Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (382) 2011 (тематический номер)

Введение

Практически во всех странах мира, как с развитой экономикой, так и с развивающейся, отмечается увеличение распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), что увеличивает частоту обращений пациентов в медицинские учреждения. Механизмы, ответственные за развитие ГЭРБ, являются комплексными, многофакторными и не полностью понимаемыми. Лучшему пониманию патогенеза ГЭРБ, ее диагностике и дифференциальной диагностике с заболеваниями, имеющими сходные клинические симптомы, способствует бурное развитие разнообразных методов исследования, новых диагностических технологий. В данном обзоре обобщены исследования патогенеза, приведены новые методы исследования функции пищевода.

Патогенез ГЭРБ

Патогенез ГЭРБ является многофакторным и включает нарушения функции желудка, дисфункцию антирефлюксного барьера, расстройство автономной нервной системы, нарушения пищеводного транзита и клиренса. Кроме того, избыточная масса тела может играть важную роль в развитии ГЭРБ. Симптомы ГЭРБ классифицируются как типичные, или пищеводные, и атипичные, или экстрапищеводные. Предметом интенсивных научных исследований является выяснение взаимосвязи между характеристикой рефлюкса и выраженностью симптомов.

Нарушения функции желудка

Предыдущие исследования с использованием баростата и сцинтиграфии дали основание предполагать, что растяжение проксимальной части желудка у пациентов с ГЭРБ может вызвать значительное количество постпрандиальных транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера (ТРНПС) и эпизодов кислотных рефлюксов [1]. Iovino и соавт. [2] исследовали функцию проксимального отдела желудка и висцеральное восприятие у тучных пациентов с абнормальной экспозицией кислоты в пищеводе. Было обнаружено увеличение восприятия растяжения желудка ноцицепторами и достоверная связь между тонусом желудка, его растяжимостью и чувствительностью. Gonlachanvit и соавт. [3], используя сцинтиграфию, провели исследование опорожнения желудка в проксимальном и дистальном отделах у 83 пациентов с ГЭРБ. Поскольку симптомы, обусловленные гастроэзофагеальным рефлюксом, были связаны с задержкой содержимого в проксимальной части желудка, авторы предположили, что нарушение функции этого отдела является важным фактором в патогенезе симптомов ГЭРБ.

