Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (382) 2011 (тематический номер)

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) — досить поширена патологія шлунково-кишкового тракту. Так, за даними різних популяційних досліджень, це захворювання зустрічається у 10–40 % населення розвинутих країн світу [19, 20, 27, 52] і має тенденцію до збільшення [9, 34, 50]. За поширеністю ГЕРХ Україна наближається до країн Західної Європи [7, 10, 12].

Вважається, що наявність аксіальної або параезофагеальної грижи стравохідного отвору діафрагми є незалежним фактором, що призводить до виникнення ГЕРХ [16]. Проте в значної частини (біля 40–50 %) хворих на ГЕРХ відсутня як аксіальна, так і параезофагеальна грижа стравохідного отвору діафрагми [4, 39, 49].

Поширеність ГЕРХ доволі часто обумовлює поєднання її з іншою патологією шлунково-кишкового тракту, і зокрема синдромом подразненої кишки (СПК) [25, 45].

У цілому ряді досліджень проводилось вивчення можливого взаємозв’язку і спільних чинників виникнення ГЕРХ та СПК [29, 32, 35, 42, 46].

Зокрема, в популяційному дослідженні, проведеному китайськими вченими, було встановлено зв’язок між клінічними проявами ГЕРХ та СПК. Додатково автори цього дослідження відзначили, що такий зв’язок особливо сильний у пацієнтів чоловічої статі [17].

J. Zimmerman, проводячи добовий езофаго-рН-моніторинг у хворих із нормальною ендоскопічною картиною шлунка, вивчав взаємозв’язок між неерозивною формою ГЕРХ та симптомами СПК і палінням. Дослідження засвідчило, що паління та СПК є незалежними предикторами виникнення неерозивної форми ГЕРХ [54]. Подібні результати були отримані й у більш пізньому дослідженні J.C.Y. Wu, C.M.Y. Cheung та співавторів. На великому клінічному матеріалі був доведений взаємозв’язок між неерозивною формою ГЕРХ та симптомами СПК. Слід відзначити, що з метою підтвердження діагнозу неерозивної форми ГЕРХ та виключення з дослідження пацієнтів із функціональною печією дослідники використовували добовий езофаго-рН-моніторинг [51].

У роботі М. Pimentel та співавторів на відміну від попередніх досліджень вивчався зв’язок між ерозивною формою ГЕРХ, діагностованою згідно з Лос-Анджелеською класифікацією, та СПК. Було встановлено, що у 71 % хворих з ерозивною формою ГЕРХ спостерігаються симптоми СПК [38].

Також були проведені дослідження впливу лікування ГЕРХ на перебіг СПК. Так, F. Guillemot та співавтори встановили, що під час лікування ГЕРХ 30 % хворих помічають зменшення симптомів, пов’язаних із СПК [23]. У своїй науковій роботі Y. Raftopoulos, Р. Papasavas відзначили, що після проведення лапароскопічної фундоплікації з приводу ГЕРХ у 81 % хворих суттєво зменшуються симптоми, пов’язані з СПК [40].

Дещо іншу спрямованість мають наукові дослідження, у яких вивчався можливий взаємозв’язок між ферментацією в проксимальному відділі товстої кишки коротколанцюжкових жирних кислот, лактулози, лактози, вуглеводнів і моторикою шлунка та тонусом нижнього стравохідного сфінктера [28, 30, 41, 43, 44, 47].

Зокрема, в експериментальних роботах було встановлено, що харчовий вміст дистального відділу тонкої кишки та правої половини товстої кишки можуть впливати на моторику шлунково-кишкового тракту. Цей феномен уперше було відзначено при введенні жирних кислот та комплексу вуглеводів у здухвинну кишку. Встановлено, що дані харчові компоненти призводять до сповільнення евакуації зі шлунка, а також подовжують транзит тонкою кишкою [21, 26, 31, 47].

