Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология и пульмонология (380) 2011 (тематический номер)

У практичній діяльності як алергологам, так і лікарям інших спеціальностей нерідко доводиться проводити розмежування істинних та псевдоалергічних реакцій, що часто викликає значні труднощі, оскільки за клінічними проявами ці реакції можуть бути тотожними. Під істинною алергією (ІА) зазвичай розуміють прояви гіперчутливості організму до певних алергенів при повторному контакті з ними, що виявляється клінічно ураженням слизових оболонок дихальних шляхів, травного каналу, шкіри, кон’юнктиви, через які в організм проникають алергени. Класично в розвитку ІА виділяють 3 основних стадії: імунологічну (від моменту первинного контакту імунної системи з алергеном до розвитку сенсибілізації), патохімічну (вивільнення великої кількості біологічно активних речовин при повторному контакті з алергеном) і патофізіологічну (під впливом біологічно активних речовин відбувається порушення функціонування клітин і тканин організму аж до їх пошкодження). Псевдоалергією (ПА) (від гр. pseudes — помилковий) називається такий патологічний процес, що за клінічними проявами схожий на алергію, але не має імунологічної стадії розвитку, тоді як подальші дві стадії (патохімічна й патофізіологічна) при ПА та ІА збігаються між собою. При цьому слід підкреслити, що до псевдоалергічних процесів зараховують тільки ті, в розвитку яких провідну роль відіграють медіатори, що властиві й патохімічній стадії справжніх алергічних реакцій. Тому багато реакцій, клінічно схожих із ними (наприклад, лактазна недостатність), але які не мають у складі патохімічної стадії розвитку з утворенням відповідних медіаторів, не належать до ПА.

Відомо, що до основних клінічних проявів ІА належать анафілактичний шок, поліноз, алергічний риніт, кон’юнктивіт, бронхіальна астма, екзогенний алергічний альвеоліт, атопічний та алергічний контактний дерматит, кропив’янка, інсектна, харчова, медикаментозна, латексна алергія. Псевдоалергічні ж реакції найчастіше зустрічаються при медикаментозній і харчовій непереносимості. Так, багато медикаментозних препаратів (ненаркотичні анальгетики, рентгеноконтрастні речовини, плазмозамінні розчини тощо) частіше призводять до розвитку ПА, ніж ІА. При цьому частота ПА на лікарські засоби може варіювати залежності від виду препарату, шляхів його введення та інших умов і коливатися від 0,01 до 30 %. Аналогічна ситуація спостерігається й щодо непереносимості харчових продуктів. Так, на кожен випадок істинної харчової алергії (ХА) припадає приблизно 8 випадків ПА, причому причиною останньої можуть бути як власне харчові продукти, так і численні хімічні речовини (барвники, особливо тартразин і нітрит натрію, консерванти, особливо глутамат натрію й саліцилати, антиокислювачі, розпушувачі, загусники, ферменти, емульгатори, ароматизатори тощо), що додаються до харчових продуктів при їх виготовленні або випадково потрапляють у них (пестициди, фтор-, хлор-, сірковмісні сполуки, аерозолі кислот, лугів, продукти мікробіологічної промисловості та ін.). Відомо також, що більшість речовин-алергенів можуть приводити до розвитку як ІА, так і ПА. Навіть деякі класичні атопічні захворювання можуть інколи розвиватися за механізмами ПА без участі імунних механізмів.

Механізми розвитку істинних алергічних реакцій добре вивчені й описані в літературі. На даний час для їх характеристики найчастіше використовується класифікація реакцій гіперчутливості за Gell, Coombs (1964), що передбачає наявність реакцій анафілактичного, цитотоксичного, імунокомплексного та клітинного або сповільненого типів. Якщо в основі механізмів реакцій гіперчутливості I, II, III типів лежить взаємодія алергену з антитілами, то реакції IV типу обумовлені сенсибілізованими лімфоцитами, які несуть на власній поверхні структури, що специфічно розпізнають алерген. У патогенезі ж ПА, як правило, розрізняють механізми гістаміноліберації, активації системи комплементу, порушення метаболізму арахідонової кислоти, інгібіції ферментної активності моноаміноксидази. При цьому в кожному конкретному випадку розвитку як ІА, так і ПА провідну роль відіграє один з указаних механізмів, хоча нерідко можливі їх комбінації. Нижче ми розглянемо докладніше механізми розвитку ПА, оскільки вони меншою мірою представлені в літературі, ніж патогенез ІА.

