Газета «Новости медицины и фармации» 15 (378) 2011

Целью настоящей работы стала оценка эффективности ступенчатой терапии у репрезентативного контингента отечественных пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии.

Материал и методы

Под наблюдением находились 67 больных с ВП в возрасте і 18 лет, госпитализированных в терапевтическое отделение Харьковской городской клинической многопрофильной больницы № 25. Диагноз ВП устанавливали по наличию 1) очаговой инфильтрации легочной ткани при рентгенологическом исследовании; 2) не менее 2 из нижеследующих признаков:

— острое начало заболевания с температурой тела >38 °C;

— кашель с выделением мокроты;

— притупление звука/тупость при перкуссии; ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;

— лейкоцитоз (> 10 х 109/л) или палочкоядерный сдвиг (> 10 %) [6].

Больные были рандомизированы в группы ступенчатой или традиционной АБТ, сопоставимые по полу и возрасту. В исследование включали как пациентов без хронической сердечной недостаточности (ХСН), так и лиц с ХСН I–IIA ст. Функциональный класс (ФК) ХСН устанавливали в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Характеристика обследованных представлена в табл. 1.

Критериями исключения больных из исследования были нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте, а именно:

— наличие назогастрального зонда и отсасывание через него содержимого желу­дка;

— тяжелая/стойкая тошнота и рвота;

— синдром мальабсорбции, перенесенные резекция желудка или гастроэктомия, синдром короткого кишечника и другие состояния, при которых ускоряется прохождение медикаментов через пищеварительный тракт и/или снижается всасывание;

— (продолжающееся) желудочно-кишечное кровотечение;

— затруднения при глотании или нарушения сознания;

— документированная кишечная непроходимость.

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 2. По особенностям проявления ВП статистически значимые различия между группами отсутствовали.

Наряду с общепринятыми методами исследования (детальное физикальное исследование, лабораторные (клинические анализы крови, мочи; анализ мокроты; биохимические исследования крови) и инструментальные (рентгенологическое) исследования), у всех больных в динамике определяли концентрации системных цитокинов (интерлейкинов-1b, -8, -10 (ИЛ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a)) и биологических маркеров воспаления (С-реактивный белок, СРБ), а при помощи соответствующих опросников — динамику симптомов ВП и качество жизни обследованных.

Результаты исследования

В обеих группах стартовая АБТ включала парентеральное использование антибиотиков — b-лактамов и/или респираторных фторхинолонов, как правило, в комбинации с макролидом, который в подавляющем большинстве случаев также назначался парентерально. Из b-лактамных антибиотиков в обеих группах чаще всего использовали цефтриаксон (табл. 3). Респираторные фторхинолоны почти всегда были представлены левофлоксацином, макролиды — азитромицином.

В группе ступенчатой терапии после достижения клинической стабильности (обычно спустя 3–5 сут. от начала лечения) больных переводили на прием антибиотиков внутрь. 33 пациента, получавших на первом этапе парентерально цефтриаксон или амоксициллин/клавуланат, были переведены на прием амоксициллина/клавуланата внутрь. В нашем исследовании для перорального приема использовался амоксициллин/клавуланат под торговым названием Панклав (производства группы компаний «Стада», Германия). Из 31 пациента, получавшего на первом этапе макролид, 28 человек были переведены на прием азитромицина внутрь. Оставшиеся 3 больных с первого дня лечения принимали азитромицин либо внутрь (2 пациента), либо парентерально (1 чел). В каждом из этих случаев длительность лечения макролидом составила 3 сут. Для перорального приема мы использовали азитромицин под торговым названием Хемомицин (производства группы компаний «Стада», Германия).

В группе больных, рандомизированных в группу традиционной терапии, всем пациентам проводилась парентеральная АБТ как минимум одним антибиотиком в течение всего курса лечения антибактериальными препаратами. Характеристика вариантов АБТ представлена в табл. 4.

Эффективность лечения оценивали на 10–14-е сут. пребывания больных в стационаре. Под «выздоровлением» понимали отсутствие клинической симптоматики, отклонений в результатах лабораторных и инструментальных (в случаях проведения повторного рентгенологического исследования органов грудной клетки) исследований. Об «улучшении» говорили при сохранении инфильтрации на рентгенограммах у больных, у которых пневмония клинически разрешилась, либо клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у лиц, у которых инфильтрация легочной ткани рассосалась. Самостоятельное прекращение приема исследуемого препарата или сохранение клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у больных, которым не производилось повторное рентгенологическое исследование, трактовались как случаи, которые «невозможно оценить». Под «клиническими неудачами» понимали: 1) сохранение как инфильтрации на рентгенограммах, так и клинических симптомов или отклонений в лабораторных показателях; 2) возникновение осложнений (плевральный выпот, абсцесс легкого); 3) изменение АБТ во время лечения в связи с появлением побочных эффектов; 4) смерть пациента [7, с изменениями].