Дисфункция антирефлюксного барьера

Pandolfino и соавт. [4] исследовали морфологию и релаксационные характеристики пищеводно-желудочного соединения (ПЖС), используя для этих целей высокоразрешающую манометрию (ВМ). Авторами исследования представлено исчерпывающее описание нормальных параметров, полученных с помощью ВМ у 75 здоровых субъектов, которые будут опорными пунктами для диагностики нарушений моторики у пациентов с дисфагией. Shafic и соавт. [5] изучили эффект растяжения пищевода и желудка на функцию ножек диафрагмы у субъектов, подвергшихся операции по поводу грыж живота. Они подтвердили, что ножки диафрагмы играют важную активную роль в функционировании гастроэзофагеального механизма, опосредуемого ингибиторным (пищевод — ножки диафрагмы) и возбуждающим (желудок — ножки диафрагмы) рефлексами. К настоящему времени имеются многочисленные доказательства в пользу ТРНПС как наиболее частого механизма, обусловливающего развитие рефлюксов у здоровых субъектов и пациентов с ГЭРБ без больших грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Однако не все ТРНПС приводят к рефлюксам [6, 7]. Было высказано предположение, что механические характеристики, связанные с феноменом ТРНПС при его развитии, такие как продолжительность, амплитуда релаксации, градиент давления, проходящий через НПС, могут быть факторами, которые определяют частоту и тип рефлюкса. Эти показатели были исследованы у 12 здоровых субъектов при использовании рН-импедансмониторирования [8]. Авторы не нашли различий в характеристиках ТРНПС с наличием рефлюксов газа или жидкости и без таковых. По их данным, частота и тип рефлюкса во время развития ТРНПС зависят от продолжительности периода после принятия пищи. Таким образом, авторы допускают, что желудочные факторы, а не только характеристики ТРНПС являются важными детерминантами, независимо от того, связано ли развитие феномена ТРНПС с рефлюксом или нет. В другом исследовании при помощи ВМ и одно­временной флуороскопии был изучен механизм, обусловливающий открытие ПЖС во время ТРНПС у 6 здоровых субъектов без ГПОД [9]. Исследователями было продемонстрировано, что открытие ПЖС во время ТРНПС развивается вследствие деятельности трех элементов: расслабления НПС, ингибирования мышечной деятельности ножек диафрагмы и феномена укорочения пищевода (сокращения продольных мышц в дистальном отделе). В соединении с этими тремя элементами четвертым критерием оказался градиент положительного давления между желудком и просветом ПЖС. Таким образом, те ТРНПС, которые ассоциируются с открытием ПЖС, обусловлены проксимальной миграцией соединения между многослойным плоским и цилиндрическим эпителием. Это наблюдение находится в полном соответствии с данными, полученными при амбулаторном мониторировании процесса разъединения диафрагмы и НПС у 16 пациентов с ГЭРБ, имевших небольшую ГПОД [10]. В этом амбулаторном ВМ-исследовании кислые и слабокислые рефлюксы развивались более часто в течение пространственного разъединения диафрагмы и НПС, чем во время уменьшения объема ГПОД. Наличие ГПОД связано с развитием симптомов ГЭРБ, увеличением экспозиции кислоты в пищеводе и более тяжело протекающим эзофагитом. Emerenziani и соавт. [11] изучали влияние ГПОД на клиренс кислоты в проксимальном отделе пищевода у 37 пациентов с ГЭРБ. Они установили, что наличие ГПОД является стойким предиктором пролонгированной экспозиции кислоты в пищевод и ее нарушенного проксимального клиренса. Предполагается, что некоторые элементы западной диеты предрасполагают людей к развитию рефлюксов посредством снижения давления в НПС. Hamoui и соавт. [12] показали, что давление в НПС и его длина были значительно снижены после употребления газированных напитков, но не после употребления простой водопроводной воды. Авторы предположили, что растяжение желудка приводит к нарушению функции НПС, и это может быть причиной развития рефлюксных эпизодов. ТРНПС позволяют заглатываемому в избытке воздуху выйти из желудка, но при этом также создаются условия для поступления в пищевод жидких масс. Таким образом, отрыжка и гастроэзофагеальный рефлюкс имеют один и тот же механизм, ответственный за развитие этих явлений. Bredenoord и соавт. [13] изучали роль проглоченного воздуха и отрыжки в патогенезе ГЭРБ. Это исследование показало, что пациенты с ГЭРБ заглатывают воздух в большей степени, чем здоровые люди контрольной группы, и индекс отрыжки у них примерно на 60 % выше, чем в сравниваемой группе. Высокая частота заглатывания воздуха и отрыжки, обнаруженная у пациентов с ГЭРБ, опосредованно увеличивает кислотные и слабокислотные рефлюксы.

Расстройства функции автономной нервной системы

Развитие ГЭРБ может быть ассоциировано с расстройствами автономной нервной системы, которые манифестируют нарушениями вариабельности сердечного ритма (ВСР). В исследовании Lee и соавт. [14] выявлена краткосрочная положительная корреляция между внутрипищеводным рН и изменениями параметров ВСР. Хотя у пациентов с эрозивным эзофагитом и неэрозивной рефлюксной болезнью не было различий в тяжести симптомов [15], функциональные параметры автономной нервной системы имели различия в этих двух группах.

Пищеводный транзит и клиренс

Существующие представления о роли моторики пищевода в патогенезе ГЭРБ основываются на сравнительно высокой частоте выявления анормальной моторной функции этого органа. Однако до сих пор еще дискутируется вопрос о том, является ли анормальная перистальтика первичным расстройством, приводящим к развитию ГЭРБ, или же она возникает как следствие воздействия на структуры пищевода повторных многочисленных эпизодов кислого рефлюкса? Lee и соавт. [16] изучали распространенность неэффективной моторики пищевода и связь между нею, развитием симптомов и экспозицией кислоты в просвете у 112 пациентов из Кореи, имевших проявления заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Авторы не обнаружили связи между анормальной экспозицией кислоты и неэффективной моторикой пищевода, хотя неэффективная сократительная функция этого органа ассоциировалась с высокой распространенностью эрозивного эзофагита. Использование импеданса позволяет провести оценку транзита болюса пищи и клиренса пищевода. Quiroga и соавт. [17] изучали функцию пищевода у тучных пациентов, используя одновременно проводимую манометрию и импеданс. Авторы показали, что 40 % пациентов с ГЭРБ имели дефектный транзит пищевого комка. Это нарушение функции пищевода было более выражено у тучных субъектов, чем у пациентов без нарушений массы тела. Они предположили, что пациенты с ГЭРБ, в особенности с избыточной массой тела, могут иметь риск развития аномалий моторики пищевода после антирефлюксных операций и бариатрической хирургии.

