Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (382) 2011 (тематический номер)

Частою причиною виникнення ТН є порушення всмоктування нутрієнтів при екзокринній недостатності підшлункової залози (ПЗ) внаслідок хронічного панкреатиту (ХП), при якому можливе поєднання первинної і вторинної ТН. Причому часто можливою є наявність усіх трьох механізмів розвитку вторинної ТН в одного хворого, що сприяє найбільш швидкому прогресуванню синдрому [4]. Клінічно ТН проявляється такими синдромами: 1) квашіоркор — переважно білкова недостатність внаслідок дефіциту вісцерального пулу білка (білків крові та внутрішніх органів); 2) маразм — білково-енергетична недостатність внаслідок дефіциту соматичного пулу білка (білків скелетних м’язів) і запасів жиру в організмі; 3) проміжний стан — маразм-квашіоркор.

Основними проявами ТН при ХП є зниження маси тіла, розвиток анемічного синдрому (внаслідок як дефіциту білка, так і порушеного всмоктування мікроелементів), розвиток імуно- та остеодефіциту та інших різноманітних проявів, пов’язаних із порушенням надходження до організму мікронутрієнтів — вітамінів і мінеральних речовин.

Дослідження останніх років переконливо продемонстрували, що ХОЗЛ характеризується не тільки патологічним бронхолегеневим процесом, але й іншими системними проявами, у тому числі трофологічними, що погіршує перебіг і прогноз захворювання [13]. До таких системних ознак ХОЗЛ належать зниження харчового статусу хворих, дисфункція скелетних м’язів, анемія, серцево-судинні ураження, дисбактеріоз кишечника. ТН при ХОЗЛ асоціюється із прогресуванням захворювання незалежно від інших маркерів тяжкості ХОЗЛ, таких як об’єм форсованого видиху за 1 секунду або парціальний тиск кисню. Встановлено, що прогноз хворих на ХОЗЛ покращується, якщо вага тіла відновлюється, незважаючи на те що порушення легеневих функцій залишаються на попередньому рівні [13, 14].

Поєднання ХП і ХОЗЛ зустрічається досить часто. До загальнобіологічних механізмів розвитку цього поєднання можна зарахувати стрес —антистрес, оксиданти — антиоксиданти, протеоліз — антипротеоліз, участь цитокінів як показника імунної відповіді організму на ушкодження [15]. Однак питання особливостей механізмів взаємовпливу супутньої патології залишаються невирішеними і потребують подальшого вивчення. Поєднання поліорганних порушень негативно позначається на клінічному перебігу обох захворювань. За даними авторів, клініка ХП частіше стерта і діа­гностується диспанкреатизм, однак у третини хворих діагностують виражені загострення рецидивуючого ХП [11]. Найчастіше пусковим моментом поєднаного перебігу вважають оксидативний стрес, що зумовлює розвиток соматичної патології [16].

Вивчення про- та антиоксидантного статусу у хворих на ХП виявило ряд беззаперечних фактів, що підтверджують наявність оксидативного стресу у цих хворих незалежно від керованих зовнішніх факторів. У хворих із неускладненим ХП та рецидивуючим гострим панкреатитом відмічені істотно більш низькі плазмові концентрації селену, вітамінів А, Е, b-каротину, ксантину, b-криптоксантину і лікопену порівняно зі здоровими особами [1]. Показники тіолової групи антиоксидантів (гомоцистеїн, цистеїніл-гліцин і глутатіон) та неферментної антиоксидантної системи (залізозв’язувальна здатність сироватки) значно знижені у хворих на ХП, тоді як рівень протеїн-карбонілу (продукт оксидативного ушкодження білка, біомаркер рівня оксидативного стресу) та тіобарбітурової кислоти (ТВАRS — thiobarbituric acid-reactive substances) — різко підвищений. Між залізозв’язувальною здатністю сироватки та показниками протеїн-карбонілу, а також ТВАRS кореляція відсутня, при цьому наявний позитивний кореляційний зв’язок між ТВАRS та групою протеїн-карбонілу [18].

Каскад оксидативного стресу, результатом якого є загибель клітини, розвивається і за участю гіперактивованого цитохрому Р450. У нормі цитохром Р450 генерує утворення активних форм кисню з метою інактивації та виведення ксенобіотиків (алкоголь та інші полютанти). Утворені активні молекули незначною мірою здатні окислювати та ушкоджувати протеїново-ліпідну оболонку клітин, але надалі вони утилізуються за участю тіолових груп селенопротеїнів [17]. При надмірному і тривалому надходженні ксенобіотиків або при недостатньому — антиоксидантів із їжею (порушеному їх всмоктуванні) розвивається виснаження антиоксидантної системи із наступною гіперактивацією цито­- хрому Р450. Слід відмітити, що при ХП дієтичні рекомендації з метою зменшення больового синдрому призводять до зменшення вживання хворими мікронутрієнтів, що інтенсифікує вже наявний оксидативний стрес, а селен, як важлива складова антиоксидантної системи захисту (АОСЗ), міститься в таких продуктах, як часник, цибуля, печінка, капуста, які не завжди придатні для дієтичного харчування [16, 17].

