Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология и пульмонология (380) 2011 (тематический номер)

Патофізіологічні ефекти специфічної імунотерапії (СІТ) при атопічних захворюваннях, яскравим прикладом яких є поліноз, полягають у зниженні специфічної і неспецифічної гіперреактивності тканин, а також у зменшенні вираженості алергічного запалення.

Механізми перебудови Т-клітинної відповіді вивчені недостатньо. Існують три гіпотези, що пояснюють її розвиток. Згідно з першою гіпотезою, відбувається перемикання диференціювання Т-клітин під впливом алергену з Т-хелперів 2-го типу (Тх2) на Т-хелпери 1-го типу (Тх1). Ця гіпотеза підтверджується збільшенням продукції гамма-інтерферону (IFN-g) і зниженням рівня інтерлейкінів-4 і -5 (IL-4, -5) у процесі СІТ пилковими алергенами (АСІТ).

Друга гіпотеза припускає формування Т-клітинної анергії, тобто зниження активності як Тх2, так і Тх1-клітин. Можливість такого припущення заснована на виявленні зниження антиген-стимульованого рівня IFN-g і IL-4 Т-клітинами хворих, які отримали СІТ.

Згідно з третьою гіпотезою, тривале лікування високими дозами алергенів призводить до посилення продукції IL-10. Наслідком цього є формування Е-клітинної анергії, пригнічення активності ефекторних клітин, посилення активності блокуючих антитіл (IgG) і зменшення продукції IgE. Надалі можлива реактивація Т-клітин. У випадку ефективної СІТ під впливом IL-2 і -15 відновлюється функціонування Тх1 і продукування ними IFN-g, який пригнічує Тх2. Активність останніх може підвищуватися під впливом IL-4, що підсилює продукцію IgE. Цим пояснюється відсутність ефекту СІТ. Таким чином, дана гіпотеза припускає, що при СІТ спостерігається формування Т-клітин хелперів 1–2-го типу.

Чимало авторів вважають, що значення обговорюваних змін Т-клітинної відповіді в реалізації клінічних ефектів АСІТ потребує подальшого вивчення. При цьому чітко наголошується, що маркерами тих або інших змін при АСІТ є цитокіни, такі як IL-4, -5, -10, -12, IFN-g.

Існують різні методи проведення АСІТ. Найчастіше використовується класичний парентеральний метод, яким передбачено поступове нарощування кількості алергену, що вводиться. Запропоновано прискорений метод, який проводиться тільки в алергологічних відділеннях. Саме цей метод найчастіше ми використовуємо для лікування наших пацієнтів у міському алергологічному центрі (м. Дніпропетровськ).

Проте сьогодні існують альтернативні шляхи введення алергенів. Одним із таких методів є сублінгвальний, що передбачає утримання хворим алергену під язиком протягом 1–2 хвилин із подальшим проковтуванням. Перевагами цього методу є безпека, безболісність, краще сприйняття пацієнтами. У нашій країні ТОВ «Імунолог» (м. Він­ниця) створені драже алергенів для сублінгвальної СІТ. Підставою для доброї ефективності такого методу терапії є вплив алергенів на дендритні клітини слизової оболонки рота, що модулюють дію Т-хелперних і Т-регуляторних клітин, зміну продукції цитокінів і синтез блокуючих антитіл (Г.Н. Дранник, И.П. Кайдашев, 2007).

Метою нашого дослідження було порівняння ефективності парентеральної і сублінгвальної АСІТ у хворих на поліноз на тлі імуномодуляторів і без них.

Матеріали і методи дослідження

Під нашим спостереженням були 75 хворих на поліноз у формі алергічного риніту і ринокон’юнктивіту, віком від 18 до 55 років. Середній вік (M ± s) — 35,4 ± 11,2 року, серед них жінок — 45 (60,0 %), чоловіків — 30 (40,0 %).

У всіх хворих була виявлена сенсибілізація до алергенів полину, амброзії, лободи, кукурудзи, циклохени, соняшника за допомогою прик-тестів з відповідними алергенами виробництва ТОВ «Імунолог» (м. Вінниця, Україна).

Усі хворі були розподілені на три групи:

I група — 36 (53,8 %) пацієнтів, які одержували АСІТ причинно-значущими алергенами методом підшкірних ін’єкцій за експрес-схемою.

II група — 24 (32,0 %) пацієнти, які одержували АСІТ методом підшкірних ін’єкцій за експрес-схемою з додаванням імуномодулятора галавіт.

ІІІ група — 15 (20,0 %) пацієнтів, які одержували сублінгвальну АСІТ у вигляді драже.

Усі виділені групи хворих на поліноз були порівнянними за віком (p > 0,50 при всіх порівняннях) і статтю (p > 0,30).

В усіх хворих визначався рівень IL-4, -5, -10, -12, IFN-g у сироватці крові до і після проведення АСІТ. Імунологічне дослідження здійснювалося методом твердофазного імуносорбентного ензимозв’язаного аналізу за допомогою діагностичних реагентів компанії Diaclone (Франція).

