Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (382) 2011 (тематический номер)

Цитокіни — низькомолекулярні білково-пептидні фактори, які продукуються активованими клітинами, забезпечують послідовність та завершеність імунної відповіді, здійснюють короткодистантну регуляцію міжклітинних взаємодій усіх ланок імунної системи [26], що впливає на різноманітність сили імунної відповіді на ушкодження в розвитку хронічної запальної реакції, синдрому системної відповіді на запалення.

Цитокіни є не тільки ендогенними регуляторами імунних реакцій, але й ключовими факторами, що індукують запальну реакцію та гострофазну відповідь організму, можуть чинити імунопатологічну дію на клітини та тканини.

Для здійснення адекватної імунної відповіді клітини імунної системи повинні мігрувати. Реалізація цієї функції здійснюється за участю молекул клітинної адгезії (адгезивних молекул), до яких належить розчинна молекула міжклітинної адгезії (soluble intercellular adhesion molecule, sICAM). Молекули міжклітинної адгезії — це зв’язані з плазматичною мембраною білки, які забезпечують механічну взаємодію клітин [13]. Часто ці молекули, пронизуючи мембрану, приєднуються до цитоскелета. За їх допомогою клітини при русі можуть «підтягуватися» до інших клітин або переміщатися у позаклітинному матриксі, сприяючи таким процесам: для лейкоцитів — прикріплення до судинного ендотелію, екстрацелюлярного матриксу (фібронектин, ламінин, колаген); для лімфоцитів — прикріплення один до одного, реалізація хомінг-ефекту (міграція в Т- та В-зони у периферичних лімфоїдних органах), прикріплення до антигенпрезентативних клітин; для тромбоцитів — прикріплення до лейкоцитів та ендотеліальних клітин [24]. Молекула міжклітинної адгезії здатна взаємодіяти не з одним, а з кількома лігандами, для цього є різні ділянки зв’язування.

Встановлено [4], що підвищення концентрації антигена ІСАМ-1 — CD54 на системному рівні гальмує розвиток запального процесу, а локальне збільшення концентрації цього антигена в індукованій мокроті, навпаки, може вказувати на збільшення запалення. На думку автора, зростання концентрації антигенів молекул адгезії при наростанні тяжкості захворювання може відображати тяжкість перебігу запального процесу, а вміст sІСАМ-1 та sІСАМ-3 у сироватці крові й індукованій мокроті може виступати як показник тяжкості ХОЗЛ. Таким чином, їх значення в ранній та пізній реакціях запальної відповіді важко переоцінити.

Більшість дослідників у хворих на ХОЗЛ визначають локальні та системні зміни, що включають оксидативний стрес, зміну рівнів гострофазових білків та запальних медіаторів, у тому числі — інтерлейкіну-8 (ІЛ-8), ІЛ-4, фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) тощо, хоча й немає єдиної точки зору щодо їх умісту та ролі при цьому захворюванні [11].

Контактуючи з антигеном або реагуючи на ушкодження, альвеолярні макрофаги стають активними, починають накопичувати м-РНК, активується процес синтезу внутрішньоклітинного білка, який є попередником ІЛ-1 [22]. Через ІЛ-1 макрофаги представляють антиген Т-клітинам, зумовлюючи активацію Т- і В-клітин. Активовані Т-клітини є автостимульованими (через ІЛ-2), здатними до клонального розмноження, розвитку цитотоксичних лімфоцитів та активації В-клітин. Виявлено кореляцію між кількістю цитотоксичних Т-клітин і тяжкістю бронхіальної обструкції, що дало змогу трактувати дану патологію як лімфоциткеровану запальну реакцію за типом CD8+-відповіді [5].

Активування Т-клітин призводить до вивільнення ІЛ-3, -4, -5, спричинюючи дозрівання, преміювання, активацію еозинофілів та тучних клітин. Унаслідок дії на ендотелій судин ІЛ-1 індукує прокоагулянтну активність і експресію на поверхні ендотелію адгезивних молекул, забезпечуючи прикріплення нейтрофілів та лімфоцитів. Окрім того, ІЛ-1 сприяє вивільненню активних форм кисню, що негативно позначається на пероксидному окисненні ліпідів, білків та системі антиоксидантного захисту [6].

Активуючи каскад розпаду арахідонової кислоти за ліпоксигеназним шляхом, ІЛ-1 зумовлює швидке збільшення лейкотрієнів та тромбоксанів. Лейкотрієни впливають на медіатори запального процесу, справляють сильну вазоконстриктивну дію, спричинюють набряк та запалення, що активує інгібітори протеаз та a1-антитрипсин, спрямовуючи процес до розвитку гіперінфляції у хворих на ХОЗЛ.

