Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (382) 2011 (тематический номер)

Введение

Еще великие врачи древности Гиппократ и Гален призывали к осторожности при использовании лекарственных препаратов, так как многие из них, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать нежелательные реакции, в некоторых случаях приводящие к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу.

Побочные реакции возникают при приеме любых фармакологических средств. Частота их при амбулаторном лечении достигает 10–20 %, а в госпитализации для лечения осложнений, вызванных приемом лекарственных средств, нуждаются 0,5–5 % больных.

Только 10 % всех побочных лекарственных реакций протекает с поражением печени, но число тяжелых реакций среди них настолько велико, что лекарства и химические яды являются главной причиной острой печеночной недостаточности.

По данным статистики, 7–10 % больных гастроэнтерологического профиля страдают ятрогенными заболеваниями. Значительная часть из них — это моно- или полиэтиологические лекарственные заболевания печени. В последние годы в клинической практике чаще встречаются вирусно-лекарственные и лекарственно-вирусные, а также лекарственно-алкогольные гепатиты [1].

Актуальность темы обусловлена тем, что потенциальная гепатотоксичность возможна при применении всех лекарственных препаратов при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и исходы непредсказуемы. Для врача лекарственные поражения печени (ЛПП) являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.

Основными причинами увеличения частоты встречаемости ЛПП в настоящее время являются широкий доступ населения к медицинской информации и массовое распространение самолечения, увеличение количества лекарств в безрецептурной продаже, агрессивная реклама в средствах массовой информации био­- логически активных добавок, бурное развитие фармацевтической промышленности (так, например, только в России ежегодно регистрируется около 1500 новых лекарственных препаратов), увеличение доли нелицензионных генериков на фармацевтическом рынке, позднее установление гепатотоксических эффектов у новых лекарств в разных возрастных и национальных группах населения, постарение населения, полипрагмазия, рост числа больных с вирусными и алкогольными болезнями печени, ухудшение экологической обстановки [2].

Многие лекарственные средства потенциально гепатотоксичны. С каждым годом расширяется спектр лекарств, вызывающих поражение печени: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких средствах, в 1992 г. — о 808, к началу 2000-х гг. — примерно о 1000, и этот список постоянно пополняется.

Гепатотоксичность лекарственного препарата иногда устанавливается спустя много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина установлено через 100 лет, папаверина — через 40 лет, амиодарона — через 25 лет).

Сегодня лекарственные поражения печени — одна из серьезных проблем гепатологии. Так, у 2–5 % больных, госпитализированных по поводу желтухи, впоследствии выявляется лекарственное поражение печени, от 15 до 30 % случаев фульминантной печеночной недостаточности и около 40 % случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарств (J.H. Lewis, 1999).

Факторы риска лекарственных поражений печени

Под действием одних и тех же доз одного и того же препарата ЛПП могут развиться у одного человека и не возникнуть у другого. Поэтому при назначении лекарств следует учитывать факторы, усиливающие риск лекарственного поражения печени. К ним относятся: возраст, анамнез, пол, беременность, трофологический статус, алкоголь, курение и другие [3].

Возраст. Лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детей младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. У детей реакции на лекарства встречаются преимущественно в случае передозировки.

Кроме того, чувствительность к возникновению ЛПП, вызванных определенными препаратами, зависит от возраста. Так, лица молодого возраста более чувствительны к ацетилсалициловой и вальпроевой кислотам, лица пожилого возраста — к изониазиду, галотану, парацетамолу, нестероидным противовоспалительным средствам [4].

С возрастом, особенно после 65 лет, увеличивается частота побочных реакций на лекарственные препараты. Это связано со снижением скорости метаболической инактивации лекарственных веществ в печени в результате уменьшения массы печени и способности ферментов печени активироваться под действием лекарственных средств и понижением скорости кровотока.

По вполне понятным причинам люди в этом возрасте более часто и в большем количестве потребляют лекарственные вещества, получают медикаментозное лечение. Так, только в США люди пожилого возраста составляют 10 % населения, потреб­ляя при этом 25 % всех выписываемых медикаментов (L.R. Fischer et al., 2000). Именно среди этого контингента людей чаще всего распространено злоупотребление лекарственными препаратами, самолечение, прием препаратов в течение длительных сроков, необоснованная приверженность к некоторым препаратам и одновременное употребление нескольких медикаментов. Исследования показали, что при одномоментном приеме 4–5 медикаментов в 4,2 % случаев обнаруживаются реакции взаимодействия, в то время как при приеме 20 препаратов их частота возрастает до 45 %.

