Газета «Новости медицины и фармации» 16 (379) 2011

В течение последних лет были накоплены клинические исследования, свидетельствующие о потенциальной эффективности бактериальных лизатов при большом количестве клинических показаний — в частности, при профилактике инфекций верхних и нижних дыхательных путей, представляющих огромную проблему для здравоохранения во всем мире. В дополнение к этому были получены научные подтверждения иммуномодулирующих свойств бактериальных лизатов, и теперь мы лучше понимаем механизм действия этого класса веществ.

Бактериальные лизаты: что они собой представляют?

Бактериальные лизаты являются смесью антигенов, полученных из различных инактивированных патогенных бактерий. Действие этих лизатов направлено на то, чтобы усилить иммунный надзор и повысить иммунную защиту, что позволяет осуществлять профилактику и борьбу с инфекционными заболеваниями. Бактериальные лизаты иногда называют пероральными вакцинами.

Поливалентные бактериальные лизаты готовят из различных видов бактерий — обычно из наиболее частых патогенов верхних и нижних дыхательных путей. Каждый штамм бактерий выращивается отдельно от других штаммов. Затем бактерии собирают, инактивируют и лизируют с помощью механического или химического лизиса, что позволяет получить антигены. В зависимости от метода, используемого для лизиса клеток, получают два различных вида бактериальных лизатов: поливалентный химический бактериальный лизат (PCBL) и поливалентный механический бактериальный лизат (PMBL). В табл. 1 представлены основные характеристики обоих типов бактериальных лизатов.

PCBL получают путем воздействия химических щелочных веществ, что может привести к денатурации белков. В отличие от химических лизатов PMBL получают с помощью воздействия высокого давления, что позволяет сохранить целостность антигенов. После лиофилизации лизаты различных штаммов бактерий смешивают в фиксированных пропорциях и выпускают в виде лекарственной формы (например, таблетки, капсулы или пакетики).

Для PMBL характерен оригинальный способ введения, поскольку их выпускают в виде таблеток для суб­лингвального приема. Было показано, что сублингвальный путь введения приводит к прямому контакту антигенов с иммунными клетками слизистой оболочки рта и глотки, вызывая локорегиональную активацию иммунной системы. Сублингвальный путь введения связан с усилением иммунного надзора на уровне слизистой оболочки, поскольку циркулирующие клетки памяти возвращаются преимущественно к области первого контакта с антигеном.

Применение PMBL

В течение последних 20 лет выполнено большое количество рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности бактериальных лизатов в качестве иммуностимуляторов. Недавно в журнале World Allergy Organisation Journal был опубликован обзор подобных рандомизированных исследований [1]. Авторы сообщили о наличии позитивных трендов в отношении снижения общей частоты и длительности инфекционных заболеваний, уменьшения выраженности симптомов, снижения потребления антибиотиков и улучшения качества жизни пациентов.

Главная область применения бактериальных лизатов сводится к профилактике бактериальных и вирусных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, как острых (включая риносинусит, обычную простуду, грипп, ангину, фарингит, ларингит, бронхит и отит), так и хронических. Согласно данным Всемирного фонда по изучению легочных заболеваний (World Lung Foundation), острые респираторные инфекции (такие как пневмония, грипп и респираторно-синцитиальный вирус), с пандемиями которых, как мы полагаем, научились бороться, ежегодно уносят жизни более чем 4 млн человек. Острые респираторные инфекции представляют собой третью по величине причину смертности в мире и лидирующую причину заболеваемости и смертности у детей [2].