Значною є також різниця в антиоксидантному статусі хворих на гострий та хронічний панкреатит, різниця ж між умістом антиоксидантів у крові здорових добровольців і хворих на гострий рецидивуючий панкреатит виражена слабко. Отже, розгляд останнього як проміжного стану між здоровою ПЗ та її змінами при ХП є помилковим [19]. М.В. Моргуліс [19] виявила різнонаправлені зміни в окисно-антиоксидантному статусі хворих на ХП залежно від етіології останнього. Так, у пацієнтів із ХП алкогольної етіології різко знижена функція ферментів АОСЗ, і активація ПОЛ більшою мірою пов’язана із потенціюванням алкоголем процесів вільнорадикального окислення. У хворих на ХП біліарної етіології на ранніх стадіях захворювання виявлене різке посилення АОСЗ, що виснажується з прогресуванням патологічного процесу. Вивчення антиоксидантного статусу при ХП (уміст цинку, селену, глутатіонпероксидази в плазмі та еритроцитах, вітамінів А та Е) виявило більш значне зниження рівнів селену, цинку, вітамінів А, Е та глутатіонпер­оксидази, ніж у здоровій популяції, на відміну від С-реактивного протеїну та міді, рівні яких значно перевищували такі самі показники здорових добровольців, а також значне зростання в сироватці хворих на ХП концентрації білка металотіонеїну, що регулює у клітині вміст цинку та міді, а також бере участь у зв’язуванні важких металів [21]. Зменшення вмісту вітаміну Е асоціювалось із наявністю стеатореї, недостатність вітаміну А — із розвитком цукрового діабету [17]. Дослідниками виявлене зменшення експресії антиоксидантних ферментів на поверхні ацинарних клітин, яке посилювалось у напрямку «незмінена ПЗ — ХП — рак ПЗ» [17, 22].

Таким чином, незалежно від етіо­логії ХП порушення в окисно-антиоксидантному статусі є важливою патогенетичною ланкою розвитку та прогресування захворювання із наступним формуванням ускладнень та трофологічних порушень.

Згідно із сучасною концепцією, патофізіологічною основою розвит­ку необоротної обструкції дихальних шляхів у хворих на ХОЗЛ є хронічний запальний процес, що супроводжується значним підвищенням рівня вільнорадикального окислення ліпідів біологічних мембран і характеризується тісним зв’язком інтенсивності ПОЛ із клінічними особливостями перебігу захворювання та ступенем порушення вентиляційної функції легенів. Загострення ХОЗЛ супроводжується інтенсифікацією вільнорадикальних процесів і вираженим дисбалансом у системі АОСЗ. Інтенсифікація ПОЛ впливає не тільки на пряму альтерацію біомембран, але і через кальцій-залежні механізми на реактивність нейтрофілів та гіперреактивність бронхів [8]. При дисбалансі систем ПОЛ-АОСЗ відбувається накопичення продуктів ПОЛ (кон’юговані дієни, ТВАRS, малоновий діальдегід та інші). Пероксидні сполуки пригнічують реактивність протеаз, що сприяє формуванню необоротної бронхіальної обструкції при ХОЗЛ. Посилення ПОЛ знижує вміст глутатіону, що супроводжується порушенням функції сурфактанту та посиленням функції прозапальних цитокінів, що, у свою чергу, призводить до прогресування запалення у бронхах і виникнення різноманітних біологічних ефектів [23]. Роль компонентів АОСЗ неоднозначна на різних стадіях розвитку запального процесу. На висоті загострення запального процесу провідна роль належить плазмовим компонентам АОСЗ, зокрема церулоплазміну, що набуває здатності нейтралізувати перекиси, які в надлишку накопичуються в умовах гострофазової відповіді, і корелює з рівнем інших гострофазових маркерів, зокрема С-реактивним протеїном та інтерлейкіном-6. Мембранні антиоксиданти також беруть участь у регуляції рівня ПОЛ, але на другій лінії захисту. Вирішальна роль їм належить у період зниження запального процесу. Третя лінія захисту представлена глутатіонзалежними ферментами [8].

Від рівноваги ПОЛ-АОСЗ залежить і цілісність мембран та резистентність еритроцитів до гемолізу. Накопичення продуктів ПОЛ при зниженні компонентів АОСЗ, викликаючи ушкодження біологічних мембран, у тому числі й мембран еритроцитів, може бути причиною їх гемолізу. Порушення функціонального стану еритроцитів посилює тканинну гіпоксію, що, у свою чергу, обтяжує перебіг як ХП, так і ХОЗЛ [8, 18].