В связи с тем, что примерно 40 % пожилых людей применяют нейролептики и антидепрессанты, а еще больше — ацетилсалициловую кислоту, у них часто отмечается ослабление перистальтики желудка и кишечника, благоприятствующее более полному всасыванию принятых лекарств и создающее угрозу увеличения токсического эффекта [5]. В крови у пожилых людей содержание белков плазмы снижено. Это способствует накоплению в ней повышенных концентраций лекарственных веществ, не связанных с белком, что также увеличивает опасность токсического эффекта.

Пол. Считается, что три четверти пациентов с лекарственно-индуцированной болезнью печени — женщины. У женщин лекарственное поражение печени развивается чаще, по-видимому, вследствие меньшей массы тела и склонности к аутоиммунному гепатиту, который сам по себе также является фактором риска развития гепатотоксичности. Кроме того, беременность также повышает риск возникновения ЛПП. А при холестатическом варианте ЛПП наблюдается одинаковое половое распределение.

Алкоголь, курение. Алкоголь и никотин увеличивают активность окислительных ферментов в гепатоцитах, что приводит к избыточному накоп­лению в них продуктов промежуточного метаболизма.

Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинамидом. Регулярное употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность парацетамола.

Трофологический статус. У пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Анамнез. Риск развития лекарственного поражения печени повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога. Поражение печени с большей вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих не одно, а несколько фармакологических препаратов.

Способ введения. Гепатотоксичность тетрациклина чаще проявляется при парентеральном введении. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов уменьшается при трансдермальном введении (аэрозоль доросан).

Взаимодействие лекарств. Гепатотоксичность усиливается при одно­временном использовании нескольких препаратов. Так, противотуберкулезный препарат рифампицин усиливает гепатотоксичность изониазида. Регулярное употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность парацетамола.

Типы лекарственных поражений печени

Поскольку характер патогенного влияния лекарств на печень может быть разнообразным и сопровождаться развитием различных патоморфологических изменений (от дистрофии и холестаза до фульминантного гепатита), всю группу лекарственных поражений печени обозначают общим термином «гепатопатии».

В зависимости от степени повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют три типа медикаментозных поражений печени [6] (табл. 1).

В случае гепатоцеллюлярного типа поражения отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в течение 2 недель. При холестатическом или смешанном типе поражения положительная динамика может отсутствовать в течение 4 недель. Биохимические сдвиги, существующие более длительное время, позволяют предположить наличие сопутствующего заболевания печени или иную этиологию имеющихся нарушений (вирусный, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и т.д.) [6].

Определить характер гепато­токсической реакции удается не всегда. Например, применение комбинированных пероральных контрацептивов может вызывать изменение биохимических показателей печени, а иногда и желтуху. Однако при этом не бывает ни некроза или жировой дистрофии печени, ни системных проявлений.

Риск развития лекарственных поражений при приеме отдельных лекарственных препаратов

Лекарственные поражения печени наиболее часто обусловливают цитостатики, противотуберкулезные препараты, препараты, использующиеся в схемах химиотерапии в онкологии, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сердечно-сосудистые, нейро- и психотропные препараты, т.е. фактически все современные лекарственные средства.

Наиболее тяжелые формы лекарственного повреждения печени могут возникать в результате приема парацетамола и тетрациклина (большие дозы), фторотана (средство для наркоза), вальпроевой кислоты (противосудорожное средство), допегита, тубазида (изониазида), пергексилена (коронаролитик), ниаламида (антидепрессант), фурадонина, кордарона, фиалорудина (противовирусный нуклеозид).

При диагностике ЛПП следует исходить из того, что печень является мишенью для проявления токсичности ряда лекарственных средств, особенно при энтеральном приеме препарата (что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней фармакологических средств). Во всех случаях желтухи или изменения биохимических показателей функции печени необходимо выяснить, с какими веществами контактировал больной дома или на работе и какие он принимал препараты (по назначению врача и самостоятельно). При этом следует учитывать, что повреждение печени может вызвать любое лекарственное средство. Лекарственные комбинации обусловливают высокий риск более серьезных токсических реакций.

Особого внимания заслуживают побочные реакции со стороны печени антимикробных препаратов и НПВП (О.П. Вікторов та співавт., 2006; К.А. Посо­- хова, О.П. Вікторов, 2005). Хотя эти медикаменты вызывают гепатотоксические реакции с невысокой частотой, их широкое медицинское применение и значительные объемы потребления могут обусловливать ЛПП у достаточно большого числа лиц.

