Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (384) 2011 (тематический номер)

В структуре нейродегенеративных заболеваний болезнь Паркинсона занимает второе место после болезни Альцгеймера. В Европе около 1 % населения в возрасте до 60 лет поражено паркинсонизмом, в более старших возрастных группах этот показатель достигает 20 %. Рост уровня заболеваемости связан с увеличением продолжительности жизни и ухудшением экологической обстановки.

В последние годы во всех странах большое внимание уделяется вопросам качества жизни больных, возможностям их медико-социальной реабилитации, активного участия в повседневной жизни. По данным Wade, Hewer (1986), в регионе с населением 250 000 человек ежегодно заболевают не менее 45 жителей, и около 300 человек, не находящихся в специальных учреждениях для ухода, являются инвалидами вследствие БП. Haycock (1992) указывает, что затраты на 1 пациента с болезнью Паркинсона в течение всего периода заболевания составляют около 40 тыс. фунтов стерлингов.

Сегодня развитие БП расценивается как результат сочетанного действия генетических и экзогенных токсических факторов. Причина гибели клеток черной субстанции неизвестна. В течение последних лет интенсивно исследуются следующие метаболические нарушения при БП:

1) окислительный стресс меланинсодержащих нейронов, обусловленный деградацией дофамина при участии ионов железа, который ведет к продукции свободных радикалов, снижению активности защитных протеаз, повышению образования супероксидов;

2) торможение ферментов дыхательных цепей с утратой митохондриальной ДНК, вызывающее торможение электронного потока и окислительного фосфорилирования;

3) активация К+-АТФ-каналов;

4) нарушение гомеостаза кальция;

5) активация фосфорилирования цитоскелетных элементов с образованием телец Леви.

Совокупность этих факторов обусловливает утрату защитных клеточных механизмов против эндогенных и экзогенных вредных воздействий, что приводит к нейрональной дисфункции.

Биохимическим субстратом патогенеза БП является нарушение баланса основных нейромедиаторов, обеспечивающих функции базальных ганглиев — дофаминергической и ацетилхолинергической систем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Снижение тормозной функции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживание и повышение функциональной активности холинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующего влияния возбуждающего нейротрансмиттера глутамата на холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.

Таким образом, патогенез паркинсонических симптомов связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Пациент начинает отмечать первые симптомы заболевания лишь тогда, когда погибло уже около 70 % нигростриарных нейронов (что соответствует 80% снижению уровня дофамина в базальных ганглиях). Дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избытка нейромедиатора глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей вследствие дегенерации дофаминергического мезокортикального пути.

В связи с этим основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы. Фармакотерапия БП предполагает использование холинолитических средств, производных аминоадамантана, ДОФА-содержащих средств, ингибиторов моноаминоксидазы типа В, ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы и агонистов дофаминовых рецепторов (Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, 2001).

Золотым стандартом терапии БП на протяжении многих десятилетий остается леводопа — наиболее эффективное противопаркинсоническое средство. Все больные БП рано или поздно нуждаются в назначении леводопы. Основными факторами, влияющими на сроки назначения леводопы, являются степень тяжести заболевания, необходимость сохранения профессиональной деятельности, бытовых навыков и самообслуживания у больных БП. С момента появления леводопы ожидаемая продолжительность жизни пациентов с БП удвоилась и достигла в среднем 20 лет, при этом увеличение выживаемости больных становится более очевидным, если терапия начинается на более ранних стадиях заболевания (до достижения 2,5 балла по шкале Хен и Яра). Препараты леводопы эффективны у большинства больных, их применение обеспечивает контроль трех основных симптомов заболевания: ригидности, гипокинезии, тремора, значительно улучшает показатели повседневной активности и качества жизни пациентов с БП. Фармакотерапевтический эффект леводопы объясняется гиперчувствительностью денервированных постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума.

В силу особенностей метаболизма леводопы, которая подвергается «преждевременным» биохимическим превращениям вне мозга посредством декарбоксилирования, транс-аминирования и метилирования, однокомпонентные препараты, содержащие 250 или 500 мг активного вещества, в настоящее время практически не применяют. Принятая внутрь леводопа почти полностью всасывается в тонкой кишке. Только 1 % принятой леводопы фактически проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга, остальное количество метаболизируется на периферии под действием периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в желудочно-кишечном тракте и эндотелии капилляров. Леводопа, преодолевшая ГЭБ, подвергается захвату нигростриарными нейронами и под действием церебральной ДДК метаболизируется в дофамин. Леводопа имеет короткий период полужизни — в среднем 30–60 мин, однако нейроны черной субстанции способны захватывать поступающую извне леводопу, накапливать и постепенно ее высвобождать, т.е. обладают буферной емкостью.

