Газета «Новости медицины и фармации» 16 (379) 2011

Специалисты всех клинических специальностей повсеместно отмечают устойчивый рост заболеваний с внутриклеточной локализацией возбудителя [2, 5, 7, 9, 11, 16, 22, 25, 41]. Нередко это объясняют улучшением лабораторной диагностики (несмотря на то что многие из этих заболеваний имеют характерную клиническую картину и патогномонические признаки, поэтому трудно себе представить, чтобы врачи не замечали симптомы этих болезней раньше), часто связывают с ухудшением экологии, изменением климата, переутомлением, возрастом и т.д. Все эти факторы, несомненно, могут оказывать свое отрицательное влияние на здоровье человека, но к микроорганизмам это не имеет никакого отношения. Микроорганизмы, являясь паразитами и будучи неразрывно связанными со своим хозяином, не могут просто так «выйти погулять», у такого явления должно быть прежде всего биологическое объяснение. Как известно, размножаясь каждые 15–30 минут (бактерии — делением, а вирусы — путем репликации в клетке хозяина), они не знают ограничений ни во времени, ни в пространстве, то есть по сравнению с человеком микроорганизмы бессмертны. Повсеместное увеличение количества микроорганизмов со схожими характеристиками, механизмом действия в отношении человека, бессилие организма и медицины в попытках эрадикации возбудителя являются биологическим феноменом и не могут быть объяснены «переутомлением», «переохлаждением», «плохим питанием» и подобными наивными причинами, из которых, собственно, и состоит наша повседневная жизнь.

В настоящее время основополагающие принципы инфектологии достаточно полно и широко изложены в целом ряде руководств и учебников [1, 3, 10, 15, 17, 19, 23, 24]. Данные в них определения инфекционного процесса, инфекционной болезни, классификации инфекционных болезней, принципиально не отличаясь в изложении разных авторов, понятны и широко используются в практической медицине.

Согласно им под инфекционным процессом подразумевают взаимодействие микро- (возбудитель) и макроорганизма, ограниченное во времени, протекающее в определенных условиях внешней среды, проявляющееся нарушением жизненно важных функций организма и закономерно заканчивающееся либо его выздоровлением и полным освобождением от возбудителя, либо его гибелью.

Конкретным проявлением инфекционного процесса является развитие инфекционной болезни, имеющей ряд определенных признаков, отличающих ее от других заболеваний.

Основными чертами возбудителей инфекционной болезни считаются патогенность, инвазивность, токсигенность, тропность; они имеют свои источники и пути передачи, инкубационный период; проникнув в организм, способны вызывать лихорадку, интоксикацию, а также развитие местного или генерализованного воспалительного процесса, заканчивающегося иммунным ответом с образованием специфических антител.

Для инфекционной болезни характерны: специфичность этиологического патогена, способность его передаваться от зараженного человека или животного к здоровому (контагиозность), массовость заболевания (эпидемическое распространение), цикличность течения, характерные клинические симптомы и формирование специфического иммунитета.

Одним из основных свойств инфекционной болезни, отличающим ее от других заболеваний, считается цикличность, под которой понимают последовательное развитие с определенной длительностью обязательных периодов: инкубационного, продромального, полного развития или разгара болезни и периода выздоровления (реконвалесценции).

Здесь заложена принципиальная неточность, которая, однако, в прошлом веке не имела значения и губительных последствий.

Суть этой неточности заключается прежде всего в том, что такое определение инфекционной болезни абсолютно справедливо только для части болезней, которые в основном определяли инфекционную заболеваемость населения в прошлые века. Это такие болезни, как холера, чума, сибирская язва, болезни, вызываемые стафилококками, стрептококками, шигеллами, сальмонеллами и другими бактериями, а также многочисленные вирусные заболевания — корь, краснуха, бешенство, грипп и другие.

За последние 25–30 лет наряду с достаточно высокой активностью так называемых старых микроорганизмов выявлено более 30 возбудителей, вызывающих инфекционные заболевания, редко встречаемые в прошлые десятилетия или появившиеся впервые [2, 12, 25].

Неточность вышеуказанного свойства кроется в философском понимании самой концепции цикла. Согласно ей процесс может называться циклическим, если изменения в изучаемой системе в какое-то более позднее время будут такими же, как в некоторое более раннее [21]. То есть чередование инкубационного, продромального и т.д. периодов инфекционной болезни (каждый последующий период отличается от предшествующего) есть не что иное, как последовательный процесс, но никак не циклический.

Если в направленном последовательном процессе каждая последующая фаза отличается от любой другой, предшествующей ей во времени, то в циклическом процессе состояние изменяющейся системы в некоторое более позднее время будет таким же, каким оно было в некоторое более раннее время [21].