В основному механізм розвитку ПА полягає в тому, що в біологічних рідинах збільшується концентрація вільного гістаміну, який через Н1- і Н2-рецептори клітин-мішеней реалізує свій патогенний ефект. Збільшення концентрації гістаміну при ПА може йти декількома шляхами. Так, причинні фактори (наприклад, харчові продукти або лікарські засоби) можуть самостійно впливати на тучні клітини або базофіли і викликати або їх руйнування з вивільненням гістаміну, або через активацію відповідних рецепторів спричиняти додаткову секрецію гістаміну й інших медіаторів. У першому випадку діючі фактори позначають як неселективні, або цитотоксичні, у другому — як селективні, або нецитотоксичні. Із фізичних факторів цитотоксичний ефект справляють заморожування, відтаювання, висока температура, іонізуюче або рентгенівське, ультрафіолетове випромінювання. Серед хімічних факторів подібно діють детергенти, сильні луги й кислоти, органічні розчинники, хінін. Селективний (нецитотоксичний) ефект справляють полімерні аміни, деякі антибіотики (поліміксин В), кровозамінники (декстрани), анестетики, міорелаксанти, вітаміни групи В, препарати, що містять йод або бром, бджолина отрута, рентгеноконтрастні препарати, продукти життєдіяльності гельмінтів, кальцієві іонофори, катіонні білки лейкоцитів, протеази (трипсин, хімотрипсин), деякі фрагменти системи комплементу (С4а, С3а, С5а). Виражений гистаміноліберуючий ефект справляють багато харчових продуктів: риба, томати, яєчний білок, полуниця, суниця, шоколад та ін. Указані продукти здатні викликати розвиток як ПА, так і ІА.

Другий шлях збільшення концентрації гістаміну в організмі пов’язаний із порушенням механізмів його інактивації, що здійснюється шляхом дії ферменту діаміноксидази, метилювання й ацетилювання гістаміну в результаті скріплення його білками плазми крові (гістамінопексія) і глікопротеїдами. Порушення процесів інактивації гістаміну може сприяти його накопиченню в тканинах (особливо при захворюваннях печінки і нирок) і розвитку ПА. Третій (аліментарний) шлях збільшення концентрації гістаміну пов’язаний із споживанням продуктів, що містять гістамін й інші аміни (наприклад, тирамін, фенілетиламін) у значних кількостях. До таких продуктів належать ферментовані сири, вина, ферментовані й консервовані продукти (квашена капуста, в’ялена шинка, сосиски, свиняча печінка, консервована риба), шпинат, томати, пивні дріжджі, маринований оселедець, авокадо, шоколад, боби какао тощо. Таким чином, розвиток ПА може бути пов’язаний із надмірним потраплянням в організм гістаміну, тираміну, гістамінолібераторів, надмірним утворенням гістаміну з харчового субстрату, підвищеним усмоктуванням гістаміну при функціо­нальній недостатності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, із підвищеної ліберацією гістаміну з клітин-мішеней, порушенням синтезу простагландинів і лейкотрієнів. Слід також враховувати, що при деяких захворюваннях печінки знижується утворення моноаміноксидази й підвищується рівень гістаміну в крові.