Все включенные в исследование пациенты соблюдали предписанный режим терапии. Ни в одном случае не были зарегистрированы нежелательные лекарственные явления (побочные эффекты). Все больные после завершения терапии были выписаны из стационара с излечением или улучшением. В группе пациентов, получавших ступенчатую терапию, выздоровели 30 человек (88,2 %), у 4 больных документировано улучшение (11,8 %). В группе традиционной терапии выздоровели 27 человек (81,8 %), улучшение установлено у 6 пациентов (18,2 %; различия между группами статистически не значимы). Следует отметить, что у части больных во время подведения итогов исследования сохранялся сухой кашель (количество таких пациентов в группе ступенчатой терапии было больше, чем в группе традиционной терапии). Однако этот симптом в подавляющем большинстве случаев со временем проходит самостоятельно или под влиянием сопутствующей терапии и не является абсолютным показанием к продолжению АБТ или ее модификации [8]. Поэтому больные с сохраняющимся кашлем расценивались как выздоровевшие. Если же трактовать их как пациентов с улучшением, то доля выздоровевших больных в группе ступенчатой терапии сократится до 44,1 %, в группе традиционной терапии — до 57,6 % (различия статистически не значимы).

Длительность парентеральной АБТ в группе больных, получавших ступенчатую терапию (4,62 ± 0,65 сут.), оказалась статистически значимо меньшей, чем в группе традиционной терапии (7,64 ± 1,73, р < 0,01). При этом продолжительность пребывания в стационаре в обеих группах не различалась и в каждом случае составила 11,4 ± 0,8 сут.

Данные о динамике уровня цитокинов и результатах тестирования с помощью опросников будут представлены в последующих сообщениях.

Обсуждение

В настоящее время для характеристики перевода больных с парентерального на непарентеральный путь введения антибиотиков используется несколько определений. Например, под собственно ступенчатой терапией (sequential therapy) понимают перевод с парентерального на пероральное введение одного и того же медикамента. В качестве примера можно привести перевод пациента с парентерального введения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки на прием внутрь этого же антибиотика в той же самой дозе и с такой же кратностью введения. Обе лекарственные формы левофлоксацина терапевтически эквивалентны.

Напротив, последовательная терапия (switch therapy) — это перевод с парентерального введения медикамента на прием другого препарата внутрь, который относится к тому же классу лекарственных средств и оказывает сопоставимое терапевтическое действие. Примерами могут быть перевод с парентерального введения пенициллина на прием внутрь феноксиметилпенициллина или перевод с парентерального введения ванкомицина на прием внутрь тейкопланина.

Нисходящая терапия (step-down therapy) представляет собой перевод с парентерального введения антибиотика на пероральный прием препарата, принадлежащего к другому классу антибактериальных средств, либо относящегося к ранее использованному классу, но с иной частотой применения, дозой или спектром активности. Пример: перевод больного с парентерального введения ампициллина/сульбактама по 1,5 г каждые 6 ч на прием внутрь амоксициллина/клавуланата по 875 мг каждые 12 ч либо перевод с парентерального введения цефтриаксона на пероральный прием амоксициллина/клавуланата по 625 мг каждые 8 ч и др.

В медицинской литературе эти терминологические различия нередко игнорируются и обыкновенно под термином «ступенчатая терапия» понимают и последовательную, и нисходящую. Взаимозаменяемость терминов обусловлена тем, что они базируются на едином принципе: антибиотики, которые вводятся парентерально и применяются внутрь, должны иметь сходный или идентичный спектр активности [9, 10].

В нашем исследовании использовался главным образом один из вариантов нисходящей терапии — перевод с парентерального введения b-лактамного антибиотика (цефтриаксона или амоксициллина/клавуланата) на прием амоксициллина/клавуланата внутрь. В соответствии с действующим протоколом оказания помощи больным с ВП [6], пациентам, госпитализированным в общетерапевтические отделения, следует назначать комбинацию b-лактама с макролидом или проводить монотерапию респираторным фторхинолоном. При этом допускается как парентеральное назначение антибиотиков, так и прием их внутрь. Распространенное (в том числе и в нашем центре) преувеличение значимости парентеральной АБТ проявилось в том, что большинство больных, которым был назначен макролидный антибиотик, сначала получали его парентерально, а затем внутрь. Это привело к неоправданному увеличению продолжительности лечения азитромицином.

В исследовании подтверждена эффективность ступенчатой терапии у госпитализированных больных с нетяжелой ВП. Об этом свидетельствует одинаковые частота достижения выздоровления и/или улучшения и длительность пребывания в стационаре больных из обеих групп.