Цикличность — многогранный термин, обозначающий бесконечность, повторяемость, невозможность прекращения, постоянное возвращение к первоначалу. Последний объект цикла является замыкающим и после него опять идет первый объект из цикла [39].

Эта общая характеристика относится к разнообразным циклическим процессам, каждый из которых обладает более конкретными чертами: диапазоном сходства между повторяющимися состояниями систем; временем, которое разделяет повторяющиеся события; количеством повторений в полном цикле и т.д. При этом в полном цикле конечная фаза превращается в первую, и затем цикл начинается заново, проходя по тому же маршруту, по которому он прошел ранее [14].

Цикличность в понимании инфекционного процесса есть не что иное, как попадание в организм патогена, а потом, независимо от времени, выраженности реакции, сходства событий (рецидивов), их количества, происходит ключевое событие — удаление патогена из организма. А затем, спустя любое время, повторение этого явления как нового, в любых его проявлениях.

Эта цикличность отчетливо выражена при многих заболеваниях, таких как холера, сибирская язва, сальмонеллез, псевдотуберкулез, дифтерия, скарлатина, корь, натуральная оспа, грипп, сыпной тиф и др.

Вместе с тем надо отметить, что в зависимости от особенностей макроорганизма (возраст, состояние питания, наличие хронических очагов инфекции и т.д.) и микроорганизма (инфицирующая доза, вирулентность и т.д.) инфекционная болезнь может протекать без соблюдения строгой последовательности указанных периодов и временных интервалов. Чаще всего это наблюдается при инфекционных заболеваниях, протекающих с рецидивами или развитием неотложных критических состояний (инфекционно-токсический шок, синдром Уотерхауза — Фридериксена), значительно утяжеляющих течение болезни. Тем не менее даже при необычном течении заболевания оно остается острым циклическим инфекционным. Ошибкой является оценка такого течения болезни как ациклического, встречаемая даже в крупных руководствах [17].

Каково бы ни было заболевание по тяжести, течению и другим клиническим характеристикам, ключевым моментом, позволяющим отнести его к циклическим, является итоговый результат — выработка специфического иммунитета и освобождение организма от возбудителя, причем последний компонент инфекционного процесса, а именно эрадикация возбудителя, является обязательным и определяющим. Потому что следующим шагом в цикле будет новое попадание патогена в организм человека. Именно такой смысл в понятие «циклический инфекционный процесс» первым вложил известный российский ученый М.В. Супотницкий [44, 46].

Циклические инфекционные процессы протекают в виде как спорадических случаев, так и групповых вспышек и эпидемий, которые вызываются, как правило, одним возбудителем. Болезнь всегда заканчивается выработкой спе­цифических антител к патогенному возбудителю; в случаях развития эпидемии появляется выраженная иммунная прослойка, создающая коллективный иммунитет на определенный период времени (несколько лет). Одним из основных факторов, формирующих инфекционный процесс как циклический, является характер реагирования иммунной системы.

Схема реагирования иммунной системы при развитии циклического инфекционного процесса представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, в ответной реакции макроорганизма на инфекционный патоген участвует несколько видов иммунитета: врожденный (полученный в наследство), приобретенный (адаптивный) и протективный. В первые часы встречи сдерживание агрессии патогена осуществляется организмом только за счет имеющегося врожденного иммунитета, который начинает действовать немедленно, так как не является антигенспецифическим. Его действие осуществляется за счет активации системы комплемента, лизоцима, нейтрофилов, макрофагов, естественных киллеров — NК-клеток [29–31].

Здесь также следует отметить, что ранний ответ врожденного иммунитета регулируется большим количеством эффекторных механизмов (медиаторы воспаления, система комплемента, интерлейкины, простагландины, оксид азота (NО), лейкотриены, цитокины), работа которых реализуется посредством рецепторов, в основном являющихся неспе­цифичными [34, 36, 37, 40].

Такой механизм защиты человека от инфекционного возбудителя неспе­цифичен и, как правило, однотипен в отношении всех патогенов (имеются только некоторые различия в зависимости от бактериальной или вирусной природы возбудителя), он не имеет иммунологической памяти и в каждый последующий эпизод попадания патогена в организм отвечает на инфекцию как в первый раз, но более сильной реакцией [32, 36, 38].

На протяжении человеческой жизни этот процесс происходит постоянно, поскольку человеческий организм «как рука в перчатке» окружен различными микроорганизмами, да и контакт с патогенными возбудителями легковероятен [4, 6, 27, 28].