Так, Т. Piche, S.B. Des Varannes та співавтори вивчали вплив ферментації в товстій кишці на функцію нижнього стравохідного сфінктера у хворих на ГЕРХ. Під час дослідження було встановлено, що прийом фруктових олігосахаридів протягом 7 діб призводив до збільшення епізодів розслаблення нижнього стравохідного сфінктера і, відповідно, до підвищення кількості епізодів закислення стравоходу [36]. Попередні роботи Т. Piche, F. Zerbib і співавторів зазначили, що при введенні у праву половину товстої кишки 30 г лактози або 135 ммоль коротколанцюжкових жирних кислот також відбувалось вірогідне збільшення епізодів розслаблення нижнього стравохідного сфінктера і, відповідно, збільшення епізодів кислотних гастроезофагеальних рефлюксів. У той же час при введенні ізотонічного або гіпертонічного розчинів хлориду натрію такий ефект не відзначався [37]. Крім того, автори дослідження констатували, що постпрандіальне зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера та сповільнення евакуації спостерігалось на тлі збільшення рівня холецистокініну в сироватці крові. Слід відзначити, що їжа під час проведення дослідження вводилась як інтрадуоденально, так і в термінальний відділ здухвинної кишки [24, 36, 53].

Схожі результати були отримані в роботі Н.С. Lien, C.S. Chang та співавторів, які вивчали вплив на гастроезофагеальні рефлюкси введення їжі в порожнисту кишку. Хворим на ГЕРХ та практично здоровим добровольцям вводили їжу та сольовий розчин через гастроєюнальний зонд і надалі вивчали гастроезофагеальні рефлюкси протягом 2 годин. Дослідники встановили, що і в хворих на ГЕРХ, і у практично здорових виникали епізоди постпрандіального рефлюксу після введення їжі, тоді як після сольового розчину такий ефект був відсутній. Таким чином, автори дійшли до висновку, що їжа, яка потрапляє в порожнисту кишку, сприяє виникненню гастроезофагеальних рефлюксів [45].

Шлунково-кишковий тракт і мікроорганізми, які його населяють, є своєрідною мікроекосистемою, що здійснює цілий ряд важливих функцій в організмі людини [3]. Багато представників нормальної мікрофлори товстої кишки (кишкова паличка, ентерококи, біфідобактерії, ацидофільна паличка та ін.) характеризуються вираженим антагонізмом щодо інших мікроорганізмів. Нормальна мікрофлора товстої кишки бере участь у виробленні імунітету. Розщеплення неперетравлених у товстій кишці речовин здійснюється ферментами бактерій, при цьому утворюються різні аміни, органічні кислоти та інші сполуки. Екзо- й ендогенні ліпіди, що не були абсорбовані в тонкій кишці, також піддаються дії кишкової мікрофлори. Кишкові бактерії здатні метаболізувати жирні кислоти з утворенням гідрокислот із довгим ланцюжком вуглецевих атомів, а також беруть участь у метаболізмі холестерину і жовчних кислот. У дистальній частині кишечника мікрофлора здійснює трансформацію білірубіну в стеркобілін та уробілін. Важливо, що певну частину вітамінів і незамінних амінокислот, яких потребує організм, синтезують бактерії. Наприклад, кишкова мікрофлора синтезує вітамін D і вітаміни групи В [3, 8].

Відомо, що провідну роль у ферментації олігосахаридів та лактози в проксимальних відділах товстої кишки відіграє мікробна флора, що стимулює синтез біологічно активних речовин, медіаторів, які впливають на різноманітні функції шлунково-кишкового тракту [48]. Це є результатом метаболічної діяльності симбіотичної мікрофлори кишечника, а саме кінцевих продуктів її метаболізму: глікозидази, уреази, декарбоксилази, азоредуктази, нітроредуктази, деамінази та водню [3, 5].

У дослідженнях останніх років було встановлено, що одним із чинників виникнення СПК є мікрофлора шлунково-кишкового тракту [42].

Зокрема, в ряді досліджень було показано, що хворі з СПК порівняно з хворими контрольної групи в 4,3 раза частіше звертаються до лікарів із приводу інфекційного гастроентериту. Крім того, в дослідженнях А. Ruigomez, L.A. Garcia та співавторів відзначено, що тривалий прийом антибактеріальних фармакопрепаратів сприяє виникненню СПК [15, 42].

В інших роботах було встановлено, що призначення антибактеріальних фармакопрепаратів призводить до порушення мікробної флори і, відповідно, до виникнення симптомів СПК [13, 18, 33].