Інший механізм розвитку ПА включає неадекватне посилення класичного або включення альтернативного шляху активації комплементу, унаслідок чого утворюються численні пептиди з анафілактичною активністю. При цьому продукти активації комплементу справляють ефект медіаторів алергії. Так, вони викликають ліберацію медіаторів із тучних клітин, базофілів, тромбоцитів, нейтрофілів і призводять до агрегації лейкоцитів, підвищення їх адгезивних властивостей, спазму гладких м’язів та інших ефектів, що формують картину анафілактичної реакції. Відомо, що деякі медикаментозні препарати (рентгеноконтрастні засоби, гамма-глобулін, анестетики, міорелаксанти) здатні неімунологічним шляхом активувати систему комплементу за альтернативним шляхом. До речовин, що впливають переважно на систему комплементу, зараховують також судинні протези, перфторкарбони, стрептазу, альтеплазу й інші засоби для тромболізису, нейлонові й целофанові компоненти мембран оксигенаторів, целофанові компоненти діалізаторів тощо. Активацію комплементу можуть викликати поліаніони, особливо комплекси поліаніонів із полікатіонами (наприклад, гепарин і протамін). Виражену активацію комплементу викликають і протеази (плазмін, трипсин, калікреїн). Агрегація молекул білка в організмі спостерігається і при кріопатіях (ідіопатична набута холодова кропив’янка). In vitro подібний процес може утворитися при тривалому зберіганні пастеризованої плазми, розчинів сироваткового альбуміну людини, гамма-глобуліну, особливо плацентарного. У результаті цього внутрішньовенне введення указаних препаратів може викликати виражену активацію комплементу і призвести до розвитку симптомів ПА. Спадковий або набутий дефіцит С1-інгібітори комплементу також здатні викликати активацію системи комплементу й  розвиток ангіоневротичного набряку.

Третій механізм розвитку ПА пов’язаний із порушенням метаболізму арахідонової кислоти (наприклад, під впливом тартразину, ендотоксину або ацетилсаліцилової кислоти). При цьому відбувається пригнічення циклооксигенази, порушення балансу циклооксигеназного/ліпоксигеназного шляхів метаболізму арахідонової кислоти в бік переважного утворення лейкотрієнів, які викликають бронхоспазм, гіперсекрецію слизу, підвищення проникності судинної стінки, зменшення коронарного кровотоку та інші патологічні ефекти. Порушення метаболізму арахідонової кислоти найчастіше й показово виявляються при непереносимості пацієнтами ненаркотичних анальгетиків. Із цієї групи лікарських засобів найбільша кількість побічних реакцій пов’язана з прийомом ацетилсаліцилової кислоти. Проте разом із її непереносимістю пацієнти мають гіперчутливість і до інших анальгетиків — похідних піразолону, параамінофенолу, нестероїдних протизапальних препаратів та різних хімічних груп. Показано, що анальгетики пригнічують активність циклооксигенази і зрушують баланс у бік переважного утворення лейкотрієнів. Такий механізм може лежати в основі бронхоспазму при застосуванні цієї групи препаратів. Велике значення в розвитку ПА на лікарські засоби мають зміни нейропсихогенних ре­флекторних механізмів (провокується глутаматом, еритрозином, метабісульфітом, місцевими анестетиками), дія медикаментозних або діагностичних засобів на ферментні системи, що беруть участь в інактивації сироваткових кинінів (анальгетики й місцеві анестетики активують кінінову систему), природжені ферментопатії. До клінічних проявів ПА належить також і реакція Яріша — Герксгеймера, пов’язана з руйнуванням клітин і вивільненням вазоактивних і пірогенних речовин під впливом антилімфоцитарного глобуліну та ін.

Клінічні прояви ІА і ПА дуже схожі між собою, оскільки в основі їх розвитку лежать такі патологічні процеси, як підвищення проникності судин, набряк, запалення, спазм гладкої мускулатури, руйнування клітин крові тощо. Дані процеси при ПА можуть носити локальний, органний, системний характер і виявлятися клінічно у вигляді цілорічного риніту, кропив’янки, набряку Квінке, періодичних головних болів, порушення функції шлунково-кишкового тракту (метеоризм, бурчання, болі в животі, нудота, блювота, діарея), бронхіальної астми, сироваткової хвороби, анафілактоїдного шоку, а також вибіркового ураження окремих органів (гастрит, ентерит, міокардит, гепатит та ін.). При цьому, як ми вказували вище, інколи спостерігається поєднання алергічних і псевдоалергічних механізмів розвитку захворювання. Показовим прикладом подібного явища може бути розвиток бронхіальної астми, що поєднується з поліпозом носа, непереносимістю ацетилсаліцилової кислоти й інших анальгетиків, що отримала назву аспіринової бронхіальної астми або астматичної тріади. Поєднання нападів бронхіальної астми з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти виявляється, за даними літератури, у 10–20 % пацієнтів; а ізольована аспіринова астма зустрічається в 3 % випадків.