В случае же несостоятельности врожденного иммунитета происходит размножение микроорганизмов (делением или репликацией), увеличение уровня антигенов (токсинов), попадание их в кровь, развитие специфической сенсибилизации.

В этом случае спустя несколько дней (обычно через 4–5 дней после начала заболевания), активируется приобретенный, адаптивный иммунитет [35, 36, 38, 40].

Начинается этот процесс с активации антигенспецифических клеток, клональной селекции и дифференциации нативных лимфоцитов в эффекторные Т-клетки и антителопродуцирующие плазматические клетки. В результате синтезируются IgМ и IgG, которые нейтрализуют токсины и останавливают процесс размножения микроорганизмов. Увеличение уровня специфических антител в 4 и более раза наряду с очищением организма от патогенных микроорганизмов является основным критерием выздоровления [36, 38].

Одновременно формируются клетки (Т- и В-лимфоциты) иммунологической памяти, которая обусловливает протективный иммунитет, сохраняющийся десятилетиями [33, 40]. При повторном попадании патогена в организм происходит интенсивный синтез антител (преимущественно IgG), блокирование размножения микроорганизмов до полной их эрадикации из организма [36].

В основном это касается бактериальных патогенов как более стабильных в антигенном отношении, тогда как некоторые вирусы, например гриппа, имеют определенные особенности, не рассматриваемые в данной работе.

Однако сегодняшняя проблема в инфектологии заключается в том, что наиболее трудные для диагностики и лечения инфекционные болезни вызываются возбудителями, формирующими нециклический инфекционный процесс [5, 11, 12, 22, 25]. Термин «нециклический инфекционный процесс» обоснован и предложен М.В. Супотницким [44].

Эти микроорганизмы принадлежат к разным классам, имеют разный механизм проникновения в клетку, вызывают разную клиническую картину заболевания. Принципиальное отличие нециклического инфекционного процесса, вызываемого этими возбудителями, от циклического заключается в том, что в первом случае при наступлении клинического выздоровления возбудители не покидают организм, локализуются внутриклеточно и, несмотря на высокие титры антител, являются недоступными для них как территориально, так и за счет изменения антигенной структуры. Среди наиболее изученных внутриклеточных микроорганизмов выделяют вирусы герпеса, краснухи, ВИЧ, инфекционных гепатитов; бактерии, вызывающие сифилис и другие заболевания, передающиеся половым путем, листериоз, туберкулез; простейшие — токсоплазмы; хламидии; грибы. Необходимо учитывать, что большинство микроорганизмов, находящихся внутриклеточно, прежде всего вирусов, на сегодняшний день не идентифицировано [9, 20, 13].

В качестве примера течения нециклического инфекционного процесса рассмотрим особенности заболевания, вызываемого герпесвирусами. На сегодняшний день описано 8 типов герпесвирусов, которые выявлены у человека: два типа вируса простого герпеса (HSV-1, HSV-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV или HHV-3), вирус Эпштейна — Барр (ЕBV или HHV-4), цитомегаловирус (CMV или HHV-5), HHV-6, HHV-7, HHV-8 [11, 12, 16, 25, 26].

С формальной точки зрения они обладают всеми чертами, присущими возбудителям циклического инфекционного процесса.

Однако при более тщательном рассмотрении обнаруживается целый ряд отличий, некоторые из них имеют принципиальное значение [8, 41, 42]:

1. Всеобщая восприимчивость населения.

2. Высокий уровень инфицированности, который колеблется от 60 до 100 %.

3. Пожизненное носительство.

4. Инфицирование большинства людей происходит внутриутробно или интранатально, реже — постнатально.

5. Пути заражения всеобъемлющие: фекально-оральный, воздушно-капельный, контактно-бытовой, половой, парентеральный, через грудное молоко.

6. Характерен строго определенный тропизм: преимущественное поражение клеток иммунной системы, дермато- и эпителиотропность, нейротропность.

7. Клиника при первичном инфицировании у подавляющего большинства больных (80–95 %) носит бессимптомный характер.

8. Течение болезни рецидивирующее (персистирующее).

9. Эрадикация возбудителей при выздоровлении не происходит, так как они обладают способностью к персистенции, т.е. непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей.

10. Возбудители способны ускользать от иммунологических механизмов защиты, так как находятся внутри клетки.

11. Вирусы обладают способностью к латенции — пожизненному сохранению в чувствительных клетках в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме.

12. Вызывают иммунный ответ, характеризующийся выработкой специфических белков (например, при ЭБВ-инфекции — НЛ-10-подобного белка, ВВ), подавляющих Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, естественных киллеров, а также ингибицией апоптоза белками ВНFR-1 и LМР-1 [7].

13. Часто сочетаются с подобными себе микроорганизмами, вызывая микст-инфекции [18].