Відомо, що в дванадцятипалій кишці та верхніх відділах порожнистої кишки норму становить загальна кількість мікроорганізмів не більше 103–105 клітин в 1 мл кишкового вмісту. Домінуючими представниками мікрофлори є стафілококи, стрептококи, лактобактерії. Представники родини ентеробактерій у нормі відсутні [3].

У дослідженнях О.Я. Бабака, Г.Д. Фадеенко та співавторів було встановлено, що у хворих, інфікованих резистентними до антигелікобактеріальних препаратів штамами Helicobacter pylori, з дванадцятипалої кишки висівалась слабоферментативна та гемолізуюча E.сoli [2]. В іншій роботі ці ж автори встановили, що у переважної більшості хворих із патологією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (у тому числі і ГЕРХ) при високому ступені інфікування шлунка Н.pylori, з дванадцятипалої кишки висівається слабоферментативна та гемолізуюча E.сoli [1].

На основі досліджень моделі аденокарциноми ставоходу щурів М. Fein, К.-Н. Fuchs та співавтори встановили, що через 2 тижні після видалення у щурів шлунка в порожнистій кишці тварин з’являються штами E.сoli та Proteus spp., яких в нормі ці тварини не мають. Учені дійшли висновку, що зміна мікрофлори тонкої кишки може бути каталізатором дуоденогастрального рефлюксу і пусковим механізмом канцерогенезу стравоходу [22].

У цьому контексті доволі цікавим виглядає ряд робіт, у яких досліджувалась мікрофлора безпосередньо нижньої третини стравоходу у хворих на ГЕРХ [6, 11]. Зокрема, О.В. Ігнащук у власному дослідженні констатувала, що чим більш глибокі пошкодження нижньої третини стравоходу, тим більш вираженими є зміни мікрофлори слизової оболонки стравоходу у вигляді мікст-інфекції з превалюванням грибів роду Candida [6]. У роботах закордонних дослідників, зокрема Yang та співавторів, також зустрічаються дослідження щодо вивчення мікрофлори нижньої третини стравоходу у хворих на ГЕРХ. У даній роботі були констатовані зміни мікрофлори у вигляді зменшення Streptococcus і збільшення кількості грамнегативних анаеробів та мікроаерофілів. У зв’язку з цим авторами були висунуті припущення, що грамнегативні бактерії індукують NO-синтетазу і, таким чином, провокують патологічну спонтанну релаксацію нижнього стравохідного сфінктера [11].

Під час ферментації вуглеводнів утворюються коротколанцюжкові жирні кислоти та водень, що викликає метеоризм [37]. У своєму дослідженні А. Agrawal та P.J. Whorwell вивчали вплив роздування різних відділів кишечника на виникнення здуття живота та його взаємозв’язок із тонусом різних відділів шлунково-кишкового тракту. Авторами дослідження було встановлено, що при роздуванні прямої та сигмовидної кишки здуття живота не відбувалось і тонус нижнього стравохідного сфінктера не змінювався, тоді як при роздуванні порожнистої кишки спостерігалось здуття живота та виникала кишкова релаксація, а також релаксація нижнього стравохідного сфінктера [14].

Враховуючи вищенаведені дані, нами було проведено дослідження щодо вивчення стану мікрофлори товстої кишки, а також досліджено вплив корекції мікрофлори товстої кишки на клінічний перебіг та динаміку кислотних гастроезофагеальних рефлюксів у хворих на ГЕРХ за умов відсутності грижи стравохідного отвору діафрагми. Робота виконувалась в два етапи.

На першому етапі дослідження було встановлено, що як у хворих на ГЕРХ (40 обстежених), так і у пацієнтів без патології стравоходу (20 обстежених) були виявлені якісні і кількісні зміни мікрофлори товстої кишки.

У хворих на ГЕРХ, відповідно до ступенів дисбіозу згідно з класифікацією І.Б. Куваєвої та К.С. Ладодо, вірогідно частіше, ніж у хворих без патології стравоходу (р < 0,05) зустрічався дисбіоз ІІ ступеня (табл. 1). Так, у пацієнтів на ГЕРХ дисбіоз ІІ ступеня був діагностований у 34 (85 %) хворих, тоді як у пацієнтів без патології стравоходу — тільки в 11 (55 %) обстежених. Крім того, у групі хворих на ГЕРХ були відсутні пацієнти з мінімальними змінами мікрофлори кишки (дисбіоз І ступеня), тоді як у хворих без патології стравоходу такі зміни спостерігались у 5 (25 %) обстежених пацієнтів (табл. 1).

