Журнал «» 4(18) 2011

С момента появления первых антигипертензивных средств — ганглиоблокаторов — требования к препаратам, применяемым для снижения артериального давления, постоянно возрастали. Сначала перед учеными стояла задача расширить арсенал антигипертензивных средств, дополнив их новыми, столь же эффективными, но более безопасными, классами. Так появились a-блокаторы, b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и другие группы средств. Сегодня же исследователи озабочены поиском средств, которые бы помимо антигипертензивной эффективности обладали еще и органопротекторным действием. Как известно, артериальная гипертензия сопровождается повреждением внутренних органов, поэтому органопротекторный эффект был бы весьма желателен.

Учитывая актуальность темы, настоящий обзор посвящен индапамиду (2,5 мг/день) — одному из наиболее широко применяемых эффективных и безопасных антигипертензивных средств — и его роли в защите внутренних органов от повреждения артериальной гипертензией.

Общие сведения об индапамиде

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам и является производным хлорсульфонамида. Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, с позиции того, что он вызывает натрийурез и диурез при назначении в высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения гипертонической болезни, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие [1, 2]. Это приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов току крови и снижению артериального давления. Однако механизмы такого эффекта продолжают выясняться [3]. В частности, было показано, что индапамид снижает чувствительность гладкомышечных клеток сосудов к прессорным влияниям норадреналина и ангиотензина II [4, 5]. По-видимому, это связано с тем, что индапамид ингибирует входящий кальциевый ток в гладкомышечных клетках [5]. Кроме того, препарат угнетает образование в тромбоцитах тромбоксана А2, обладающего сосудосуживающим действием [6], стимулирует образование в эндотелии простациклина PGI2 и в почках простагландина PGE2, обладающих сосудорасширяющим действием [6–8], и восстанавливает активность конститутивной NO-синтазы, которая синтезирует оксид азота (NO), проявляющий сосудорасширяющий эффект [9]. Индапамид также снижает уровень норметанефрина (метаболит, образующийся при разрушении норадреналина катехол-О-метилтрансферазой), что свидетельствует о некотором снижении симпатического тонуса, вносящего вклад в сужение сосудов [10].

Эффективность индапамида сравнима с эффективностью других антигипертензивных средств, например с амлодипином, гидрохлортиазидом, эналаприлом, кандесартаном и т.д. [1]. При этом индапамид характеризуется хорошей переносимостью и минимумом побочных эффектов. Было показано также, что индапамид хорошо комбинируется с другими антигипертензивными средствами, потенцируя их эффекты [2, 11].

Органопротекторные свойства  индапамида

Универсальным протекторным свойством индапамида является его способность проявлять антиоксидантное действие. В частности, было показано, что индапамид и его основной метаболит 5-ОН индапамид invitro способны нейтрализовывать такие активные формы кислорода, как супероксидный радикал (О2–•) и гидроксильный радикал (НО•) [12]. В другом исследовании также было показано, что индапамид invitro нейтрализует активные формы кислорода и препятствует образованию малонового диальдегида в гомогенатах мозга крыс [8].

Кроме этих универсальных антиоксидантных свойств индапамид проявляет еще ряд специфических органопротекторных эффектов, которые описаны ниже.

Клинические исследования

Почки

В перекрестном исследовании 31 пациента с сахарным диабетом применение индапамида (2,5 мг/день) в течение 12 недель приводило к достоверному снижению скорости экскреции альбумина в среднем на 30–40 % [13]. В открытом исследовании 32 пациентов в возрасте 46–84 лет, страдающих сахарным диабетом и артериальной гипертензией, прием индапамида (2,5 мг/день) в течение 2 месяцев приводил к снижению медианы скорости экскреции альбумина с 40,8 до 18,9 мг/л (p < 0,05) [14]. В отечественном открытом исследовании 32 пациентов (средний возраст 48,9 года) с артериальной гипертензией и признаками нарушений углеводного и липидного обмена применение препарата Индап® (2,5 мг/день) в течение 3 месяцев приводило к возвращению микроальбуминурии к нормальным значениям (табл. 1) [15].

Нефропротекторные свойства индапамида выражены и даже усиливаются при его комбинации с другими антигипертензивными средствами. В открытом, с активным контролем, исследовании 126 пациентов с артериальной гипертензией назначение сочетанной терапии индапамидом (2,5 мг/день) и вальсартаном  (80 мг/день) в течение 4 и 8 недель приводило к уменьшению суточной экскреции альбумина с мочой (p < 0,01) [16].