В рамках итальянского исследования сравнили сублингвальный прием PMBL и пероральный прием PCBL в параллельных группах взрослых пациентов с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей (ИВДП). Бактериальные лизаты принимали в течение 3 месяцев (10 дней подряд в начале каждого месяца) [3]. В результате выяснено, что количество ИВДП в расчете на одного пациента было достоверно ниже в группе PMBL по сравнению с PCBL и контрольной группами как в течение 3 месяцев терапии, так и во время последующего периода наблюдения (рис. 1). Кроме того, длительность инфекционных эпизодов и количество дней нетрудоспособности были также достоверно ниже в группе PMBL во время лечения и последующего наблюдения. Необходимость в сопутствующем приеме антибиотиков была меньше в группе PMBL: ни одному из пациентов в группе PMBL (n = 38) не была назначена антибиотикотерапия, в то время как 9 из 38 пациентов в группе PCBL получали подобную терапию (p < 0,05). В этом исследовании была подтверждена профилактическая эффективность обоих видов бактериальных лизатов, однако наилучшие результаты достигались при использовании PMBL по сравнению с PCBL.

Аналогичные результаты были получены и у детей — важной целевой популяции для проведения профилактических мероприятий против респираторных инфекций. Известно, что иммунная система у детей является незрелой, и применение иммуностимуляторов продемонстрировало многообещающие результаты и одобрено многими клиницистами. В зимнее время года проведено сравнительное исследование с участием 120 детей в возрасте от 4 до 9 лет, которые были склонны к развитию инфекций уха, горла и носа. При этом сравнили сублингвальный прием PMBL с пероральным приемом PCBL (длительность лечения составила 3 месяца, бактериальные лизаты принимались в течение 10 дней подряд в каждый из месяцев); третья, контрольная группа не получала подобной терапии. Профилактическую эффективность двух бактериальных лизатов оценили по количеству пациентов (%), у которых не развился ни один инфекционный эпизод во время периода лечения и в последующий период наблюдения. В результате оказалось, что PMBL был более эффективен по сравнению с PCBL (p < 0,016) в предотвращении развития инфекций у детей как в период вакцинации, так и в течение последующих 5 месяцев наблюдения. В дополнение к этому PMBL снижал длительность инфекционных эпизодов и число дней пропуска школы вследствие инфекций по сравнению с двумя другими группами. Прием PMBL позволял также уменьшить использование сопутствующей терапии (антибиотиков, антипиретиков и антифлогистиков) по сравнению с PCBL и контролем [4].

Профилактическая эффективность PMBL была подтверждена также в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 180 детей в возрасте от 5 до 10 лет с анамнезом рецидивирующих респираторных инфекций (отит, ларингит, синусит и фаринготонзиллит) [5]. В ходе исследования обнаружено достоверное снижение на 54 % среднего количества респираторных инфекций в расчете на одного пациента и достоверное снижение на 49,7 % количества дней отсутствия в школе. Соответственно потребность в назначении антибиотикотерапии была снижена (уменьшение на 48 % количества дней приема антибиотиков).

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что иммунный статус пациентов достоверно улучшался при назначении PMBL: содержание иммуноглобулинов в плазме крови и IgA в слюне было достоверно выше по сравнению с плацебо [6]. Эти результаты коррелировали также со снижением количества и длительности инфекций.

Еще одной важной областью клинического исследования бактериальных лизатов являются хронические заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая представляет собой значительную проблему общественного здоровья. В соответствии с последними оценками Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от ХОБЛ страдает 210 млн человек во всем мире, и в 2005 г. от этого заболевания умерло 3 млн человек. ВОЗ прогнозирует, что к 2030 г. ХОБЛ станет третьей лидирующей причиной смертности во всем мире.

В ряде последних исследований была продемонстрирована эффективность PMBL в предотвращении обострений ХОБЛ [7, 8]. Например, в последнем из них была оценена роль назначения PMBL в дополнение к систематической терапии ХОБЛ (сальметерол/флютиказон). Исследование, в которое в общей сложности было включено 63 пациента, длилось 9 месяцев. В результате было выяснено, что назначение PMBL в дополнение к систематической терапии приводило к уменьшению частоты обострений на 20 % (0,54 по сравнению с 0,67 в контрольной группе) в расчете на одного пациента в год. Помимо этого иммуностимулятор снижал количество обострений, требовавших применения пероральных кортикостероидов, а также общее число госпитализаций и потребность в приеме антибиотиков. Авторы пришли к выводу, что поскольку механизм действия PMBL значительно отличается от такового у стандартных ингаляционных средств и его протективный эффект может быть аддитивным и с другими лекарственными препаратами (противовоспалительными и/или бронходилататорами), то данный бактериальный лизат может назначаться в составе комбинированной терапии для лучшей защиты от обострений ХОБЛ.