Відсутність змін якісного і кількісного стану мікрофлори товстої кишки спостерігалась як у 2 (5 %) хворих на ГЕРХ, так і у 2 (10 %) пацієнтів без патології стравоходу. Дисбіоз ІІІ ступеня діагностований у 4 (10%) хворих на ГЕРХ і у 2 (10 %) пацієнтів без патології стравоходу (табл. 1).

Для встановлення можливого взаємозв’язку між ГЕРХ і наявністю колоній різних мікроорганізмів у товстій кишці нами проведений кореляційний аналіз непараметричним методом Спірмена (табл. 2). Було встановлено тісний кореляційний зв’язок (р < 0,007) між можливим виникненням ГЕРХ і наявністю в товстій кишці колоній сл.-ф. E.coli (r = 0,36), тоді як для інших мікроорганізмів такого взаємозв’язку не встановлено. Так, для гемолізуючої E.сoli коефіцієнт рангів Спірмена дорівнював 0,016 (р > 0,05), для лактозонегативної E.сoli r = 0,021 (р < 0,05), стафілококів r = 0,037 (р > 0,05), лактобактерій r = 0,21 (р < 0,1), біфідобактерій r = 0,086 (р > 0,05), для кокоподібної флори r = 0,133 (р > 0,05).

Аналіз щодо можливого впливу різних штамів мікроорганізмів на можливість появи у хворих ГЕРХ за допомогою статистичної методики c2 показав, що для гемолізуючої E.сoli c2 становив 0,3 (р > 0,05); для сл.-ф. E.coli c2 = 12,8 (р > 0,01); для лактозонегативної E.сoli c2 = 0,5 (р > 0,05); для стафілококу c2 = 0,08 (р > 0,05); для клебсієли c2 = 0,1 (р > 0,05).

За результатами проведеного дослідження c2 встановлено, що наявність сл.-ф. E.coli в товстій кишці може відігравати певну роль (р < 0,01) у виникненні ГЕРХ за відсутності грижі стравохідного отвору діафрагми.

На другому етапі дослідження з метою оцінки динаміки клінічної картини, а також змін кислотних гастроезофагеальних рефлюксів через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу та корекції мікрофлори товстої кишки нами проведено порівняльний аналіз шкал питальника GSRS та добових езофаго-рН-грам у 15 хворих на ГЕРХ без грижі стравохідного отвору діафрагми до початку лікування та через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу і корекції мікрофлори товстої кишки.

За результатами аналізу динаміки вираженості симптомів за шкалами питальника GSRS у хворих на ГЕРХ до початку лікування та через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу і корекції мікрофлори товстої кишки було встановлено (рис. 1), що за бальною оцінкою через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу і корекції мікрофлори товстої кишки вірогідно (р < 0,01) зменшується вираженість симптомів.

Зокрема, у хворих на ГЕРХ до початку лікування оцінка абдомінального болю становила 8,6 ± 1,2; рефлюкс-синдрому — 19,8 ± 0,6; диспептичного — 24,7 ± ± 1,6; діарейного синдрому — 13,2 ± 0,6; констипаційного — 8,6 ± 1,2 бала, то через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу і корекції мікрофлори товстої кишки 3,6 ± 0,5; 5,8 ± 1,2; 13,4 ± 0,9; 7,4 ± 0,5; 4,3 ± 0,6 бала відповідно (р < 0,01).

У хворих на ГЕРХ через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу та корекції мікрофлори товстої кишки порівняно із добовими езофаго-рН-грамами до початку лікування вірогідно зменшується (р < 0,01) кількість кислотних гастроезофагеальних рефлюксів тривалістю більше 5 хв. Їх кількість відповідно становила 1,7 ± 0,4 проти 3,7 ± 0,7. Однак за загальною кількістю кислотних гастроезофагеальних рефлюксів вірогідних відмінностей встановлено не було (р > 0,05). Так, до початку лікування загальна кількість кислотних гастроезофагеальних рефлюксів становила 69,5 ± 10,9 епізоду, тоді як після завершення прийому лансопразолу та корекції мікрофлори товстої кишки — 58,1 ± 13,9 епізоду.