Сердце

В открытом исследовании назначение индапамида (2,5 мг/день) в течение 6 месяцев 130 пациентам с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка приводило к достоверному снижению толщины задней стенки левого желудочка (с 12,1 ± 2,0 мм до 11,2 ± 1,6 мм; p < 0,001) и межжелудочковой перегородки (с 12,7 ± 1,7 мм до 11,8 ± 1,9 мм; p < 0,001), а также к некоторому уменьшению внутреннего диаметра левого желудочка (p = 0,049). В свою очередь, все это приводило к снижению индекса массы левого желудочка на 13 % (со 161,9 ± 37,9 г/м2 до 140,7 ± 33,8 г/м2, p < 0,001) [17].

В другом исследовании применение препарата Индап® 2,5 мг/день в течение 3 месяцев приводило к снижению массы миокарда левого желудочка на 5,7 %, а индекса массы левого желудочка — на 5,5 % [15].

Сосуды

В том же исследовании [15] показано, что применение препарата Индап® в дозе 2,5 мг/день в течение 3 месяцев приводило к увеличению про­света плечевой артерии на 6,12 %, что свидетельствовало о стабильном вазодилатирующем действии индапамида. При выполнении пробы с реактивной гиперемией нормальный прирост просвета артерии (15,50 %) наступал уже на 1-й минуте пробы и достигал максимума (16,93 %) быстрее — ко 2-й минуте. Во время пробы с нитроглицерином также наблюдался прирост вазодилатации, с максимальным ответом на 2-й и 3-й минуте.

Головной мозг

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 5665 пациентов с артериальной гипертензией и цереброваскулярными заболеваниями назначение индапамида (2,5 мг/день) в течение 2 лет приводило к снижению риска рецидивирования инсультов (отношение рисков 0,69; 95% ДИ 0,54–0,89; p < 0,001) [18].

Прогностическое значение повреждения органов (на примере микроальбуминурии) [19]

В настоящем разделе статьи отойдем от рассмотрения материала, касающегося непосредственно индапамида, чтобы осветить современные научные представления о прогностическом значении повреждения органов (на примере микроальбуминурии).

Прогностическое значение микроальбуминурии

У исследователей давно не вызывает сомнения тот факт, что повышение уровня экскреции альбумина с мочой связано с увеличением риска потери почечной функции у пациентов с артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом. Неожиданностью стал тот факт, что повышение экскреции альбумина предсказывает также развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.

В частности, в исследовании WESDR (Wis­consin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy — Висконсинское эпидемиологическое исследование диабетической ретинопатии) наличие микроальбуминурии было связано с увеличением риска сердечно-сосудистой смерт­ности независимо от ряда других, хорошо известных, сердечно-сосудистых факторов риска. В исследовании MICRO-HOPE (MICRO-Heart Outcomes Prevention Evaluation Study — подысследование Оценочного исследования пред­отвращения неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов) наличие микроальбуминурии было связано с увеличением риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений, общей смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от диабетического статуса. В ходе исследования PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease — Предотвращение развития терминальных стадий почечных и сосудистых заболеваний), выполненного в общей популяции (все жители г. Гронинген, Нидерланды, пожелавшие принять участие в исследовании), микроальбуминурия была предиктором сердечно-сосудистой смертности, независимо от других сердечно-сосудистых факторов риска. В рамках исследования Framingham Heart Study (Фрамингемское исследование сердца) было показано, что даже низкие уровни альбумин­урии — ниже рекомендуемого в настоящее время порога — приводили к повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у нормотензивных пациентов с диабетом и нормальной функцией почек.

В ходе одного из метаанализов (26 исследований, 169 949 пациентов) было показано, что у пациентов с микроальбуминурией риск развития ишемической болезни сердца на 50 % выше по сравнению с теми пациентами, у которых ее нет (отношение рисков 1,47; 95% ДИ 1,30–1,66). У пациентов с макроальбуминурией аналогичный риск был увеличен более чем в 2 раза (отношение рисков 2,17; 95% ДИ 1,87–2,52). В рамках исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension — Применение лозартана для снижения вероятности достижения конечных точек при гипертензии) у пациентов с левожелудочковой гипертрофией наблюдалось более высокое отношение альбумина к креатинину в моче по сравнению с пациентами без гипертрофии.

Наконец, еще в одном метаанализе (10 исследований, 140 000 пациентов) было показано, что у пациентов с альбуминурией (микроальбуминурия, протеинурия) риск развития инсультов был на 70 % выше по сравнению с пациентами, у которых ее не было. Выявленная связь оставалась значительной даже после исключения других сердечно-сосудистых факторов риска.

Таким образом, вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что микроальбуминурия является прогностическим фактором развития неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов и что эта связь носит независимый характер (остается выраженной после исключения других сердечно-сосудистых факторов риска, включая артериальное давление).

Физиологической основой полученных данных, как полагают, является тот факт, что микроальбуминурия указывает не только на нарушение функционирования клубочкового аппарата почек, но и на наличие генерализованной эндотелиальной дисфункции по всему сосудистому руслу.

