалоспоринов, аминопенициллины с ингибиторами b-лактамаз или аминогликозиды с ампициллином или без него.

Выбор препаратов для антибактериальной терапии определяется данными мониторинга антибиотикорезистентности в конкретном регионе и медицинском учреждении. Это могут быть:

— парентеральные фторхинолоны в сообществах с уровнями резистентности E.coli менее 10 %;

— аминопенициллины в ситуациях, когда известно, что патогены грамположительные;

— цефалоспорины третьего или четвертого поколения в сообществах с уровнями резистентности E.coli, продуцирующей b-лактамазы широкого спектра, менее 10 %;

— в сообществах с уровнями резистентности к фторхинолонам или E.coli, продуцирующей b-лактамазы широкого спектра, более 10 %, рекомендуется назначение аминогликозидов или карбапенемов (табл. 2).

Клиническая эффективность первичной антибактериальной терапии должна оцениваться не ранее чем через 48–72 часа от ее начала. Решение о смене антибактериального препарата также может быть принято на основании полученных результатов бакпосева мочи.

Важнейшим аспектом современной медицины является рациональное использование антибиотиков. Одним из путей решения этого вопроса можно считать ступенчатую антибактериальную терапию.

Данный подход включает последовательное двухэтапное применение антибактериальных препаратов, в частности переход в короткие сроки с парентерального на пероральный путь введения с учетом клинического состояния больного. Сам факт госпитализации может негативно отра­зиться на результатах начального лечения и спровоцировать рецидив заболевания. Основной целью такого вида терапии является уменьшение риска возникновения нозокомиальных инфекций и снижение общей суммы затрат на лечение вследствие уменьшения продолжительности сроков госпитализации и меньшей стоимости пер­- оральных препаратов [24].

Этот принцип активно используется у пациентов с умеренными клиническими проявлениями острого неосложненного пиелонефрита, которым лечение проводится амбулаторно (разовое парентеральное введение антибиотика с последующей пероральной терапией) (табл. 3).

В качестве первой линии терапии у больных ОНП могут быть рекомендованы фторхинолоны в течение 7–10 дней. При использовании их в высоких дозах лечение может быть сокращено до 5 суток. Однако в некоторых регионах земного шара уже выявлены сообщества, среди которых отмечаются повышенные уровни фторхинолонрезистентной E.coli. Таблетированные цефалоспорины третьей генерации, например цефподоксим или цефтибутен, могут являться другой лечебной альтернативой ОНП. Вместе с тем исследования продемонстрировали только клиническую эквивалентность цефалоспоринов, а не микробиологическую эффективность по сравнению с ципрофлоксацином [24].

В сообществах с высокими уровнями резистентности к фторхинолонам или E.coli, продуцирующей b-лактамазы широкого спектра (> 10 %), начальную эмпирическую терапию желательно проводить парентеральными аминогликозидами или карбапенемами до тех пор, пока бактериологическое тестирование не продемонстрирует возможность перехода к таблетированной терапии.

Основным механизмом устойчивости E.coli к антибиотикам является выработка плазмидных b-лактамаз широкого спектра действия, чувствительных к ингибиторам b-лактамаз. В настоящее время известно более 300 b-лактамаз, и их список постоянно пополняется. Добавление ингибитора b-лактамаз к молекуле цефтриаксона или цефоперазона позволяет преодолевать устойчивость, вызванную b-лактамазами расширенного спектра действия. Эти препараты проходят третью фазу клинических испытаний, их появление, возможно, облегчит лечение пиелонефрита у пациентов из сообществ с высокой устойчивостью E.coli.

Сегодня длительность антибактериальной терапии при ОНП составляет 10–14 дней, хотя доказано, что 7-дневный курс лечения фторхинолонами имеет ту же эффективность [25]. У большинства пациентов нормализация температуры тела отмечается через 48–72 часа после начала антибактериальной терапии. Факторами риска негативного результата лечения, в том числе раннего рецидива, являются госпитализация, выделение резистентных микроорганизмов, сахарный диабет и мочекаменная болезнь.

Несмотря на достаточно высокую эффективность современных антибактериальных средств, в лечении ОНП остается много проблем, связанных с изменениями резистентности бактерий.

Так, по данным Европейской системы надзора за антибактериальной устойчивостью (EARSS), сети государственных наблюдательных центров, которые отслеживают устойчивость микроорганизмов к антибиотикам в 31 стране, число изолятов E.coli, устойчивых к фторхинолонам, в Европе возросло с 9 % в 2001 году до 14 % в 2004, а в странах Южной Европы (Италия, Испания и Португалия) этот показатель составляет 25–50 % [26].

В связи с вышеизложенным в настоящее время ведется активная разработка альтернативных методик лечения и профилактики данного заболевания.