Добовий сумарний відсоток вимірів внутрішньостравохідного рН < 4 до початку лікування був вірогідно більшим (р < 0,01), ніж через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу та корекції мікрофлори товстої кишки (19,9 ± 3,7 % проти 6,5 ± 2,4 %). Іншими словами, практично в 3 рази зменшується кислотне навантаження на стравохід у хворих на ГЕРХ через 6 місяців після завершення прийому лансопразолу та корекції мікрофлори товстої кишки.

Під час аналізу показників внутрішньостравохідного рН (min pH, max pH, Mo pH, Me pH) нами встановлено, що через 6 місяців після лікування лансопразолом та корекції мікрофлори товстої кишки вірогідно збільшується (р < 0,05) показник min pH — 2,2 ± 0,1, тоді як до початку лікування min pH становив 1,9 ± ± 0,1. У той же час за показниками max pH, Mo pH та Me pH відмінностей не було встановлено (р > 0,05) і дані показники відповідно становили 7,9 ± 0,2; 5,9 ± 0,2; 5,8 ± 0,3 через 6 місяців після завершення лікування проти 7,6 ± 0,2; 5,3 ± 0,4; 4,9 ± 0,5 до початку лікування.

Аналіз добового розподілу вимірів внутрішньостравохідного рН за ІрН показав, що через 6 місяців після завершення лікування лансопразолом та корекції мікрофлори товстої кишки вірогідно зменшується (р < 0,01) відсоток вимірів внутрішньостравохідного рН в ІрН 7, 6 та 5 (0,04 ± 0,02; 0,5 ± 0,1; 5,9 ± 2,3 % після лікування проти 1,3 ± 0,4; 5,3 ± 2,1; 13,3 ± 1,4 % до початку лікування) і вірогідно (р < 0,05) збільшується в ІрН 2 (34,2 ± ± 6,6 % проти 17,2 ± 4,1 %). В інших ІрН відмінностей не було встановлено (табл. 3).

Зменшення кількості кислотних гастроезофагеальних рефлюксів тривалістю більше 5 хв, а також сумарного відсотку внутрішньостравохідного рН < 4 було характерно як для денного, так і нічного періодів часу. Крім того, слід відзначити, що у хворих на ГЕРХ через 6 місяців після завершення лікування лансопразолом та корекції мікрофлори товстої кишки зменшується хімічна агресивність рефлюктату на СО стравоходу, про що свідчило вірогідне збільшення (р < 0,01) показника внутрішньостравохідного рН — min pH за добу і, що особливо важливо, в нічний період часу.

Таким чином, були встановлені вірогідні відмінності ступеня тяжкості дисбіозу згідно з класифікацією І.Б. Куваєвої та К.С. Ладодо у хворих на ГЕРХ та пацієнтів без патології стравоходу, а також встановлено кореляційний взаємозв’язок між наявністю сл.-ф. E.coli і ГЕРХ і доведена можливість впливу цього штаму E.сoli на виникнення ГЕРХ.

Крім того, віддалені результати (6 місяців після завершення лікування) свідчать, що кислотосупресивна терапія в поєднанні з корекцією мікрофлори товстої кишки у хворих на ГЕРХ без грижі стравохідного отвору діафрагми сприяють позитивним змінам з боку клінічної картини захворювання, а також зменшують кислотне навантаження на слизову оболонку нижньої третини стравоходу.

Висновки

1. За даними літератури, перебіг ГЕРХ доволі часто поєднується з перебігом СПК, що обумовлено спільними ланками патогенезу порушення моторної функції даних органів.

2. Пусковим механізмом розвитку як СПК, так і ГЕРХ за умов відсутності грижі стравохідного отвору діафрагми може бути змінена мікрофлора шлунково-кишкового тракту людини, і зокрема товстої кишки.

3. Через 6 місяців після завершення лікування кислотосупресивна терапія в поєднанні з корекцією мікрофлори товстої кишки у хворих на ГЕРХ при відсутності грижі стравохідного отвору діафрагми призводить до покращення клінічних проявів захворювання і практично в 3 рази зменшує кислотне навантаження на слизову оболонку стравоходу.