14. Нередко инициируют аутоиммунный процесс, т.к. после репликации вирусной РНК и выхода из клетки-хозяина на поверхности последней остаются оболочечные гликопротеиды, являющиеся мишенями для защитных специфических иммуноглобулинов макроорганизма.

15. Способны извращать известные защитные реакции организма. Так, например, при развитии аргентинской и боливийской лихорадок интерферон образуется в количестве, которое в десятки и сотни раз превышает его уровень при других вирусных инфекциях, в результате чего защитный противовирусный белок становится эндогенным фактором патогенеза [43].

16. Способность к мутациям с последующим возникновением измененного вида. Низкая точность репликации генома РНК-содержащих вирусов обусловливает высокую частоту мутаций, превышающую частоту мутаций ДНК в 100 000 раз, которые в ходе микроэволюции генома в конечном итоге приводят к макроэволюции на уровне штамма или вида с появлением патогенов, существенно отличающихся своими свойствами от родительских.

Рассмотрение только этих особенностей возбудителей нециклического инфекционного процесса, обусловливающих их своеобразное поведение в организме человека, трудно поддается логическому осмыслению. Создается впечатление, что возбудители нециклических инфекционных процессов являются идеальными убийцами. И действительно, суммируя эти данные, можно прий­ти к неутешительному выводу: в природе имеется материальная основа для образования неиссякаемого количества патогенов, перед которыми человеческая популяция оказывается беззащитной. Иммунная система организма отдельного человека, безусловно, реагирует на каждый патоген и образует антитела к нему, но за время синтеза антител антигенная структура патогена настолько меняется, что образовавшиеся антитела не в состоянии остановить его размножение. То есть иммунная система не способна угнаться за появлением новых штаммов и не успевает обеспечить организму достойную иммунологическую защиту, а среди сообщества людей создать необходимую иммунную прослойку. А значит, полного выздоровления с очищением организма от возбудителя циклического инфекционного процесса не может быть.

То есть мы должны четко себе представлять, что имеются инфекционные процессы, на которые Т- и В-клеточная составляющие иммунной системы не могут оказать влияние, и эти инфекционные процессы являются нециклическими [44, 46].

Такой взгляд на проблему инфекционных болезней у людей на современном этапе требует внесения коррекции не только в содержание имеющейся терминологии, определяющей эпидемический и инфекционный процессы, но и критерии выздоровления, тактику лечения и профилактики.

При этом надо учитывать, что на понимание течения этих процессов огромное влияние оказывает фактор времени. Если мы говорим о циклическом инфекционном процессе, то располагаем временем, исчисляющимся часами и сутками. Если же мы рассматриваем нециклический инфекционный процесс, то подразумеваем годы, десятки лет, продолжительность всей жизни человека. Если мы говорим об эволюционном процессе, то временным критерием являются сотни и миллионы лет [44].

Такой временной разброс, однако, не может служить критерием истины. Сократовское выражение «И это пройдет» не потеряло своего значения и сегодня.

Но надо смотреть правде в лицо: сегодня возбудители, вызывающие нециклические инфекционные процессы, определяют не только заболеваемость, но, вероятно, и продолжительность жизни. Ни для кого не является секретом тот факт, что повсеместно в мире перестала увеличиваться продолжительность жизни человека [45]. Если это так, то не наступит ли время, когда более прозорливые и предусмотрительные представители животного или растительного мира подадут человеку сигнал: «Ваше время вышло». Такая отдаленная перспектива для ныне живущих, оперирующих в лучшем случае десятками лет, может показаться нереальной. Но так ли это?

В настоящее время в отношении ВИЧ, типичного возбудителя нециклического инфекционного процесса, существует, на мой взгляд, пионерская и обоснованная точка зрения, согласно которой ВИЧ/СПИД-пандемия не является отдельной самостоятельной пандемией, вызванной проникновением в человеческую популяцию нового вируса, а представляет собой проявление эволюционного процесса, протекающего под маской инфекционного [44, 46]. А это уже может явиться прямой угрозой человеческому роду, поскольку прошедшие 25 лет показали, что борьбой за права ВИЧ/СПИД-больных, усовершествованием техники использования презервативов, улучшением качества жизни больных и надеждой, что завтра будет создана «золотая пуля» против ВИЧ (подразумевается вакцина), проблему не решить. Об этом убедительно свидетельствуют увеличивающиеся год от года масштабы эпидемии в нашей стране и первое место в Европе по заболеваемости.

Однако хочется надеяться, что человек усмирит свои амбиции «венца природы» и использует свой потенциал, возможности и время, чтобы избежать уничтожения вида Homo sapiens.