Дисбаланс у цій системі призводить до активації фібробластів, які починають продукувати колаген І типу, що є основним структурним компонентом кістки [2]. Оскільки з часом ушкодження тканини зростає, генералізується і запалення. ІЛ-1 починає виявлятися на системному рівні через фракцію ІЛ-1b [22]. Незважаючи на мінімальну кількість експресованих рецепторів і пікомолярні концентрації ІЛ-1b, запускається клітинна відповідь, що призводить до експресії генів близько сотні цитокінів, гормонів, ферментів, ростових факторів та інших біологічно активних речовин. Тому всі біологічні ефекти ІЛ-1b умовно розподіляють на імунні, запальні, кровотвірні та міжсистемні, що свідчить про регуляторну функцію цього цитокіну і значну його роль у перебігу синдрому системної запальної відповіді.

До прозапальних цитокінів, що продукуються моноцитами і макрофагами, природними кілерами, гранулоцитами крові, Т-лімфоцитами належить ТНФ-a (кахексин). Він активує ендотелій, лейкоцити, продукцію інших прозапальних цитокінів.

Наявність системного запалення у пацієнтів з ХОЗЛ показано у метааналізі 14 досліджень, присвячених вивченню його маркерів [14, 30].

Одним із доступніших біомаркерів для визначення системного запалення є С-реактивний білок (СРБ) [27, 28, 29], що є вторинним медіатором запалення. В умовах запалення, інфекції або ушкодження тканин плазмовий СРБ синтезується переважно гепатоцитами під контролем прозапальних цитокінів: головним чином IL-6, меншою мірою — ІЛ-1, ФНП-a [16, 18, 19]. Цей білок здійснює декілька функцій: медіаторну, транспортну, імуномодулюючу. Він активує систему комплементу, блокує продукцію медіаторів запалення за рахунок зв’язування фосфоліпідів мембран, бере участь у регуляції функції імунокомпетентних клітин.

За даними С.Н. Авдєєва [1] виявлено, що підвищення рівня СРБ у хворих на ХОЗЛ асоційовано зі зниженням якості їх життя. Сума балів за шкалою якості життя госпіталю Святого Георгія у хворих на ХОЗЛ із підвищеною концентрацією СРБ була вищою (тобто якість життя була гіршою), ніж у хворих із нормальними значеннями СРБ: 51,5 проти 47 балів (відмінність у і 4 бали є клінічно значимою).

Показано, що у переважної більшості хворих зі стабільним перебігом ХОЗЛ ряд ключових показників маркерів системного запалення був вищим, ніж у групі порівняння: С-реактивного білка — на 1,86 мг, фібриногену — на 0,37 г/л, ФНП-a — на 2,64 мг/л. Високий рівень С-реактивного білка протягом 14 днів після загострення є доведеним предиктором повторних загострень і значно погіршує перебіг і прогноз захворювання [9, 32].

Слід наголосити, що цитокіни, які беруть участь у розвитку запального процесу в підшлунковій залозі, мають певні особливості [3]: вони виробляються як ПЗ, так і іншими органами (печінкою, селезінкою, легенями та ін.); панкреатична секреція передує позапанкреатичній; їх секреція — гістологічним змінам ПЗ; рівні тканинних цитокінів корелюють з тяжкістю перебігу панкреатиту та акумулюють у панкреатичній тканині в токсичних концентраціях.

При цьому вважається, що стартовий запальний процес починається в паренхімі залози з активації трипсину в ацинарній клітині, сприяючи розвитку в осередку запалення нейтрофільної інфільтрації, з утворенням вільних радикалів, активації пероксидації ліпідів і білків клітинних структур, лізосомальних ферментів, які цитотоксично впливають на мітохондріальні мікросомальні мембрани (з порушенням їх цілісності, проникності) і викликають деструкцію тканини підшлункової залози [25]. Описане вище сприяє розвитку оксидативного стресу при зниженні активності антиоксидантної системи захисту.

Надалі в осередку хронічного запалення з’являються мононуклеарні фагоцити, що виділяють ІЛ-8, стимулюють продукцію оксидантів нейтрофілами, які, з’являючись у вогнищі запалення, зумовлюють рецидивування захворювання. ІЛ-8 є прозапальним цитохемокіном, синтезується моноцитами, макрофагами, нейтрофілами, ендотеліальними клітинами, ініціює респіраторний вибух, викликає масивну інфільтрацію тканин нейтрофілами. За рівнем ІЛ-8 можна судити про активність запального процесу в цілому, а поряд із ТНФ-a та С-реактивним протеїном він відображає напруженість стану клітин запалення, співвідношення запальних та прозапальних процесів, тобто вказує на розвиток та прогресування хронічного запального процесу як на місцевому, так і системному рівнях [11].