Связь между симптомами и рефлюксными эпизодами

Восприятие рефлюксных эпизодов, которые могут или не могут трансформироваться в симптомы ГЭРБ, является комплексным процессом и зависит от характеристики рефлюксата, состояния стенки пищевода (слизистой оболочки и сокращений мышц), уровня чувствительности, афферентных нервных волокон и компонентов коры головного мозга. К примеру, восприятие эпизодов кислотных рефлюксов зависит от уровня кислотности, протяженности рефлюкса в проксимальной части пищевода, а также его продолжительности [18]. В относительно недавнем исследовании, проведенном у 32 больных с ГЭРБ с помощью импеданс-мониторинга, было получено подтверждение зависимости генерации симптомов от тех же самых факторов, приведенных выше, но в случаях, когда рефлюксы являются слабокислыми по своей характеристике [19]. Вероятность трансформации рефлюксных эпизодов в такие симптомы, как изжога или регургитация кислоты, появляется в случае, когда внезапное изменение рН в пищеводе (кислотный провал) является значительным по своей величине, проксимальная протяженность воздействия рефлюксата высокая, объем рефлюксата значителен, а клиренс кислоты затягивается. В субгруппе пациентов с симптомами рефлюкса, но имеющими нормальную экспозицию кислоты в просвете (физиологические рефлюксы), диагноз ГЭРБ может быть установлен в тех случаях, когда между появлением симптома и эпизодом рефлюкса имеется прямая связь во времени появления этих феноменов (не > 5 мин). Это может быть установлено при мониторировании рН различными методами с установлением связи между эпизодом физиологического рефлюкса, но ощущаемого пациентом в виде симптома — вероятная положительная ассоциация между этими явлениями (SAP-тест) [20]. Bredenoord и соавт. [21] изучали характеристики эпизодов рефлюкса у пациентов при наличии положительной связи с симптомами (SAP+) и физиологическими рефлюксами (рН–). Более того, авторы провели сравнение этих рефлюксных эпизодов у пациентов с SAP+, имевших избыточную экспозицию кислоты в просвете пищевода (рН+), со здоровыми пациентами. Установлено, что у (SAP+), (рН–)-пациентов значительная часть рефлюксных эпизодов достигала проксимального отдела пищевода, что дало основание предположить, что симптомы у этих пациентов являются результатом комбинации факторов: гиперчувствительности (нарушение висцерального восприятия стимулов в просвете пищевода) и распространения рефлюксата до проксимальной его части. Некислотные рефлюксы могут вызвать как типичные, так и атипичные симптомы, ассоциированные с эпизодами заброса в пищевод содержимого двенадцатиперстной кишки (дуоденогастропищеводные рефлюксы). В многоцентровом исследовании с использованием рН-импеданс-мониторинга [22] наиболее распространенными симптомами, ассоциированными с некислотными рефлюксами, оказались регургитация (35 %) и кашель (21 %), в то время как изжога отмечалась только у 8 % этих пациентов. Эти исследования согласуются с данными Mainie и соавт. [23], которые наблюдали 37 % пациентов с позитивным индексом симптомов, ассоциирующихся с некислотными рефлюксами. Эта связь между некислотными рефлюксами и симптомами чаще отмечалась у пациентов при назначении им ИПП (16,7 % пациентов имели SAP+, 33 % — позитивный индекс симптомов — SI+).

Ожирение и ГЭРБ

Jacobson и соавт. [24] изучали связь между индексом массы тела (ИМТ) и развитием симптомов, ассоциированных с эпизодами рефлюксов у пациентов с нормальной массой тела. В этом исследовании, включившем в себя 10 545 женщин, авторы нашли позитивную связь между увеличением ИМТ и частотой эпизодов рефлюксов. Более того, даже умеренное повышение ИМТ среди пациентов с нормальной массой тела может усиливать симптомы рефлюкса. Rey и соавт. [25] также исследовали эффект краткосрочного повышения массы тела на симптомы, вызванные рефлюксом, у 2500 субъектов в возрасте 40–79 лет. Авторы подтвердили, что прирост массы тела более чем на 5 кг ассоциируется с высокой распространенностью рефлюксных симптомов, независимо от ИМТ. Напротив, Cremonini и соавт. [26] нашли, что умеренно выраженные колебания массы тела не ассоциировались с симптомами рефлюксов в общей популяции населения в течение длительного периода времени наблюдения. Несмотря на то что метаанализ выявил положительную связь между увеличением ИМТ и наличием ГЭРБ [27], в исследовании, включавшем 158 весьма тучных пациентов, не было найдено подтверждений наличия связи между выраженным ожирением и распространенностью рефлюксных симптомов [28]. Интересным результатом этого исследования было обнаружение факта низкой чувствительности (29 %) изжоги как диагностического критерия ГЭРБ у пациентов с выраженным ожирением. У этих пациентов бессимптомное течение ГЭРБ при наличии анормальной экспозиции кислоты в пищеводе при проведении рН-метрии и/или наличие эзофагита было более распространенным явлением, чем течение заболевания с очерченной клинической симптоматикой. Для объяснения увеличения риска развития ГЭРБ при ожирении было предложено несколько гипотез. Pandolfino и соавт. [29] проанализировали взаимосвязь между ожирением и морфологией ПЖС, используя в этих целях ВМ у 285 пациентов. Тучные пациенты были более склонны к наличию у них ГПОД, увеличению внутрижелудочного давления и приросту гастроэзофагеального градиента давления. Высокий ИМТ и увеличение длины окружности талии коррелировали с увеличением внутрибрюшного давления и гастроэзофагеального градиента давления — фактором риска развития рефлюксов.

Экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ

Несмотря на то что гастроэзофагеальный рефлюкс может быть фактором патогенеза разнообразных заболеваний (дыхательных путей и легких, уха, горла и носа), взаимосвязь по типу причина — эффект до сих пор еще не исследована и нет ясности в объяснении многих механизмов. Ravelli и соавт. [30] обследовали 51 пациента с рефрактерными к терапии респираторными симптомами, используя мониторирование рН и гастроэзофагеальную сцинтиграфию совместно со сканированием легких. Ими было обнаружено, что аспирация содержимого в легкие является распространенным явлением в популяции, что дало основание рассматривать гастроэзофагеальный рефлюкс как причину этого процесса даже в тех случаях, когда результаты рН-метрии пищевода будут нормальными. Rascon-Aguilar и соавт. [31] исследовали влияние ГЭРБ на обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). С использованием диагностического опросника (GERD-questionnaire) у 86 пациентов была выявлена связь между рефлюксными симптомами и обострением ХОБЛ. В обзорной статье приведены приемлемые доказательства возможной причинной связи между ГЭРБ и рефрактерными к терапии синуситами, в качестве заключения даны рекомендации исключения ГЭРБ при проведении дифференциальной диагностики у этих пациентов [32]. Vaezi и соавт. [33] провели исследование с целью выяснения роли ГЭРБ в этиологии рака гортани, длившееся 2 года, по дизайну это исследование: «случай — контроль» (т.е. количество опухолей гортани, развившихся у больных ГЭРБ и в контрольной группе в течение 2 лет наблюдения). Среди других предполагаемых факторов мультивариантный анализ показал, что ГЭРБ является значительным фактором риска для ларингеального рака. Некислотный рефлюкс также является фактором патогенеза экстрапищеводной ГЭРБ. Andersson и соавт. [34] исследовали развитие эзофагофарингеальных рефлюксов с рН 5 или более у 35 здоровых субъектов, используя рН-зонд с двумя точками регистрации. Они нашли увеличение количества эпизодов фарингеальных рефлюксов в основном в вертикальном положении и в постпрандиальном периоде при рН 5. Авторами высказано предположение, что эти эпизоды могут быть причиной развития ларингеальных симптомов. Роль некислотных рефлюксов в патогенезе кашля у пациентов с подозрением на наличие ГЭРБ выяснялась в исследовании, проведенном Tutuian и соавт. [35]. Пятьдесят пациентов с персистирующим кашлем, несмотря на ежедневный прием ИПП, были подвергнуты обследованию (комбинированному рН-импеданс-мониторингу), у 26 % был обнаружен положительный индекс симптомов для кашля, ассоциированного с развитием некислотных рефлюксов. Более того, антирефлюксная хирургия смогла обеспечить контроль над кашлем у тех пациентов, у которых имелся положительный индекс симптомов в ответ на воздействие некислотного рефлюкса.

Заключение

В течение последних 1–2 лет патогенез ГЭРБ был темой интересных исследований. Исследования патогенеза были сфокусированы на лучшем понимании механизмов развития рефлюксов во время ТРНПС. Роль функций желудка, моторики пищевода и автономной нервной системы в патогенезе ГЭРБ была предметом для дискуссии в силу появления новых знаний о тонких нарушениях структуры и функций этих органов. Большое количество исследований было посвящено изучению взаимосвязи между ожирением и ГЭРБ; для объяснения этой взаимосвязи были изложены новые представления, позволяющие проникнуть в суть этих взаимоотношений. Предполагаемая связь экстрапищеводных заболеваний или расстройств функций с рефлюксами содержимого желудка или ДПК остается темой для современных интенсивных исследований.