З урахуванням того, що клінічні прояви ІА і ПА часто збігаються, а підходи до їх лікування відрізняються, виникає необхідність у проведенні диференціальної діагностики між ними. Провести диференціальну діагностику у таких випадках на підставі тільки оцінки клінічної картини захворювання дуже складно, тому підходи до діагностики повинні мати комплексний характер. Перелік критеріїв, на підставі яких можлива постановка правильного діагнозу, наведений у табл. 1. Особливе значення при проведенні диференціальної діагностики між ІА і ПА мають дані анамнезу і специфічні тести in vivo і in vitro з причинно-значущими алергенами. Інколи висновок про псевдоалергічний характер захворювання робиться на основі знання властивостей речовини, що викликає дану реакцію. Так, наприклад, відомо, що анальгетики порушують метаболізм арахідоновой кислоти, рентгеноконтрастні речовини, декстрини напряму викликають звільнення гістаміну з базофілів і тучних клітин, багаті гістаміном, тираміном або гістамінолібераторами харчові продукти часто викликають саме ПА. Частіше ж для розмежування ІА і ПА доводиться застосовувати весь арсенал (шкірні, провокаційні, лабораторні тести) специфічних алергологічних методів діагностики. Негативні їх результати разом із даними анамнезу і клініки дозволяють зробити висновок про неімунологічний характер захворювання, тобто про розвиток ПА.

Підходи до лікування хворих з ІА та ПА багато в чому відмінні і збігаються, як правило, лише при призначенні елімінаційної й симптоматичної (антигістамінної) терапії. Оскільки причиною розвитку ПА частіше є непереносимість медикаментозних препаратів і харчових продуктів, нижче ми зупинимося перш за все на питаннях лікування істинної медикаментозної й харчової алергії, а також псевдоалергічних реакцій, розвиток яких пов’язаний із цими ж причинними факторами. Лікування медикаментозної алергії (МА) є складним завданням, оскільки йдеться лише про симптоматичну терапію. При лікуванні хворих на МА перш за все слід виключити контакт із лікарським засобом, що викликав її розвиток (при виникненні алергії на тлі застосування декількох препаратів інколи доводиться відміняти їх усі). Спільні принципи лікування хворого на МА можна сформулювати так:

1. Відміна усіх лікарських засобів, окрім життєво необхідних (наприклад, інсуліну при цукровому діабеті).

2. Призначення голодної паузи або гіпоалергенної дієти. Показані рясне пиття, очисна клізма, послаблюючі, ентеросорбенти, інфузійна терапія.

3. Антигістамінні препарати при розвитку медикаментозних алергічних реакцій переважно за I типом, при всіх інших типах реакцій необхідно використовувати глюкокортикостероїди.

4. При медикаментозних алергічних реакціях, що розвиваються переважно за III типом (наприклад, сироваткова хвороба), показаний тривалий прийом глюкокортикостероїдів та інгібіторів протеаз (Е-амінокапронова кислота, контрикал, гордокс та ін.), гемосорбція, ентеросорбція.

5. При розвитку гіперчутливих реакцій сповільненого типу глюкокортикостероїди призначаються всередину й місцево (наприклад, при алергічному контактному дерматиті).

6. Посиндромна терапія основних клінічних проявів МА.

7. Обов’язкова фіксація даних про розвиток МА в медичній документації хворого.

У випадках, коли лікарський засіб, що викликав розвиток МА, не може бути відмінений (цукровий і нецукровий діабет, туберкульоз), можна застосувати специфічну імунотерапію (десенситизацію) лікарським засобом-алергеном. Роботи К.Ф. Чернушенко, Б.М. Пухлика і співавт. показали, що цей метод може бути ефективним при МА. Але застосовувати його можна лише в спеціальних установах досвідченим фахівцям, оскільки така терапія може бути небезпечною.