В коррекции воспалительных заболеваний почек важное место занимает метаболическая терапия с применением препаратов, которые совмещают в себе литолитический, антисептический, спазмолитический, диуретический и противовоспалительный эффекты.

Альтернативным и перспективным направлением в терапии болезней мочеполовых путей является применение препаратов растительного происхождения. Так, фитотерапия имеет ряд существенных преимуществ перед использованием синтетических медикаментозных химиопрепаратов. Лекарственные растения, как правило, хорошо переносятся больными, не оказывают нежелательного побочного действия, их можно применять длительный период времени (при необходимости терапия продолжается в течение 1–2 лет), особенно при хронических заболеваниях: это не приводит к гиповитаминозу и дисбактериозу. Они хорошо сочетаются друг с другом и могут оказывать влияние на различные органы и системы, что позволяет лечить одновременно сопутствующие заболевания внутренних органов (желудок, печень, почки и др.). Теория и практика фитотерапии основываются на 7 принципах лечения больных лекарственными растениями: этапности, системности, индивидуальности лечения, непрерывности терапии, временном принципе лечения, переходе от простого к сложному, качестве лекарственного сырья. Ценность фитотерапии в урологии и нефрологии заключается в широте терапевтического действия фитопрепаратов. Их богатый химический состав обусловливает воздействие на различные патогенетические механизмы: часто можно обойтись одним растительным средством вместо нескольких химиопрепаратов. Растительные препараты, как правило, можно широко комбинировать как между собой, так и с химиопрепаратами.

Назначение фитопрепаратов при воспалительных заболеваниях мочеполового тракта основано на их антимикробном, фитонцидном, противовоспалительном, мочегонном, литолитическом, спазмолитическом, обезболивающем действии, способности нормализовать иммунный статус и половую функцию (табл. 4).

Как было указано выше, при ОНП антибактериальная химиотерапия позволяет успешно справляться с инфекцией, подав­лять активный воспалительный процесс, но не всегда дает полное излечение.

Некоторые больные, особенно страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, нуждаются в постоянной поддерживающей или противорецидивной терапии, при которой с успехом могут применяться лекарственные растения. При этом особого внимания заслуживают многокомпонентные сборы, оказывающие разностороннее воздействие на организм [27].

Среди известных фитопрепаратов комплексного действия для лечения заболеваний гепатобилиарной и мочеполовой систем особенное место в отечественной клинической практике занимает Уролесан®, жидкость (капли) и таблетки. К его составляющим относятся: масло пихтовое, масло мяты перечной, масло касторовое, экстракт семян моркови дикой, экстракт шишек хмеля, экстракт травы душицы обыкновенной. Компоненты эфирных масел, входящие в состав Уролесана®, уменьшают выраженность воспалительных процессов, способствуют усилению кровоснабжения почек, оказывают диуретическое, желчегонное и бактерицидное действие, образуют защитный коллоид в моче, а также нормализуют тонус (снижают спазм) гладких мышц верхних мочевых путей.

Таким образом, в настоящее время комплексное лечение ОНП базируется на эмпирическом назначении антибактериальных средств, проведении мероприятий по детоксикации и нормализации водно-электролитного обмена.

Цель нашего исследования — сравнение эффективности лечения ОНП в группах с традиционным набором лекарственных средств и дополненным Уролесаном® (капли).

Материалы и методы

В 2010 году на кафедре урологии ХМАПО было проведено исследование по изучению эффективности использования препарата Уролесан® (капли) у больных с ОНП и его влияния на результаты лечения, в т.ч. показатели функциональной активности почек.

68 женщин в возрасте от 18 до 65 лет были разделены на 2 группы. В первой группе 31 пациентка получала наряду с традиционной терапией исследуемый препарат Уролесан® на протяжении всего периода лечения по 8–10 капель на кусочке сахара под язык 3 раза в сутки до еды (табл. 5).

Больные 2-й контрольной группы (37 женщин) получали аналогичное лечение, за исключением Уролесана®.

Как было показано, при ОНП особое значение уделяется анамнезу, изучая который можно выявить факторы, увеличивающие риск инфицирования мочевых путей. Учитывая, что в группах присутствовали пациентки пожилого возраста и сексуальная активность пациенток существенно отличалась, было решено из числа исследованных исключить сексуально неактивных пациенток. Таким образом, в табл. 6 отражены данные 20 пациенток первой группы и 24 — второй.

При исследовании рисков развития ОНП было показано, что наиболее значимым является так называемый семейный анамнез. Так, в первой группе об инфекции мочевых путей у матери упомянули 17 (54,8 %) пациенток и 20 (54,1 %) — во второй. Следующим по значимости фактором является рецидивирующий характер инфекции, на что указали 9 (29 %) пациенток первой группы и 6 (16,2 %) — второй (табл. 7).

