Газета «Новости медицины и фармации» 16 (379) 2011

Тромбоэмболические осложнения у больных с ХСН обсуждались в докладе профессора Л.Г. Воронкова. Частота тромбоэмболических осложнений у больных с ХСН достигает 90 % за счет частого развития у них фибрилляции предсердий. В патогенезе тромбоэмболических осложнений важную роль играют снижение пропульсивной способности левого желудочка, снижение скорости системного кровотока, повышение вязкости крови, повышение активности прокоагулянтных факторов крови, нарушение нормальной функции эндотелия сосудов вследствие нарушения синтеза NO.

У пациентов с тяжелой ХСН важное значение в генезе тромбоэмболических осложнений имеет длительная гиподинамия — тромбоэмболические осложнения развиваются в 30–50 % случаев. Пациенты с ХСН имеют повышенный риск тромбоэмболических осложнений вследствие стаза крови в дилатированных камерах сердца при систолической дисфункции, аневризме левого желудочка, а также фибрилляции предсердий.

В целом системная эндотелиальная дисфункция сегодня рассматривается не только в качестве ведущего фактора при ИБС, но и в качестве ведущего патогенетического механизма тромбоэмболии при ХСН. Как известно, системная эндотелиальная дисфункция сопровождается повышением прокоагулянтных свойств эндотелия и значительным снижением его антикоагулянтной активности. В такой ситуации повышается секреция эндотелиоцитами фактора Виллебранда, что инициирует процесс агрегации тромбоцитов на сосудистой стенке. Кроме того, на поверхности эндотелиоцитов повышается экспрессия молекул адгезии, в частности эндотелиального тромбоцитарного фактора, что усиливает прокоагулянтный потенциал крови. Также показано, что при ХСН повышается уровень фибриногена в крови. Сего­- дня прямыми маркерами фибринообразования считаются фибрино­пептид-А (FPA) и фибрин-мономеры (FM), которые отображают активацию гемостаза. Активация фибринолитической системы, наблюдаемая при ХСН, является недостаточно эффективной для предотвращения тромбоэмболических осложнений. Активация плазминогена подавляется высокой активностью ингибиторов плазминогена в крови при ХСН.

Все вышеперечисленные факторы обусловливают высокий риск тромбоэмболических осложнений у лиц с ХСН. В рекомендациях Украинского общества кардиологов 2008 года подчеркивается, что все больные с ХСН требуют проведения антитромботической терапии. С целью первичной профилактики инсульта антитромботическую терапию назначают пациентам с клинически явной ХСН независимо от фракции выброса левого желудочка, а при наличии фибрилляции предсердий — если фракция выброса левого желудочка составляет менее 35 %. Антикоагулянтную терапию проводят препаратом варфарин.

Сегодня большое внимание привлекает возможность проведения тромбопрофилактики на фоне ХСН с использованием препарата Аспирин. С целью изучения эффективности Аспирина было проведено открытое пилотное исследование WASH (Warfarin/Aspirin Study of HF). Пациенты с ХСН, систолической дисфункцией левого желудочка и потребностью в диуретиках были рандомизированы на три группы: плацебо, Аспирин (300 мг/сут) либо варфарин (целевое МНО 2,5). Спустя 2 года и 3 месяца было показано, что варфарин лучше предупреждал развитие первичной конечной точки (летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт), однако на фоне приема Аспирина чаще регистрировалась вторичная конечная точка — госпитализация из-за ухудшения течения ХСН. На основании полученных в этом исследовании данных было высказано предположение, что Аспирин ослабляет действие ингибиторов АПФ и диуретиков, увеличивая частоту госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН.

В 2005 году появились рекомендации о том, что необходимо воздержаться от назначения Аспирина пациентам, склонным к частым госпитализациям по поводу ХСН.

Однако в метаанализе 2006 года убедительно показано, что назначение Аспирина не повышает частоту госпитализации и показатель смертности у пациентов с ХСН, а также не влияет на эффективность действия ингибиторов АПФ и диуретиков. Антиагрегантный эффект Аспирина дозозависимый, поэтому клинически значимый эффект у пациентов с ХСН можно получить, начиная с дозы 100 мг в сутки. Сегодня все клиницисты сходятся во мнении, что пациентам с ХСН необходимо назначать оригинальный Аспирин — препарат компании «Байер» Аспирин кардио, содержащий ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг. Только назначение оригинального препарата Аспирин кардио как препарата, эффективность и безопасность которого подтверждены многочисленными исследованиями, в том числе включенными в метаанализ, может гарантировать эффективную тромбопрофилактику на фоне ХСН.

Доклад профессора А.Н. Пархоменко был посвящен проблеме венозного тромбоэмболизма при ХСН и современным подходам к лечению. В начале доклада он отметил, что проблема тромбообразования в венозном русле на сегодняшний день чрезвычайно важна. Следует отметить, что тромбообразование в венозном отделе напрямую зависит от выраженности сердечной недостаточности: чем более снижена фракция выброса левого желудочка, тем выше риск ВТЭ, который может возрастать в 38 раз.

В Европе 37 % госпитализированных больных с ХСН получают антитромботическую терапию с применением варфарина. В анализе, проведенном в 2007 году, было показано, что у пациентов с ХСН в 42 % случаев наблюдается фибрилляция предсердий. В то же время в России, Грузии частота фибрилляции предсердий на фоне ХСН составляет 32 %, а варфарин назначается лишь 4 % пациентов.