Саме цитокіновий механізм загострення в подібних випадках є альтернативним щодо внутрішньоацинарної активації трипсину. Виділення мононуклеарами фібронектину свідчить про перехід процесу в фазу репаративної регенерації з розвитком фібротичних змін, що визначають характер хронічного перебігу.

У механізмах, що сприяють хронічному перебігу процесу в ПЗ істотне значення має синдром хронічної запальної реакції (який розвивається за при ХОЗЛ), що зумовлює латентний перебіг і ушкодження органа або системність ушкодження інших органів і систем [25]. У клінічному плані таким може бути злісне куріння тютюну, зловживання алкоголем, що сприяють розвитку трофологічного синдрому при ХП зі зниженою зовнішньосекреторної функцією підшлункової залози. Він вважається одним з важливих клінічних критеріїв стадії ферментативної недостатності ПЗ та прогнозу захворювання [23]. Причиною його розвитку може бути дефіцит цинку, магнію, міді, селену, групи вітамінів, що належать до антиоксидантів. Хронічний перебіг оксидативного стресу сприяє розвитку ендотеліальної дисфункції, порушення мікроциркуляції і гемостазіологічних процесів у відповідних органах і системах, ендокринним порушенням з формуванням різної за вираженістю інсулінорезистентності. Морфологічним субстратом є хронічне моноцитарно-інфільтративне запалення. Передбачається, що при цьому запалення ініціюється імунними комплексами, які продукуються на певні антигени. Мононуклеарні фагоцити через Fc-рецептори стимулюють виділення фагоцитами різних медіаторів, що викликають ушкодження паренхіми ПЗ з латентним розвитком прогресування. Відповідно до даної теорії на певному етапі латентного перебігу панкреатиту ІЛ-8 починає інтенсивно виділятися і впливати на нейтрофіли. В результаті вони з’являються в зоні хронічного запалення і, завдяки активації пероксидації ліпідів і білків, виділенню активних медіаторів запалення, викликають загострення, що виявляється клінічно. Проте сформований мононуклеарними фагоцитами до того моменту фіброз і атрофія ПЗ обмежують розвиток високої активності ПОЛ і виділення трипсиногену. У той же час фібронектин, що продукується цими клітинами, сприяє персистуванню фіброзуючого процесу в підшлунковій залозі. Однак можливий первинний пусковий механізм може бути пов’язаний з регуляторним впливом білків «теплового шоку» і з концентрацією С-реактивного білка, а також інших білків, що реагують на запалення (альфа-1-антитрипсин, a2-макроглобулін) або на ушкодження при розвитку відповідної високої активності. Так, латентно висока концентрація СРБ спрямована на відновлення (а в разі тривалого перебігу — на підтримання) енергетичного балансу клітин сполучної тканини ураженого органа. Як наслідок — м’язова тканина не отримує необхідної кількості енергетичного матеріалу, розвивається дистрофія скелетних м’язів, що залежить не від ферментативної недостатності підшлункової залози, а від хронізації запального процесу.

Таким чином, указані вище ланки патогенезу можуть бути задіяні як при ХОЗЛ, так і при ХОЗЛ поєднано з ХП. ХОЗЛ із синдромом гіпоксії сприяє розвитку локальної запальної реакції в ПЗ, синдрому системної відповіді на запалення з розвитком інсулінорезистентності та трофологічної недостатності [17, 25], у тому числі м’язової (що можна трактувати як порушення функції ГЛЮТ-4 внаслідок інсулінорезистентності, прогресування якої підтримується TNF-a).

Наведений аналіз літератури демонструє, що розвиток синдрому запальної відповіді, яка набуває системного характеру при ХОЗЛ, свідчить про перехід патологічного процесу від ізольованого порушення бронхолегеневої системи до ураження всього організму. Значно підвищується рівень показників С-реактивного білка, фібриногену, ФНП-a [20]. До того ж вираженість запальної реакції невпинно зростає з прогресуванням хвороби, тобто з посиленням бронхообструкції. Надалі запускається каскад вивільнення прозапальних цитокінів (ІЛ-2, -6, -8, -10), що зумовлюють клінічні прояви системного запалення.

Отже, відсутність єдиного погляду на патогенетичні механізми прогресування ХОЗЛ із супутнім ХП перешкоджає розробці диференційованого лікування [10], спрямованого на основні компоненти хронічної запальної реакції та системні прояви ХОЗЛ, у тому числі з супутнім ушкодженням ПЗ.