Длительность парентеральной АБТ оказалась статистически значимо меньшей в группе ступенчатой терапии. Отсутствие различий в продолжительности пребывания в стационаре свидетельствует о том, что пациенты после перевода на прием антибиотиков внутрь неоправданно долго не выписывались для долечивания в амбулаторных условиях. Согласно базе данных US Medicare Pneumonia Project, у клинически стабильных пациентов нет необходимости придерживаться рутинной практики — продолжения наблюдения за больным с ВП в условиях стационара после перевода его с в/в на пер­оральный прием антибиотиков [26].

На решение врача о переводе пациента с парентерального на непарентеральный путь введения антибиотика влияют многие факторы. Если речь идет о больных с ВП, эти факторы (в порядке убывания значимости) выглядят следующим образом:

— отсутствие гнойных осложнений (93 %);

— способность принимать медикаменты внутрь (79 %);

— исходная частота сердечных сокращений (ЧСС) (64 %);

— отрицательные результаты посевов крови (63 %);

— нормальная температура тела (62 %);

— исходная оксигенация крови (55 %);

— исходный психический статус (50 %) [11].

Согласно тому же исследованию, 58 % опрошенных врачей полагают, что перед переводом больного на прием антибиотиков внутрь температура тела должна быть нормальной в течение 24 ч, а 19 % считают, что пациент должен получать стандартный курс в/в введения антибиотиков. Некая медиана параметров, при наличии которых больного можно переводить на прием антибиотиков внутрь, по мнению опрошенных, выглядит так:

— температура тела Ј 37,8 °С;

— частота дыхательных движений (ЧДД) Ј 20 в 1 мин;

— ЧСС Ј 100 уд/мин.;

— систолическое артериальное давление (АД) Ј 100 мм рт.ст.

— насыщение крови кислородом при дыхании комнатным воздухом і 90 %.

По мнению другой группы авторов [12], для безопасного перевода больных на ступенчатую терапию необходимо наличие 4 критериев:

— улучшение кашля и респираторного дистресса;

— отсутствие лихорадки в течение не менее 8 ч;

— число лейкоцитов находится в пределах нормы;

— больной способен принимать лекарства внутрь.

Принципиально можно выделить 2 подхода к определению сроков перевода больных с парентерального введения антибиотиков на прием их внутрь. Первый из них заключается в достижении стабилизации клинического состояния пациента, второй — в волевом переводе спустя определенный срок парентеральной АБТ (обычно — 2 и более суток), вне зависимости от достигнутого эффекта [13].

В нашей стране критериями перевода больных на пероральный прием антибиотиков признаны следующие:

— нормальная температура тела во время двух последних измерений с интервалом 8 ч;

— уменьшение выраженности одышки;

— отсутствие нарушений сознания;

— позитивная динамика других симптомов заболевания;

— отсутствие нарушений всасывания в пищеварительном тракте;

— согласие (настроенность) больного на прием препаратов внутрь [6].

По мнению экспертов IDSA/ATS, критериями стабилизации клинического состояния пациента являются:

— температура тела Ј 37,8 °С;

— ЧСС Ј 100 ударов в 1 мин;

— ЧДД Ј 24 в 1 мин.;

— систолическое АД і 90 мм рт.ст.;

— насыщение артериальной крови кислородом (SaO2) і 90 % или напряжение кислорода в артериальной крови (PaO2) > 60 мм рт.ст. при дыхании комнатным воздухом;

— способность принимать препараты внутрь;

— отсутствие нарушений сознания [14].

При этом 2 последних критерия имеют значение: 1) для решения вопроса о выписке больного или 2) перевода его на прием антибиотиков внутрь, но не являются необходимыми для суждения об отсутствии эффекта от АБТ [14].

Вне зависимости от того, какие именно критерии используются для проведения ступенчатой терапии, данная технология при сохранении высокой клинической эффективности, присущей парентеральному введению антибиотиков на протяжении всего курса лечения позволяет добиться существенных выгод как для пациентов, так и для стационаров.

Направления будущих исследований

В последующих публикациях мы планируем проанализировать зависимость между динамикой про- и противовоспалительных цитокинов, показателями качества жизни и эволюцией симптомов заболевания, с одной стороны, и клинической эффективностью — с другой. Другим направлением исследований будет оценка эффективности ступенчатой терапии у больных с сочетанной патологией — ВП и ХСН.

Заключение

В ходе проведенного исследования подтверждена эффективность ступенчатой терапии у больных с нетяжелой ВП, госпитализированных в общетерапевтическое отделение. После достижения клинической стабильности и успешного перевода больных с парентерального на пероральный прием антибиотиков целесообразность продолжения лечения в условиях стационара убедительно не доказана, а следовательно, многие пациенты могут быть выписаны для завершения курса АБТ в амбулаторных условиях.

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость лекарственных форм антибиотиков для приема внутрь — амоксициллина/клавуланата (Панклав) и азитромицина (Хемомицин) производства группы компаний «Стада», Германия.