Оценка состояния почек и мочевых путей у всех пациенток обеих групп проводилась с использованием УЗИ в режиме серой шкалы, основная цель которой — исключение анатомических предпосылок для развития пиелонефрита, а именно — нарушений уродинамики различного генеза. При этом у части пациенток этот метод был дополнен допплеровским исследованием. Рентгенография производилась для исключения уретеролитиаза и оценки функциональной активности почечной паренхимы. Дифференциальная диагностика объемных поражений, аномалий развития потребовала проведения компьютерной и магнитно-резонансной томографии (табл. 8). Комплекс проведенных визуальных исследований позволил исключить наличие первичного поражения почечной паренхимы, таким образом были исключены осложненные формы пиелонефрита.

Все пациентки были госпитализированы в ургентном порядке и находились на стационарном лечении на протяжении 3–9 дней с последующим амбулаторным наблюдением и лечением в течение двух недель.

Из числа наблюдавшихся больных перед началом лечения бакпосев мочи был проведен в 6 случаях в первой группе, стольким же пациенткам — во второй. При этом E.coli была выделена у 4 пациенток первой группы и у 5 — второй. Во всех остальных случаях диагностирована полимикробная флора — E.coli + St.aureus, E.coli + Pseudomonas, St.epidermidis + St.аureus.

При госпитализации у 14 (45,1 %) пациенток первой группы и 17 (45,9 %) — второй состояние оценено как тяжелое, и, соответственно, как среднетяжелое — у 17 (54,9 %) и 20 (54,1 %) женщин.

В первые сутки от начала заболевания было госпитализировано 22 (70,1 %) больных первой группы и 19 (5,3 %) — второй. После 3-го дня заболевания обратились 4 (12,9 %) и 3 (8,1 %) больных соответственно.

Все пациентки получали антибактериальную терапию, стартовый вариант которой был представлен внутривенным введением левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Базисная пероральная терапия включала антибактериальные препараты — лево­флоксацин по 500 мг 1 раз в день, а также симптоматическую терапию (диуретики, десенсибилизирующие средства, спазмолитики, нестероидные противовоспалительные препараты).

В зависимости от степени интоксикации пациентки также получали инфузионную и симптоматическую терапию в течение 3–4 дней. С первого дня госпитализации пациенткам 1-й группы дополнительно был назначен Уролесан®. Эффективность антибактериальной терапии оценивали через 48 и 72 часа. Анализ данных проводился при помощи встроенных средств статистического анализа электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ SPSS 13.1.

Исчезновение лихорадки и снижение интоксикации были критериями перехода к таблетированному лечению левофлоксацином. В динамике эффективность терапии контролировалась по показателям, представленным ниже:

1. Препарат эффективен: исчезновение боли и дизурии; нормализация лабораторных анализов крови и мочи, данных ультразвукового исследования.

2. Препарат неэффективен: отсутствие положительной динамики симптомов заболевания и лабораторных показателей к окончанию курса лечения.

Неудовлетворительные результаты потребовали смены антибиотика лишь у 2 (6,5 %) пациенток первой группы и 3 (8,1 %) — второй.

Анализ статистики нормализации основных клинико-лабораторных показателей выявил, что достоверными они были по продолжительности лихорадки в 1-й группе — 5,68 ± 0,40 сут. в сравнении с 7,19 ± ± 0,50 сут. — во второй. Также явным было отличие по продолжительности лейкоцитурии. Сравнение по уровню лейкоцитоза, СОЭ, гемоглобина, глюкозы крови, а также показатели бактериурии, протеинурии и эритроцитурии не выявили отличий в исследуемых группах (табл. 9).

К концу второй недели лечения показатель суточного диуреза в группе больных, получающих Уролесан®, оставался достоверно высоким в сравнении с группой контроля (1,8 ± 0,4 и 1,1 ± 0,4 л соответственно).

Следует отметить, что во время лечения выраженных побочных эффектов выявлено не было.

Выводы

1. Одним из наиболее распространенных урологических заболеваний, требующих госпитализации, является острый неосложненный пиелонефрит, которым чаще болеют молодые сексуально активные женщины (64,7 %).

2. Факторами риска ОПН являются отягощенный семейный анамнез (54,4 %) и перенесенная в течение года мочевая инфекция (22,1 %).

3. Рентгенологические, КТ- и МРТ-ис­следования используются по специальным показаниям для исключения факторов, осложняющих острый пиелонефрит, в 11,8–27,9 %.

4. Стартовая терапия фторхинолонами 3-го поколения ОНП в Харьковском регионе эффективна в 92,6 %.

5. Включение препарата Уролесан® (капли) в терапию улучшает результаты лечения ОНП: уменьшает продолжительность лихорадки и лейкоцитурии, способствует увеличению диуреза.