Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (382) 2011 (тематический номер)

Термин «болезни кишечника» объединяет различные по своей природе заболевания, среди которых функциональные кишечные расстройства, ферментопатии, воспалительные заболевания кишечника, опухоли и другие. В появлении одних болезней определяющее значение имеют генетические особенности, в развитии иных — проблемы цивилизованного мира — стресс, неблагоприятные факторы окружающей среды и не­адекватное питание, третьи возникают в результате сочетанного воздействия на организм нескольких неблагоприятных факторов. Причины многих болезней, к сожалению, не удалось определить до сих пор.

Интерес ученых к изучению болезней кишечника существовал на протяжении всей истории медицины и в разные исторические периоды определялся требованием времени и возможностями исследователей. Особенности настоящего периода изучения патологии кишечника как одного из разделов медицинской науки в целом обусловлены большим количеством проводимых медицинских исследований, широким спектром лекарственных средств на фармацевтических рынках, увеличением потока медицинской информации (около 40 000 биомедицинских журналов, публикующих примерно 2 млн статей ежегодно (А. Oxman, G. Guyall, 1988), глобализацией информационных процессов. В конце прошлого столетия созданы международные комитеты, состоящие из ведущих специалистов в области изучения патологии кишечника, которые разрабатывают рекомендации по проведению диагностики и лечению отдельных заболеваний кишечника с позиций доказательной медицины. Для анализа научной информации используются такие специальные методы работы с информацией, как систематический обзор и метаанализ, требующие кропотливого труда и совместных усилий исследователей. В ряде международных согласительных документов, таких как «Основанный на доказательствах европейский Консенсус по диагностике и лечению болезни Крона» (2006, 2009), многие положения представлены с учетом рейтинговой системы оценки научных исследований уровней доказательности А, В, С, D, разработанной в центре доказательной медицины в Оксфорде [21, 22, 24].

Особенностью современного этапа развития медицины в развитых странах является прогрессивное возрастание стоимости научных исследований. Во всем мире приоритет отдается научным проектам, выполнение которых гарантирует применение полученных результатов на практике. К сожалению, гораздо меньшую поддержку получают фундаментальные исследования. Вместе с тем прикладная наука базируется и постоянно подпитывается результатами фундаментальных исследований, без которых она в скором времени прекратила бы свое существование. Ученые всего мира пользуются результатами исследований советских ученых по изучению физиологии тонкой кишки, пищеварительных и непищеварительных функций биологически активных веществ, продуцируемых энтероцитами. Открытием мирового значения, изменившим стратегию и тактику диагностики и лечения в гастроэнтерологии, признано описание мембранного пищеварения российским ученым А.М. Уголевым, выпускником Днепропетровского медицинского института.

С 2004 по 2010 год в Украине завершено 9 диссертационных работ, посвященных изучению заболеваний кишечника, что составило 10,71 % от всего числа диссертационных исследований по гастроэнтерологии за этот период. Перспективы улучшения качества научных исследований связаны с улучшением их планирования, отказом от проведения малодоказательных исследований (результаты открытых наблюдений, серии случаев исследования), участием в международных и проведением самостоятельных контролируемых исследований.

Одним из главных направлений изучения болезней кишечника является усовершенствование их диагностики. Революционный прорыв в изучении болезней кишечника связан с появлением эндоскопического метода исследования, давшего возможность прижизненного осмотра толстой кишки. Внедрение фиброколоноскопии позволило поднять диагностику болезней толстой кишки на качественно новый уровень, в том числе и в Украине. В настоящее время проведение фиброколоноскопии является привычным и в ряде случаев необходимым этапом диагностики заболеваний толстой кишки.

Последние достижения в развитии эндоскопической техники, в частности разработка двухбаллонных энтероскопов, позволяют осуществлять осмотр не только толстой, но и тонкой кишки, брать биоптаты слизистой оболочки тонкой кишки под визуальным контролем [7]. В настоящее время эндоскопическое исследование тонкой кишки методом двухбаллонной энтероскопии выполняется во многих центрах Европы, в то время как в Украине пока еще малодоступно из-за отсутствия диагностической аппаратуры. Перспективы усовершенствования исследования кишечника связывают с применением эндоскопии с большим увеличением, дополнением эндоскопического исследования методикой хромоскопии, применением высокочастотной эндоскопической эхосонографии [7, 13, 14, 21].