Обробка отриманих даних проводилася з використанням пакета програм Statistica v6.1® (Statsoft Inc., США). У таблицях і тексті наведені статистичні характеристики: кількість спостережень (n), середнє арифметичне (М), стандартне відхилення (s), медіана (Ме). Перевірка відповідності розподілу показників, що вивчалися, до нормального закону за критеріями Колмогорова — Смирнова з поправкою Лілієфорса і Шапіро — Уїлка показала наявність відмінностей в окремих групах і на окремих етапах дослідження, причому в більшості випадків (70 %) гіпотеза про нормальний закон розподілу відповідно до критерію Колмогорова — Смирнова не відхилялася (p > 0,05). З урахуванням цього при порівняннях використовували параметричні (критерій Стьюдента) і непараметричні методи (критерій Вілкоксона) оцінки вірогідності відмінностей, а рівень значимості відмінностей (р) указується з урахуванням результатів, отриманих за всіма методами. Вірогідність відмінностей відносних показників оцінювалася за критерієм хі-квадрат Пірсона (c2).

Результати та їх обговорення

Результати дослідження показали, що у хворих на поліноз після парентеральної АСІТ за експрес-схемою (табл. 1) відзначається вірогідне зниження вмісту у сироватці крові IL-4 (р < 0,05 за критерієм Вілкоксона) і IL-5 (р < 0,001), що відповідає за пізню фазу алергічного запалення й еозинофільну інфільтрацію тканини. Одержані дані підтверджують інгібіцію активності Тх2-клітин. У динаміці показників IL-10 вірогідних змін не виявлено (p > 0,70). Водночас відзначено суттєве підвищення продукції IFN-g (р < 0,001) і тенденція до зростання IL-12 (p > 0,10), що вказує на активність Тх1-клітин.

У табл. 2 наведена динаміка цитокінів у хворих на поліноз (24 пацієнти), які одержували підшкірну АСІТ на тлі імуномодулятора галавіт. З табл. 2 видно, що під впливом АСІТ відбувається вірогідне зниження IL-4 (р < 0,05) і IL-5 (р < 0,01) з тенденцією до зменшення вмісту IL-10 (p > 0,10). Усі вищезгадані зміни вказують на інгібіцію Тх2-відповіді на ранній і пізній фазі алергічного запалення. Активність Тх1-відповіді підтверджується вірогідним збільшенням середнього рівня IL-12 в 1,7 раза (р < 0,003) і IFN-g у 2,7 раза (р < 0,002).

Як видно з табл. 3, у хворих на поліноз, які одержували АСІТ пилковими алергенами сублінгвальним методом у вигляді драже, також відбувається вірогідне зниження вмісту IL-4 (р < 0,05) та підвищення активності IL-12 (р < 0,05) і IFN-g (р < 0,003). Зменшення утворення IL-5 мало характер тенденції (р < 0,15), а вміст IL-10 майже не змінився (p > 0,70), що свідчить про тенденції до зниження маркерів активності Тх2-відповіді і вірогідну активацію маркерів Тх1-відповіді.

Таким чином, результати дослідження показали, що під впливом АСІТ, незалежно від способу її проведення, у хворих на поліноз відбувається інгібіція Тх2-відповіді на ранній і пізній фазах алергічного запалення, про що свідчить вірогідне зниження IL-4 і -5 (при використанні драже — тенденція з р < 0,15). Активація Тх1-клітин підтверджена суттєвим збільшенням продукції IFN-g (p < 0,01–001) за всіма способами АСІТ і вірогідним підвищенням рівня IL-12 у більшості випадків. Ці дані свідчать про перемикання відповіді з Тх2 на Тх1 під впливом АСІТ. Слід відзначити, що вплив пероральної АСІТ на синтез цитокінів IL-4, IL-12, IFN-g і перемикання алергічної відповіді з Тх2- на Тх1-клітини був порівнянний з традиційними парентеральними методами проведення АСІТ, але, як зазначено раніше, мав вищий профіль безпеки.

Узагальнюючи викладений матеріал, можна зробити такі висновки:

1. Підшкірна АСІТ у дорослих пацієнтів, хворих на поліноз, залишається ефективним методом патогенетичної терапії, що підтверджується вірогідними змінами IL-4, -5 і IFN-g.

2. Застосування АСІТ сублінгвальним методом у вигляді драже ефективно впливає на цитокіновий профіль хворих на поліноз і перемикання відповіді з Тх2- на Тх1-клітини, вірогідно зменшуючи синтез IL-4 і підвищуючи продукцію IL-12 і IFN-g.

3. Комплекс лікувальних заходів, що включає передсезонну підшкірну АСІТ пилковими алергенами на тлі імуномодулятора галавіт, є найефективнішою схемою профілактики загострення полінозу.