НПВП. Эта группа препаратов появилась только в конце XIX века, после того как в 1893 году был осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты, которая долгое время являлась единственным противовоспалительным препаратом. Во второй половине XX века созданы новые высокоэффективные препараты этой группы, такие как индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и др.

Описаны разнообразные поражения печени при использовании НПВП, начиная от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного.

Крупные популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней трансаминаз АЛТ и АСТ отмечается у 5–27 % больных, регулярно принимающих НПВП (обычно в 2–5 раз от нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый лекарственный гепатит) наблюдаются редко: 1 случай на 10 тысяч пациентов, регулярно принимающих НПВП.

В патогенезе поражения печени имеют значения как реакции гиперчувствительности (поэтому гепатотоксичность НПВП невозможно предсказать), так и прямое метаболическое повреждение.

О возможности НПВП-ассоци­ированного повреждения, являющегося следствием гиперчувствительности, свидетельствуют следующие факты: 1) перекрестная токсичность при разделенных во времени курсах терапии химически сходными препаратами (диклофенак — тиапрофеновая кислота); 2) клиническое проявление гепатотоксичности у препарата при повторном курсе лечения. Основной мишенью на субклеточном уровне являются митохондрии.

Повреждение печеночной паренхимы вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6–12 недель с момента начала терапии.

Риск лекарственного поражения печени нарастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. При этом нарушение метаболизма препарата прямо пропорционально выраженности хронической печеночно-клеточной недостаточности.

Sanchez-Matienzо (2006) проанализировал данные из архивов Ассоциации по контролю применения продуктов питания и лекарственных средств (FDA) США по гепатотоксичности отдельных НПВП. Оказалось, что наибольший вклад в развитие токсических повреждений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развитие поражений печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам (Е.С. Жалобова, О.Ю. Конопелько, 2009).

Наиболее широко изучена гепатотоксичность первого из НПВП — ацетилсалициловой кислоты. На фоне приема салицилатов возможно развитие такого грозного осложнения, как синдром Рейе, характеризующийся ухудшением функции печени, гипогликемией, ацидозом, энцефалопатией. Данный синдром наблюдается почти исключительно у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Впервые синдром был описан в 1963 году в Австралии, а его связь с приемом салицилатов была установлена только в начале 80-х годов XX века. В основе данного патологического процесса лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения b-окисления жирных кислот. Морфологически заболевание характеризуется признаками жировой дегенерации печени и сопровождается гипераммониемией, повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина [7].

Считающийся золотым стандартом НПВП диклофенак натрия (вольтарен) также обладает гепатотоксичными свойствами. Так, в Англии, где препарат применяется с 1979 года, опубликовано первое в английской литературе описание случая развития фульминатного гепатита у больного, получавшего лечение диклофенаком натрия и индометацином.

Антибиотики. Рост побочных реакций при терапии антимикробными средствами связан с нерациональным использованием их, зачастую с применением максимальных доз, неоправданным увеличением курса лечения и кратности применения препаратов.

Гепатотоксические реакции при приеме антибиотиков обычно проявляются по типу идиосинкразии или аллергии. Наиболее частая форма поражения – паренхиматозно-канальцевый холестаз. Холестаз обычно выражен умеренно, но может быть тяжелым и длиться многие месяцы. Холестаз вызывают многие антибио­тики. Особенно большое значение имеют препараты пенициллинового ряда (аугментин, флуклоксациллин), сульфаниламиды (септрим, бактрим), эритромицины.

Тяжелые гепатотоксические реакции описаны при применении ко-тримоксазола, особенно у пациентов со СПИДом.

Противотуберкулезные средства. Выраженным гепатотоксическим действием обладают противотуберкулезные и антиретровирусные средства, прежде всего изониазид, рифампицин и невирапин, а также тетрациклины и пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин и др.) при применении в высоких дозах.