Безусловно новым этапом в обследовании тонкой кишки является внедрение метода капсульной эндоскопии. Капсульная эндоскопия обеспечивает более детальный осмотр слизистой оболочки в ранее недоступных отделах кишечника, позволяет диагностировать изменения тонкой кишки в 2 раза чаще, чем энтероскопия, и в 4–6 раз чаще, чем рентгенологическое исследование. В то же время процедура исследования значительно легче переносится больным по сравнению с традиционным исследованием. Ограничивает использование данного метода исследования значительная стоимость оборудования. Опыт обследования больных с применением капсульной эндоскопии, накопленный зарубежными специалистами, позволил с новых позиций оценить частоту, распространенность, особенности клинического течения и исходы заболеваний тонкой кишки, в частности болезни Крона (БК). Не показано проведение капсульной эндоскопии при наличии стриктур в кишечнике [1, 11].

Новые возможности в исследовании кишечника связывают с внедрением в практику методов виртуальной эндоскопии и колонографии с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Применение мультиспиральной технологии компьютерного сканирования с 3D-реконструкцией позволяет получить изображение просвета кишечника и рельефа его слизистой оболочки. Привлекает малая инвазивность данных методов, возможность их применения у тяжелых больных, при наличии стенозов в кишечнике. В настоящее время проводятся исследования, сопоставляющие диагностическую эффективность данных методов с традиционным эндоскопическим. Результаты пилотных исследований свидетельствуют, что данные магнитно-резонансной томографии полностью согласуются с результатами, полученными традиционными методами обследования в отношении выявления, оценки локализации и протяженнности пораженных сегментов тонкой кишки, а также с результатами оценки толщины стенки кишки, сужения ее просвета или наличия стеноза [1, 7, 13]. Усилия исследователей направлены на разработку стандарт­ной процедуры исследования, целесообразность применения методики контрастирования при изучении различных отделов кишечника [14, 18].

Развитие информативных иммунологических, серологических, бактериологических, морфологических методов исследования позволило охарактеризовать этиологическую составляющую и патологическую сущность некоторых заболеваний кишечника.

Роль наследственного фактора в возникновении некоторых болезней кишок известна давно. Примером может служить семейный анамнез наследственного колоректального ракового синдрома: в семьях больных семейным аденоматозным полипозом и наследственным неполипозным раком толстой кишки дети или ближайшие родственники часто также страдают данным заболеванием. Наследственный фактор играет значительную роль при возникновении наследственных форм синдрома мальабсорбции, ферментопатий.

В настоящее время известно о существовании связи между аллелью HLA-DQ2-DQ1/3 и возникновением коллагенового и лимфоцитарного колитов. Установлено, что у больных лимфоцитарным колитом чаще определяются антигены гистосовместимости HLA-A1 и значительно реже — HLA-A3. Предполагают, что у больных микроскопическими колитами имеет место генетически детерминированная изменчивость активности ферментов металлопротеиназ.

Изучение генетической детерминанты у больных воспалительными заболеваниями кишечника позволило установить взаимосвязь между мутацией гена NOD2 и риском развития болезни Крона: при гетерозиготном носительстве риск развития заболевания увеличивается с 0,15–0,13 % в популяции до 2–3 %, при гомозиготном носительстве — до 20–40 %. Вследствие мутации гена NOD2 макрофаги у больных с БК утрачивают способность к внутриклеточному перевариванию микроорганизмов [2, 3].

Проводятся исследования, направленные на изучение роли наследственного фактора на течение заболеваний кишечника, восприимчивость к терапии, прогноз. Так, при идентификации гена DRB/*0103 у больных неспецифическим язвенным колитом прогнозируют агрессивное течение заболевания, в связи с чем рекомендуют обсуждение вопроса о ранней колэктомии. Высокий уровень экс­прессии MDR1 в периферических лимфоцитах больных воспалительными заболеваниями кишечника признан фактором риска развития гормональной резистентности [2, 12]. Вместе с тем, хотя на сегодняшний день в мире проводится множество исследований, посвященных изучению влияния генетических факторов на развитие патологии кишечника, данное направление пока еще можно охарактеризовать как преимущественно перспективное. Возможно, что практическое использование результатов сегодняшних исследований появится уже в ближайшем будущем.

Весомые открытия, сделанные в XX веке, стали возможными благодаря выявлению изменения ультраструктуры клеток c применением таких методов, как электронная микроскопия, конфокальная микроскопия. Были подробно описаны ультраструктурные изменения колоноцитов при воспалительных заболеваниях кишечника. Гораздо меньшее количество исследований посвящено изучению структурных и патофизиологических процессов в энтероцитах при заболеваниях тонкой кишки, что связано с малой доступностью органа для изучения. С помощью гистохимических методов определен дефицит некоторых ферментов, продуцируемых энтероцитами, таких как лактаза, трегалоза, инвертаза, мальтаза, некоторых других. Вместе с тем подобные исследования малочисленны и, можно сказать, исследование ферментопатий еще находится на начальном этапе.