При істинній харчовій алергії, як і при будь-якому іншому алергічному захворюванні, застосовуються специфічні і неспецифічні методи лікування. До специфічних методів належать елімінація харчового алергену і специфічна імунотерапія ними. Неспецифічні методи (фармакотерапія) спрямовані на усунення симптомів захворювання і профілактику його загострень. Елімінація, або виключення з живлення причинно-значущого харчового алергену, належать до основних методів терапії хворих на ХА, а у випадках, коли вона розвивається до харчових продуктів (наприклад, полуниця, шоколад, морепродукти та ін.), що вживаються рідко, є єдиним ефективним методом лікування. Необхідно враховувати, що елімінаційна терапія потребує не лише виключення конкретного продукту-алергену, але й будь-яких інших, до складу яких він може входити навіть у слідових кількостях. Перспективним є також застосування гіпоалергенних дієт. Специфічна імунотерапія харчовими алергенами проводиться лише в тому випадку, коли в основі розвитку ХА лежить анафілактичний механізм, а харчовий продукт є життєво необхідним (наприклад, молоко для дітей). Проте слід зазначити, що питання про ефективність даного методу терапії остаточно не вирішене й потребує подальшого вивчення.

Фармакотерапія хворих на ХА базується на проведенні антигістамінної терапії (перевагу мають неседативні препарати 2-го покоління та їх метаболити) у період загострення симптомів захворювання, призначенні лікарських засобів, що сприяють нормалізації функції шлунково-кишкового тракту, гепатобіліарної, нейроендокринної систем, обмінних порушень, дисбіозу кишечника тощо. Доведена ефективність застосування при ХА панкреатичних ферментів, гепатопротекторів, ентеросорбентів, седативних, жовчогінних засобів, пробіотиків, топічних глюкокортикостероїдів. Системні глюкокортикостероїди використовуються лише при тяжкому перебігу захворювання.

Лікування хворих на ПА в гострому періоді також буває етіотропним і патогенетичним. Етіотропна терапія полягає в елімінації причинно-значущого фактора. При медикаментозній ПА ефективним є припинення прийому відповідного лікарського засобу. При непереносимості ацетилсаліцилової кислоти пацієнтам не рекомендують вживати всі похідні піразолону, нестероїдні протизапальні препарати, харчовий барвник тартразин, солодку воду жовтого кольору й усі лікарські засоби в облатках жовтого кольору, оскільки до їх складу надходить тартразин. При харчовій ПА також необхідно виявити причинно-значущі продукти або харчові добавки до них і виключити їх із раціону. Патогенетична терапія пацієнтів з ПА направлена на блокаду патохімічної стадії її розвитку. При участі у формуванні механізмів реакції гістаміну показані антигістамінні препарати. Якщо збільшення його концентрації пов’язане з їдою, то здійснюють корекцію харчового раціону, з обмеженням або виключенням продуктів, що містять у значних кількостях гістамін, тирамін і гістамінолібератори. Обмежують також надмірне вживання вуглеводів, оскільки вони призводять до активації мікрофлори кишечника з декарбоксилюючою активністю. Відомо, що однією з найважливіших причин розвитку ПА є дисбіоз кишечника, тому в усіх випадках необхідна його корекція. Підвищене вивільнення гістаміну, якому сприяють харчові продукти з гістаміноліберуючими властивостями, може бути блоковане пероральним прийомом високих доз кромолін-натрію (0,15–0,2 г за 1 год до їди). У випадках зниження активності механізмів інактивації гістаміну рекомендують тривале підшкірне введення його розчину в поступово зростаючих дозах, що виявилося особливо ефективним при псевдоалергічній формі хронічної кропив’янки. Комплементарний механізм розвитку ПА зазвичай супроводжується активацією протеолітичних систем, у зв’язку з чим хворим показане призначення інгібіторів протеолізу (Е-амінокапронова кислота всередину (2,5–5 г) або внутрішньовенно (2–5 г у 20 мл 40% глюкози), конт­- рикалу (30000 ОД у 300 мл ізотонічного розчину внутрішньовенно краплинно), а також переливання плазми крові.