Токсические поражения печени описаны у пациентов, которым в связи с положительной туберкулиновой пробой назначался изониазид. Возможный механизм токсического действия изониазида связан с образованием в процессе его био­трансформации в печени при воздействии цитохрома Р450 мощного ацетилирующего вещества, вызывающего некроз гепатоцитов. Частота субклинического повреждения печени очень велика — от 12 до 20 %. Повышение трансаминаз наблюдается в течение 8 недель лечения, обычно даже на фоне продолжения лечения изониазидом снижается. Токсическое действие препарата усиливается при одновременном приеме индукторов ферментов, например рифампицина, алкоголя, анестетиков, при сочетании с парацетамолом. Метаболизируются сульфаниламиды печеночным ацетилированием и цитохромом Р450, поэтому люди с наследственно медленным типом ацетилирования более склонны к развитию аллергии на эти препараты. Причем печень может служить органом-мишенью для развития лекарственной аллергии. Поражение печени под влиянием сульфаниламидов проявляется желтухой, повышением активности трансаминаз и другими характерными для острого гепатита симптомами. В этих случаях подозрение на лекарственную аллергию может возникнуть при сочетании лекарственного поражения печени с сыпью, эозинофилией и лихорадкой. После отмены препарата состояние, как правило, нормализуется в течение 2 недель. Течение и прогноз лекарственного гепатита чаще всего благоприятны, но описаны случаи острого некроза печени, заканчивающиеся летальным исходом.

Клинические проявления

Клинические проявления лекарственного поражения печени неспецифичны. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого с развитием печеночной недостаточности. К общим симптомам относятся тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт, к печеночным симптомам — желтуха, кожный зуд, печеночные знаки, кровоточивость. Иммуноаллергические реакции включают миалгии, артралгии, конъюнктивит, ринит, кожную сыпь, лимфаденопатию, лейкоцитоз, лейкопению, эозинофилию.

Диагностика

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить ее лекарственный характер:

— хронология возникновения осложнений;

— регресс клинической симптоматики после отмены лечения;

— рецидив осложнения после повторного введения препарата;

— отсутствие другой возможной этиологии;

— результаты лабораторно-инструментальных исследований [8].

Очень важной является оценка временного фактора — времени между возникновением клинических проявлений, а также началом и прекращением приема лекарственного препарата (ЛП) с предполагаемой гепатотоксичностью, так как для каждого из них имеется свой латентный период, знание которого помогает в диагностике.

Так, гепатотоксическое действие после приема ацетаминофена или ядовитых грибов проявляется в течение 48 ч, в то время как иммунологически опосредованные реакции могут иметь латентный период от нескольких недель до месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина/клавуланата, обычно развивается через 1–2 недели после приема ЛП, поэтому чаще выявляется после завершения его применения.

В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить. Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства. В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между меди­- каментозными гепатитами и вирусными гепатитами, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом [9]. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей. К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

На современном этапе развития клинической диагностики наиболее полные сведения о характере поражения и степени его тяжести может дать морфологическое исследование печени, производимое как вслепую чрескожно, так и с помощью ультра­звука или в процессе лапароскопии. Это исследование часто позволяет высказаться в определенной степени о прогнозе заболевания и, что самое главное, наиболее точно разграничить токсические поражения печени и другие ее заболевания.

В 2007 году V.J. Navarro был разработан алгоритм распознавания и предотвращения развития гепатотоксичности в клинической практике, который включает в себя следующие шаги:

Шаг 1: не игнорировать симптомы.

В случае использования ЛП даже незначительные симптомы, такие как тошнота, анорексия, усталость, недомогание и дискомфорт в правом квадранте живота, а также зуд и желтуха должны навести на мысль о возможности гепатотоксичности. Пациента надо обследовать на наличие поражения печени и отклонения функциональных проб.

Шаг 2: тщательно изучить анамнез.

Установить детальный анамнез использования назначенных и неназначенных (продаваемых без рецепта) фито- и других лекарственных препаратов с указанием времени начала приема и количества.

Шаг 3: отменить прием препарата, предположительно являющегося причиной гепатотоксичности.

Прекратить прием препарата, который возможно является причиной гепатотоксичности, особенно в случаях возникновения симптомов или отклонений в функциональных тестах (например, увеличение уровня билирубина или увеличение протромбинового времени).

Шаг 4: обратить внимание на следующую закономерность.

Желтуха как проявление ЛПП свидетельствует о серьезном и потенциально фатальном поражении печени, что требует немедленной консультации специалиста в этой области.

Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для вы­яснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Профилактика

Большое значение в решении проблемы гепатотоксичности также имеет разработка эффективных методов профилактики гепатотоксических реакций, к которым можно отнести такие:

— идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных веществ и в клинической практике;

— контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 мес. и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);

— одновременное назначение препаратов с гепатопротекторным действием при использовании лекарственных средств с доказанной гепатотоксичностью [10].