Изменение прогноза при коррекции микроальбуминурии

Хорошо известно, что снижение выраженности микроальбуминурии/протеинурии связано со снижением риска прогрессирования хронической болезни почек. Однако по состоянию на сегодняшний день остается открытым вопрос о том, будет ли снижение уровня микроальбуминурии приводить к снижению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. В исследовании PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease Intervention Trial — Предотвращение развития терминальных стадий почечных и сосудистых заболеваний (интервенционное исследование)) было выявлено, что снижение экскреции альбумина с мочой приводило к снижению частоты первичной конечной точки исследования на 40 % (комбинированная частота сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности). В исследовании LIFE было показано, что снижение уровня альбуминурии при ее исходных значениях на уровне верхней границы нормы или при наличии микроальбуминурии приводило к улучшению сердечно-сосудистых исходов в долгосрочном периоде.

Предотвращение формирования неблагоприятных исходов заболеваний при терапии индапамидом

При обзоре литературы нам не удалось выявить исследований, в которых бы оценивали влияние терапии индапамидом в дозе 2,5 мг/день на развитие неблагоприятных исходов заболеваний. Однако было обнаружено 2 исследования, в которых подобная оценка была выполнена для более низких доз индапамида в комбинации с ингибиторами АПФ.

В исследовании HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial — Исследование гипертензии у очень пожилых пациентов) совместное назначение индапамида и периндоприла пациентам с артериальной гипертензией в течение 2 лет приводило к снижению частоты развития фатальных и нефатальных инсультов на 30 % (95% ДИ от 1 до 51 %; p = 0,06), смертности вследствие инсультов на 39 % (95% ДИ от 1 до 62 %; р = 0,05), сердечной недостаточности на 64 % (95% ДИ от 42 до 78 %; p < 0,001), смертности от сердечно-сосудистых причин на 23 % (95% ДИ от 1 до 40 %; р = 0,06), общей смертности на 21 % (95% ДИ от 4 до 35 %; р = 0,02) [20].

В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation — Эффекты при диабете и сосудистых заболеваниях: контролируемое оценивание претеракса и пролонгированной формы диамикрона) совместное назначение индапамида и периндоприла пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и артериальным давлением, близким к нормальному, в течение (в среднем) 4,3 года приводило к достоверному снижению риска развития сердечно-сосудистой смертности на 18 %, основных сердечно-сосудистых осложнений на 9 %, всех почечных осложнений на 21 % и общей смертности на 14 % [21, 22].

Лекарственные формы индапамида

На украинском рынке индапамид в дозе 2,5 мг доступен в виде двух лекарственных форм — таблеток и капсул. Мнения исследователей и практических врачей сводятся к тому, что следует отдавать предпочтение применению капсульной формы препарата. Это связано с целым рядом преимуществ. Прежде всего индапамид, выпускаемый в виде капсул, характеризуется более высокой биодоступностью благодаря более быстрому всасыванию и содержит малое количество вспомогательных веществ; индапамид в капсулах более стабилен и герметичен при хранении и транспортировке, оболочки капсул не оказывают влияния на вкус (таблетки, как правило, вызывают неприятные вкусовые ощущения). Кроме того, капсулы придают препарату высокую эстетичность, что облегчает его идентификацию.

Выводы

1. Индапамид является тиазидоподобным диуретиком, антигипертензивное действие которого в обычных терапевтических дозах  (2,5 мг/день) связано не с увеличением диуреза, а с прямым сосудорасширяющим действием.

2. Во многих клинических исследованиях было показано, что индапамид в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами проявляет органопротекторное действие в почках (снижение микроальбуминурии спустя 3 месяца терапии примерно на 40 %), сердце (снижение индекса массы левого желудочка спустя 6 месяцев терапии примерно на 13 %), сосудах (увеличение просвета артерий в исходных условиях и в ответ на нагрузочные пробы) и головном мозге (снижение частоты инсультов в течение 2 лет терапии примерно на 30 %).

3. Данные литературы свидетельствуют о том, что повреждение органов является независимым (в том числе и от величины артериального давления) фактором, способствующим развитию неблагоприятных исходов заболеваний. Фармакологическая органопротекция, напротив, препятствует развитию неблагоприятных исходов.

4. Назначение индапамида, по крайней мере в комбинации с ингибиторами АПФ, приводит к снижению развития неблагоприятных исходов заболеваний: частоты основных сердечно-сосудистых осложнений на 9 %, частоты почечных осложнений на 21 %, смертности вследствие инсультов на 39 %, смертности от сердечно-сосудистых причин на 18–23 %, общей смертности на 14–21 %. В реализацию этих эффектов, помимо снижения артериального давления, самостоятельный вклад вносят органопротекторные свойства индапамида.

5. Лекарственная форма индапамида в виде капсул является более предпочтительной по сравнению с таблетированной формой данного препарата.