З метою лікування псевдоалергічного набряку Квінке, в основі якого лежить дефіцит С1-інгібітору, застосовують безпосереднє введення С1-інгібітору або свіжої (свіжозамороженої) плазми в дозі не менше 250–300 мл одномоментно, а також інгібітора плазміну Е-амінокапронової кислоти по 100–200 мл 5% розчину, а потім по 100 мл краплинно кожні 4 години або 4 г перорально до повного купірування загострення. Після цього призначають препарати тестостерону, що стимулюють синтез С1-інгібітору. Як профілактичне лікування хворим призначають даназол у початковій добовій дозі 600 мг, а потім по 200 мг до досягнення ремісії. Як альтернатива даназолу може бути рекомендований станозолол.

Основним у лікуванні хворих на ПА, розвиток якої пов’язаний із порушеним метаболізмом арахідонової кислоти, є попередження потрапляння в організм ацетилсаліцилової кислоти й усієї групи ненаркотичних анальгетиків. Одночасно виключають вживання облаток жовтого кольору і продуктів, що містять тартразин. Також необхідно рекомендувати хворим елімінаційну дієту з виключенням продуктів, що містять саліцилати, як консерванти або в природному вигляді (цитрусові, яблука, персики, абрикоси, чорна смородина, вишня, аґрус, томати, картопля, огірки та ін.). У тяжких випадках хворим призначають глюкокортикостероїди, що гальмують активність фосфоліпази і тим самим блокують звільнення арахідонової кислоти. Патогенетично обґрунтовано й призначення антагоністів кальцію, оскільки активація фосфоліпази А2 відбувається за рахунок збільшення вмісту вільного кальцію в клітинах. Хворим з аспіриновою астмою проводять також курс десенситизації зростаючими дозами ацетилсаліцилової кислоти.

Прогноз при ПА й ІА часто різний. При ПА він визначається характером її патогенетичних механізмів і вираженістю клінічних порушень. Він сприятливий у легких випадках при виключенні чинників, що викликають розвиток ПА, і достатньо серйозний при розвитку анафілактоїдного шоку. При харчовій ПА, що розвинулася на тлі хвороб органів травлення, прогноз визначається успіхом лікування основного захворювання. При ІА прогноз для хворих, як правило, серйозніший, особливо якщо не вдається ефективно провести елімінацію алергенів або специфічну імунотерапію ними.

Профілактичні заходи при ІА і ПА багато в чому схожі. При розробці заходів щодо профілактики харчової непереносимості слід особливу увагу приділити усуненню причинно-значущих харчових продуктів і харчових добавок, виключенню впливу можливих провокуючих факторів, тренуванню центральних регуляторних механізмів. При обтяженому сімейному алергологічному анамнезі повинна проводитися профілактика внутрішньоутробної сенсибілізації плода харчовими продуктами. Після народження дитини при грудному вигодовуванні мати також повинна дотримуватися гіпоалергенної дієти. Важливе значення має корекція порушень функції шлунково-кишкового тракту, печінки, обмінних процесів, санація хронічних осередків інфекції тощо.

Ще більш серйозне значення надається профілактиці медикаментозної непереносимості. Для цього слід дотримуватися таких правил: ретельно зібрати алергологічний анамнез перед призначенням лікування хворому, уникати поліпрагмазії й самолікування, налагодити в установах охорони здоров’я ранню діагностику (у т.ч. із використанням шкірних і лабораторних тестів) і профілактику медикаментозної непереносимості, заборонити використовувати лікарські засоби як консерванти (ацетилсаліцилову кислоту при консервації овочів, левоміцетин при заготовці крові і плазми, пеніцилін для збереження м’яса при перевезеннях у спекотну погоду). До них також можна віднести поліпшення підготовки лікарів із питань медикаментозної непереносимості, ретельне обстеження хворих перед проведенням фармакотерапії, виключення призначення хворим з ІА схожих в антигенному відношенні препаратів, а також гістамінолібераторів пацієнтам із захворюваннями травного тракту, печінки, заміну рентгеноконтрастних методів ультразвуковою діагностикою, наявність в лікувальних установах протишокових наборів та інструкцій щодо надання невідкладної допомоги при розвитку медикаментозної непереносимості.

Таким чином, істинна алергія й псевдоалергія мають в основному клінічну схожість і суттєво відрізняються за механізмами свого розвитку, підходами до діагностики, лікування і прогнозом, що слід обов’язково враховувати алергологам і лікарям інших спеціальностей.