Профилактика лекарственных поражений печени заключается в рациональной лекарственной терапии с обязательным учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента. Перед применением гепатотоксичных средств необходимо исследовать функциональное состояние печени. Тщательный мониторинг показан и на всем протяжении периода применения потенциально гепатотоксичных средств. В некоторых случаях предупредить поражение печени можно путем коррекции доз лекарственных препаратов.

В определенной степени избежать лекарственного поражения печени позволяет и выбор правильной лекарственной формы того или иного препарата. Так, лекарственные поражения печени чаще возникают при применении per os, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных веществ. Поэтому назначение, например, ректальных форм лекарственных средств в ряде случаев имеет преимущества перед назначением пероральных, так как позволяет уменьшить риск побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, нагрузку на печень и при этом гарантировать поступление полной дозы лекарства вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами).

Профилактика прогнозируемых гепатотоксических реакций должна проводиться путем дифференцированного назначения гепатопротекторных средств, что является эффективным методом снижения риска развития медикаментозных гепатитов.

Лечение

В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений. Это способствует стабилизации процесса в большинстве случаев и, возможно, выздоровлению. Обратное развитие клинической симптоматики, нормализация уровня трансаминаз и маркеров холестаза может происходить в различные сроки.

Однако бывают ситуации, как в случае применения химиотерапии у онкологических больных, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.

Назначается лечебное питание (диета № 5). Полностью исключают прием алкоголя, физические нагрузки.

Медикаментозная терапия, кроме гепатопротекторов, включает в себя использование следующих групп препаратов:

1) антиоксиданты (токоферол);

2) глюкокортикостероиды (назначаются при выраженной печеночно-клеточной недостаточности): метилпреднизолон 24–48 мг/сут;

3) дезинтоксикационная терапия (5% глюкоза, реосорбилакт и т.д.);

4) лактулоза 1–1,5 г/кг массы больного, разделив дозу на 2–3 приема с целью уменьшения токсического влияния на печень метаболитов гниения белков, подавления продукции эндотоксина в толстом кишечнике, повышения детоксикационной функции печени.

Гепатопротекторы используются для коррекции поражений печени средней и тяжелой степени. Основная функция этих препаратов — предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада [11]. Наиболее часто назначаются:

— урсодезоксихолевая кислота (УДХК) 10–15 мг/кг веса в сутки в 3 приема;

— силимаринсодержащие препа­раты;

— эссенциальные фосфолипиды;

— адеметионин.

С точки зрения доказательной медицины, к числу наиболее эффективных препаратов для лечения лекарственных поражений печени, внутрипеченочного холестаза относятся препараты УДХК [12], так как они обладают многогранным спектром действия, который обеспечивает терапевтические возможности их использования. К ним относят:

— цитопротективное действие: благодаря наличию гидрофильной группы (7b-гидроксил) УДХК встраивается в фосфолипидный слой клеточной мембраны гепатоцита и холангио­цита, что восстанавливает структуру клеток и повышает устойчивость к повреждающим факторам — лекарствам (а также вирусам, алкоголю и др.);

— холеретическое действие: 1) вытесняет пул токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке; 2) стимулирует экзоцитоз в гепатоцитах путем активации Са-зависимой протеинкиназы, что приводит к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; 3) индуцирует бикарбонатный холерез, усиливая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

— иммуномодулирующее и преднизолоноподобное действие: уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -2, -6, ФНО-a, ИФН-a), уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Т-лимфоцитов, снижает «атаку» иммунокомпетентными иммуноглобулинами (в первую очередь IgM) клеток печени;

— антиоксидантное действие: УДХК активирует глутатион-восстанавливающие ферменты;

— антиапоптотическое действие: защищает митохондриальный аппарат гепатоцита от повреждения, уменьшает окислительный стресс и ингибирует токсининдуцированный апоптоз;

— антифибротическое действие: снижает сывороточную концентрацию N-терминального пептида коллагена ІІІ типа и матриксных металлопротеиназ при одновременном повышении их тканевых ингибиторов;

— антиканцерогенное действие: ингибирует рост опухолевых клеток гепатоцеллюлярной карциномы и тем самым способствует уменьшению их массы; обладает превентивным действием в отношении холангиокарциномы.

По данным литературы также известно, что назначение УДХК позволяет усилить синтез мощного антиоксиданта глутатиона, регулировать обмен холестерина, триглицеридов и глюкозы [13].

Таким образом, применение УДХК патогенетически обосновано при холестатическом варианте лекарственных поражений печени.