Значительный вклад в изучение заболеваний кишечника внесло развитие методов клинической иммунологии. Наглядным примером внедрения результатов научных исследований в практику является изучение патогенеза целиакии и реально существующая в настоящее время возможность неинвазивной диагностики заболевания путем выявления в крови больных антител к трансглютеиназе, глютену, эндомизиальных антител.

Множество исследований как в мире, так и в Украине посвящено изучению особенностей иммунного ответа организма больных воспалительными заболеваниями кишечника, что позволило не только уточнить патогенетические особенности воспалительных заболеваний кишечника, но и явилось основой для разработки терапевтической стратегии цитокиновой и антицитокиновой терапии. Надо сказать, что данное направление постоянно развивается, и если 10–15 лет назад исследователи могли определять лишь несколько известных интерлейкинов, то с каждым годом появляются новые сведения об участниках воспалительного процесса и возможности их идентификации расширяются.

Иммунологический метод остается основным в диагностике таких заболеваний кишечника, как общая и вариабельная гипогаммаглобулинемия, болезнь a-тяжелых цепей.

Исследование фекальных масс методом амплификации или методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяет осуществить оценку специфических молекулярных онкомаркеров в кале. Чувствительность выявления мутаций ДНК, характерных для появления неопластического процесса, составляет 62–91 %, специфичность — 93–100 % [25]. Исследуются различные звенья патогенеза, включающие генетические повреждения в клетках, маркеры пролиферации, угнетение апоптоза, метилирование ДНК. Большая чувствительность достигается при одновременном определении нескольких маркеров, например как в панели Pre Gen Plus, с помощью которой определяют К-ras, APC, p53, MSI на гене Bat-26, длинный фрагмент ДНК. Возможно применение подобной ДНК-диагностики для разграничения воспалительного заболевания и карциномы кишечника, а также для диагностики аденомы кишечника. Информативность и неинвазивность метода делает возможности метода ПЦР очень привлекательными для дальнейшего изучения патологии кишечника, однако высокая стоимость исследования ограничивает его реальное применение.

Один из перспективных неинвазивных методов выявления аденоматозной карциномы и преинвазивного рака толстого кишечника — определение в фекальных массах Mb-2 пируваткиназы (опухолевой М2-пируваткиназы — особой формы гликолитического фермента, характерного для большинства опухолей человека). Данный фермент высвобождается из опухолевых клеток и может быть выявлен в фекальных массах методом иммуноферментного анализа [9, 13, 17].

Значительным этапом усовершенствования диагностики функциональных заболеваний кишечника можно считать утверждение критериев их диагностики Международным комитетом по изучению функциональных заболеваний в 2006 году (Римские критерии III). К сожалению, Украина относится к тем странам, где диагноз «синдром раздраженного кишечника» (СРК) лишь только начинает внедряться в клиническую практику. В настоящее время достигнут определенный прогресс в понимании механизма развития синдрома раздраженного кишечника, в частности взаимодействия центральной нервной системы и кишечника, роли местной нейрогормональной системы, изменений кишечной микрофлоры. Учитывая возможную роль инфекции в формировании синдрома раздраженного кишечника, перспективным является изучение данного направления, одновременно с этим важно определить доступные методы выявления воспаления в кишечнике [4, 6, 9, 10, 17].

Малоизученным аспектом формирования СРК является феномен гиперчувствительности кишечника. В этом плане перспективными являются исследования, позволяющие определить рецепторы, имеющие отношение к висцеральной боли, например, методом позитронно-эмиссионной томографии с использованием лигандов для различных рецепторов. Особый интерес вызывает изучение причин превалирования распространенности данного расстройства у женщин и связи клинических проявлений СРК с менструальным циклом, гинекологическими заболеваниями.

Что касается таких функциональных расстройств кишечника, как функциональный запор, функциональная диарея, функциональное вздутие кишечника, то Римские критерии диагностики особенно значимы для разграничения этих состояний с СРК. Изучение данных функциональных расстройств в мире находится на начальном этапе. Возможно, что перспективным в уточнении механизмов развития функционального запора и функциональной диареи окажется изучение взаимоотношений в регуляторной нейрогормональной системе. Для изучения функционального вздутия кишечника интересно проведение неинвазивных исследований, позволяющих измерить площадь газа в кишечнике (метод МРТ, компьютерной томографии).