Важливою є роль ПОЛ у патогенезі тяжких запальних процесів, у тому числі і в тканинах ПЗ та дихальної мускулатури, зокрема в надмірній продукції цитокінів, серед яких найбільше значення мають інтерлейкін-1, інтерлейкін-8 та тумор-некротичний фактор a, а в їх продукції критичним є активування фактора ядерної транс­крипції NF-kB.

Доведено, що головним етіологічним і фактором ініціації оксидативного стресу, що при ХОЗЛ набуває системного характеру, є тютюнопаління. Доведено також зростання ризику розвитку ХП, зокрема алкогольного, за наявності тютюнопаління. У цьому випадку ХП розвивається у більш ранньому віці. В останні роками стало відомо, що ХП у курців спостерігається вдвічі частіше, ніж у некурців, а ризик розвитку захворювання зростає залежно від кількості випалених цигарок. Куріння — єдиний чітко встановлений фактор ризику розвитку раку ПЗ [1].

Точний механізм впливу тютюну на ПЗ невідомий. Однак існують дані, що тютюнопаління знижує секрецію бікарбонатів ПЗ, трипсинінгібуючу здатність сироватки та рівень a1-антитрипсину.

В останні роки широко досліджується вплив тютюнопаління на вільнорадикальні процеси в організмі. Встановлено, що паління призводить до вичерпання запасів вітамінів С та А, знижує сироватковий рівень інших антиоксидантів, що зумовлює ушкодження тканини залози вільними радикалами [1]. В експериментах із тваринами було доведено наявність вірогідно вищих концентрацій малонового діальдегіду, ТВАRS, активності глутатіонпер­оксидази під впливом тютюнового диму та різке зниження концентрації вітамінів С, A та Е [24–26]. Вивчення показників окисно-антиоксидантного статусу у пасивних курців виявило подібність їх змін до таких у активних курців, причому рівні досліджуваних показників у активних і пасивних курців вірогідно не відрізнялись [27]. Було виявлено також сильний позитивний кореляційний зв’язок між умістом продуктів ПОЛ, зокрема ТВАRS, та сильний негативний кореляційний зв’язок між концентрацією вітаміну С і рівнем котиніну сечі (метаболіт нікотину, який є індикатором наявності вдихання або іншого шляху надходження нікотину до організму людини) [27].

Отже, важливою патогенетичною ланкою в розвитку та прогресуванні ХП у поєднанні з ХОЗЛ є оксидативний стрес із його ушкоджувальною дією на структуру і функцію тканин та органів, що дозволяє виділити їх у групу «вільнорадикальної патології» [11, 15]. Посилення процесів ПОЛ при ХП рідко пов’язане з автолізом паренхіми ПЗ, частіше воно зумовлене гіпоксією органа, стресовим впливом, тим більше при поєднаному перебігу з ХОЗЛ і на тлі дефіциту антиоксидантів. У таких випадках виникає хибне коло: гіпоксія призводить до подальшого посилення процесів ПОЛ та окисної модифікації білків, збільшення модифікованої атерогенної фракції ліпопротеїдів, інгібування ферментативної ланки АОСЗ, що й надалі зумовлює посилення гіпоксичних та ішемічних змін в органах і тканинах [15]. Враховуючи те, що продукти ПОЛ порушують синтез білків, змінюють проникність судин та характер запальної реакції, можна припустити, що виникає нерегульована модифікація білків та втрати їх біологічної активності, а також поява ненормальних метаболітів. Все це викликає метаболічну (ендогенну) інтоксикацію організму, зумовлюючи безліч внутрішньоклітинних змін, зокрема апоптоз клітини. Ступінь накопичення вторинних метаболітів визначає перебіг захворювання, розвиток його ускладнень [8]. Отже, активація оксидативного стресу ініціює деструктивні та дистрофічні процеси у тканині ПЗ та дихальній мускулатурі, з прогресуванням яких виникають і поглиблюються трофологічні розлади.

Таким чином, у світлі сучасних знань про поєднаний перебіг захворювань внутрішніх органів, зокрема поєднання ХП і ХОЗЛ та спільність їх етіопатогенетичних механізмів (тютюнопаління, дисбаланс у системі ПОЛ-АОСЗ), необхідно враховувати їх взаємозалежний вплив, який у ряді випадків призводить до формування системних порушень, зокрема ТН. У лікуванні останньої, враховуючи знання про порушення в системі ПОЛ-АОСЗ, важливо знати, дисбаланс якої ланки (надлишок прооксидантів, недостатність антиоксидантів) призвів до даних порушень.