Иммуностимулирующие эффекты

Для того чтобы понять причины клинической эффективности PMBL, механизм действия данного бактериального лизата был изучен в исследованиях in vivo и in vitro. Оказалось, что PMBL обладает способностью эффективно стимулировать как специфический, так и неспецифический иммунный ответ.

Роль иммунной системы сводится прежде всего к защите от инвазии патогенов (иммунный надзор) и, если это все-таки происходит, к уничтожению патогенов в организме. Можно выделить два типа иммунного ответа: системная, циркуляторная иммунная защита и местная иммунная защита в слизистых оболочках, находящаяся вдоль потенциальных путей проникновения инфекции в организм. В последнем случае большую роль играет спе­цифический подтип иммуноглобулинов — секреторный IgA (SIgA), секретируемый на поверхность слизистых оболочек (дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального тракта), представляющих собой первый механический барьер на пути патогенов [9, 10]. Как было отмечено ранее, действие бактериальных лизатов нацелено на усиление иммунного надзора. Традиционные вакцины, по-видимому, не оказывают влияния на местную иммунную защиту в слизистых оболочках, в то время как местная пероральная, интраназальная и сублингвальная иммунизация может стимулировать секрецию антигенспецифических иммуноглобулинов в месте применения, тем самым усиливая местную иммунную защиту.

Выяснено, что PMBL способен индуцировать созревание дендритных клеток (ДК) и увеличивать мембранную экспрессию костимулирующих молекул: CD83, CD80 и CD86 [11]. Дендритные клетки выполняют важную роль в качестве антигенпрезентирующих клеток и осуществляют связь между неспецифическим и специфическим иммунным ответом. ДК захватывают бактерии, транспортируют их к локорегионарным лимфоузлам и презентируют специфические антигены, что усиливает активацию лимфоцитов и фагоцитов.

Роль иммунной системы сводится прежде всего к защите от инвазии патогенов (иммунный надзор) и, если это все-таки происходит, к уничтожению патогенов в организме.

Кроме того, показано, что PMBL обладает способностью индуцировать продукцию антигенспецифических антител путем усиления дифференцировки В-лимфоцитов. В одном из клинических исследований было показано, что назначение PMBL 40 пациентам вызывало продукцию антигенспецифического IgA в слизистой оболочке по месту применения бактериального лизата и в выделяемом секрете, что усиливало местную защиту против бактериальных инфекций [12]. IgA осуществляет опсонизацию патогенов — процесс, который усиливает их фагоцитоз и уничтожение другими иммунокомпетентными клетками. Еще в одном исследовании продемонстрировано, что PMBL способен активировать рецепторы к IL-2 на поверхности различных популяций лимфоцитов (В, CD4+ и CD8+ T-клеток), вовлеченных в гуморальный и клеточный иммунный ответ. Эти результаты свидетельствуют о способности PMBL усиливать как неспецифический, так и специфический иммунитет [13]. Выявленные иммуностимулирующие эффекты были продемонстрированы также у пациентов с анамнезом рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей [14].

Выводы

Бактериальные лизаты являются эффективными средствами для профилактики инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Среди них PMBL благодаря инновационному процессу получения (механический лизис) и пути введения (сублингвальный прием) обладает более высоким иммуногенным профилем, что было показано в ряде исследований in vitro и in vivo и подтверждено многими клиническими исследованиями.

Перевод к.м.н. А.В. САВУСТЬЯНЕНКО