В поле зрения исследователей всего мира находится изучение состояния кишечной микробиоты, а именно изучение условно-патогенных микроорганизмов и их возможной связи с развитием заболеваний кишечника, а также изменений микрофлоры кишечника у больных с его хроническими заболеваниями. Особый интерес представляет возможность использования непатогенных бактерий в терапевтических целях [8, 10, 26].

Важнейшим направлением научных и клинических исследований является повышение эффективности лечения заболеваний кишечника. Объективная оценка эффективности того либо иного метода лечения представляет непростую задачу, поскольку определенное влияние на формирование мнения врачей оказывают научные публикации, реклама и усилия фармацевтических компаний. Наиболее объективными в этом плане являются рекомендации международных согласительных документов, базирующиеся на результатах исследований, соответствующих предъявляемым к доказательным исследованиям требованиям. Поэтому авторам и научным коллективам, разрабатывающим методическую литературу, прежде всего следует включать в нее положения доказательной медицины.

В последние годы созданы и применяются новые и более совершенные лекарственные препараты патогенетической направленности для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Принцип назначения медикаментозных средств основывается на применении базисных (основных) и дополнительных (вспомогательных) препаратов. К базисным средствам относятся препараты 5-аминосалициловой кислоты, кортикостероидные гормоны и иммунодепрессанты. Нужно отметить тот факт, что в последние годы все большая роль в медикаментозном лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника отводится иммунотерапии, хотя базис­- ными средствами эти препараты еще не стали. Получило распространение применение инфликсимаба, представляющего собой химерное человеческо-мышиное моноклональное антитело IgG1k, которое специфически связывается с человеческим ФНО-a, нейтрализуя его биологическую активность. Инфликсимаб показан к применению при среднетяжелой и тяжелой, а также при свищевой форме БК. Благодаря примененной биологической методике ученым удалось получить стойкую клиническую и эндоскопическую ремиссию у 3/4 пациентов без каких-либо потенциально опасных для жизни побочных явлений [15, 19, 22]. Проходят испытания и другие препараты с биотерапевтическим эффектом. Данное направление было признано перспективным и требующим дальнейшего изучения.

Наряду с усовершенствованием схем применения традиционных средств лечения предлагаются и новые методы, такие как применение аутологичных стволовых клеток для терапии пациентов с болезнью Крона, вместе с тем данное направление требует дальнейшего изучения. Неоднозначны результаты применения пробиотиков в схемах лечения ВЗК. Результаты клинических исследований пробиотиков у больных с язвенным колитом свидетельствуют об их способности потенцировать клиническое или эндоскопическое улучшение, а также снижение экспрессии провоспалительных цитокинов под влиянием пробиотиков [8, 26]. В нескольких контролируемых исследованиях отмечена эффективность пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при язвенном колите [26]. Продемонстрированы благоприятные профилактические и терапевтические эффекты пробиотиков при воспалении дистальных отделов тонкой кишки у больных с воспалительными заболеваниями кишечника, перенесших проктоколэктомию [Penner 2]. Авторы Кокрановского систематического обзора, опубликованного в 2006 г., пришли к заключению, что имеющиеся в настоящее время данные не позволяют судить о значении пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при болезни Крона [16]. В отличие от ведения больных с неспецифическим язвенным колитом при БК показано угнетение как условно-патогенной, так и факультативной флоры путем назначения антибактериальных препаратов, в частности метронидазола [20, 23].

В настоящее время достигнут прогресс в лечении синдрома раздраженного кишечника путем применения антагонистов 5-НТ3-рецепторов серотонина у больных с диареей, перспективны к изучению различные схемы применения агонистов 5-НТ4-рецепторов серотонина у пациентов с запорами. Уточняется целесообразность включения в схемы лечения больных функциональными заболеваниями трициклических иммунодепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина. Требует дальнейшего изучения эффективность прокинетических препаратов для уменьшения симптомов метеоризма [4]. Доступно мало информации об эффективности различных методов фармакотерапии функциональных заболеваний кишечника исходя из долгосрочных наблюдений, что также требует дальнейшего изучения.

Заключение

Таким образом, высокая распространенность заболеваний кишечника определяет необходимость дальнейшего проведения научных исследований, результаты которых нашли бы свое применение в практике. Тщательное планирование научных исследований и клинических испытаний позволит избежать использования малообоснованных методов диагностики и лечения, претендующих на новизну и эффективность и требующих неоправданных затрат, связанных с их внедрением.