Поскольку многоцентровые клинические исследования по влиянию длительного приема антикоагулянтов на риск тромбоэмболии при ХСН не проводились, вопрос о необходимости их применения остается открытым. Наиболее оправданным является применение непрямого антикоагулянта варфарина у больных с ХСН с фибрилляцией предсердий или у лиц, уже имевших тромбоэмболические осложнения.

В прошлом году Американская ассоциация кардиологов издала рекомендации, согласно которым все пациенты, госпитализирующиеся по поводу декомпенсации ХСН, должны получать антитромботическую терапию.

В 2006 году FDA стимулировало фармацевтические компании к разработке инновационных пероральных антикоагулянтов. Преимуществами назначения данных препаратов являются четкий дозозависимый эффект, отсутствие необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови, минимальное взаимодействие с пищей и лекарственными средствами.

Одним из первых на фармацевтическом рынке появился пероральный антикоагулянт ривароксабан, активность которого осуществляется через блокаду активированного фактора Х. На сегодняшний день с ривароксабаном связано самое большое количество законченных клинических исследований. Второй пероральный антикоагулянт — дабигатран, доказавший свою эффективность при фибрилляции предсердий. Продолжаются исследования эффективности апиксабана при мерцательной аритмии, а также у пациентов с высоким риском тромбоэмболий.

В настоящее время продолжается международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ATLAS, в котором изучается эффективность ривароксабана в снижении риска кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или ишемического инсульта у пациентов с острым коронарным синдромом в сочетании со стандартной терапией (АСК или АСК + тиенопиридин).

15 ноября 2010 года в г. Чикаго (США) на научной сессии Американской ассоциации кардиологов компания Bayer AG официально объявила о завершении седьмого ключевого двойного слепого исследования III фазы ROCKET AF и обнародовала его результаты. Данное исследование посвящено профилактике инсульта и системной тромбоэмболии сосудов большого круга кровообращения у 14 264 пациентов с мерцательной аритмией. Его целью было сравнение эффективности и безопасности применения ривароксабана 1 раз в сутки и варфарина в скорригированной дозе. Основной конечной точкой оценки безопасности был суммарный показатель, включающий серьезное и клинически значимое небольшое кровотечение. В целом исследование ROCKET AF продемонстрировало более высокую эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином. Частота серьезных кровотечений и клинически значимых малых кровотечений на фоне приема ривароксабана была сопоставимой с таковой при использовании варфарина. Однако у пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось существенно меньше случаев геморрагического инсульта — одного из наиболее тяжелых видов инсульта (0,26 vs 0,44 %; p = 0,024). По сравнению с варфарином в группе ривароксабана также продемонстрировано меньшее количество случаев инфаркта миокарда (0,91 vs 1,12 %; p = 0,121) и снижение общей смертности (1,87 vs 2,21 %; p = 0,073). Важно отметить, что суммарная частота трех видов кровотечения (внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в жизненно важные органы и смерть вследствие кровотечения) была достоверно ниже в группе ривароксабана.

Кроме того, на протяжении периода наблюдения всех пациентов до окончания исследования (независимо от того, прошли они полный курс лечения или перешли на другую терапию) ривароксабан продемонстрировал положительный терапевтический эффект, сопоставимый с таковым при применении варфарина (2,12 vs 2,42 %; p < 0,001 по показателю «не уступает»). Этот результат указывает на то, что в отличие от варфарина терапевтический эффект сохранялся в течение всего времени приема ривароксабана.

Пациенты хорошо переносили ривароксабан в данном исследовании; частота прекращения приема препарата вследствие развития нежелательных эффектов была сопоставимой с аналогичным показателем для пациентов, получающих варфарин. С учетом приема 1 раз в сутки и отсутствия необходимости проводить текущий контроль свертываемости крови ривароксабан обеспечивал более эффективную защиту, упрощенную схему приема и хорошую переносимость. Очень важно, что частота отклонения лабораторных маркеров функции печени была сопоставимой в обеих группах, а признаки тяжелого поражения печени, ассоциируемого с ривароксабаном, не наблюдались.

Таким образом, в исследовании III фазы ROCKET AF ривароксабан продемонстрировал превосходство над варфарином в отношении снижения риска развития инсульта и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС у пациентов с фибрилляцией предсердий. Схема, предполагающая прием ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки, является более эффективной в профилактике развития инсульта, в первую очередь геморрагического, обеспечивая при этом хороший профиль безопасности и дополнительное удобство для пациента.

Имеющиеся в настоящее время данные завершившихся клинических исследований позволяют говорить о том, что ривароксабан уже в скором будущем сможет заменить варфарин у больных кардиологического профиля в профилактике тромбоэмболических осложнений.

Ривароксабан зарегистрирован в Украине под брендовым названием Ксарелто®. Показанием к применению Ксарелто® (в дозе 10 мг 1 раз в сутки) является профилактика ВТЭ после обширных ортопедических операций на нижних конечностях.

На сегодняшний день в Украине завершена регистрация дополнительных показаний (ривароксабан 15 и 20 мг):

— профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;

— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), профилактика рецидивирующего ТГВ и эмболии легочной артерии.

Подготовила Галина Бут