Преимущественный метаболизм леводопы в периферических тканях организма человека определяет чрезвычайно важную проблему токсичности препарата, что сказывается на сроках начала леводопа-терапии, длительности ее применения, используемых дозировках. Препараты «чистой» леводопы часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поскольку 4/5 принятого препарата превращается в дофамин, норадреналин и адреналин до того, как леводопа попадает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг.

Также известно, что в процессе ферментативного окисления дофамина образуются нейротоксичные вещества — перекись водорода, хиноны, семихиноны, соединения леводопа — нейромеланин, поэтому леводопа, увеличивая содержание дофамина в мозге, может активировать механизмы оксидантного стресса. В эксперименте in vitro с культурой дофаминергических нейронов показано, что леводопа вызывает гибель нейронов, однако в питательной среде, используемой в этих исследованиях, было либо уменьшенное количество, либо полное отсутствие потенциально нейропротективных глиальных клеток. В экспериментах на животных с МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) и 6-ОHDA (6-гидроксидофамин)-индуцированным паркинсонизмом получены противоречивые результаты. Так, S. Blunt, T. Fukuda показали, что длительное применение леводопы вызывало потерю нигростриарных нейронов по сравнению с животными контрольной группы, не получавшими леводопу. В то же время 6-месячное применение леводопы при 6-ОHDA-индуцированном паркинсонизме у крыс способствовало восстановлению стриарной иннервации. H. Okazawa и соавт. показали, что леводопа способна увеличивать содержание мозгового нейротрофического фактора mRNA в стриатуме мышей. В другом исследовании было выявлено, что применение леводопы может приводить к активации естественного антиоксиданта глутатиона. Возможно, что противоречивость полученных результатов исследований является следствием различного возраста использованных в экспериментах животных. У молодых животных более сильны нейрональные детоксицирующие механизмы. Так, для моделирования паркинсонизма у старых крыс требуется в 2 раза меньшая доза МФТП, чем у молодых животных. Кроме того, до конца неизвестны потенциальные возможности естественных защитных систем in vivo. В клинических исследованиях прием высоких доз леводопы пациентами без БП не приводил к развитию паркинсонизма. Сравнение выживаемости больных с аутосомно-доминантной формой БП до 1969 г. (до внедрения леводопы) и на фоне леводопа-терапии показало, что больные, получавшие леводопу, имели в 2 раза большую продолжительность жизни (15 лет против 7 лет). В то же время применение «чистой» леводопы сопровождалось большим количеством побочных эффектов (тошнота, рвота, колебания артериального давления, нарушения сердечного ритма).

Решение этого вопроса было найдено W. Birkmayer, который впервые использовал леводопу в комбинации с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, что позволило повысить терапевтическую эффективность леводопы и улучшить ее переносимость. Механизм, повышающий биодоступность леводопы на фоне ингибитора ДДК, был открыт A. Pletscher и M. DaPrada в 1993 г. Ингибиторы ДДК — карбидопа — не проникают через ГЭБ, не влияя на процесс превращения леводопы в дофамин в ЦНС, но ингибируют процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях. В результате чего число побочных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов уменьшается, доза леводопы понижается на 60–80 %, а количество левопы, поступающей в ткани мозга, увеличивается до 6–10 % от полученной дозы.

Лечение БП характеризуется высокой специфичностью, требует частых госпитализаций и обходится довольно дорого как индивидуальным пациентам, так и системе здравоохранения в целом. Достаточно сказать, что в США расходы, связанные с лечением БП, ежегодно составляют около $26 млрд, а госпитализация больного с БП в стационаре в 3 раза продолжительнее и более чем в 2 раза дороже по сравнению с госпитализацией среднестатистического пациента с неврологическим заболеванием ($10 168 и $4743 соответственно).

Экономия при лечении БП может достигаться разными путями: использованием препаратов-генериков, лекарственных форм с медленным высвобождением, комбинацией нескольких препаратов с различными механизмами противопаркинсонического действия (например, леводопа + карбидопа) и др. Сегодня на фармацевтическом рынке Украины зарегистрирован генерический препарат данного класса производства Teva Pharmaceutical Industries Ltd (Израиль) с торговым наименованием Карбидопа и Леводопа-Тева.  Противопаркинсоническая эффективность препарата обусловлена суммой свойств входящих в него компонентов — левопы и карбидопы. Преимуществами комбинированного препарата являются лучшие по сравнению с леводопой терапевтическое действие и восприимчивость больными, а также менее выраженные побочные эффекты, поскольку для достижения терапевтического действия необходимы меньшие дозы препарата.

В целом леводопа является несомненным достижением современной фармакологии и по своей эффективности не имеет конкурентов среди других лекарственных средств для лечения паркинсонизма. Неуклонное прогрессирование заболевания требует пожизненного применения леводопасодержащих препаратов, которые могут назначаться как в моно-, так и в виде комбинированной терапии. Дальнейшее развитие этого направления, по-видимому, будет связано с поиском новых возможностей доставки леводопы в головной мозг и поддержанием устойчивой концентрации леводопы в базальных ганглиях.

Подготовила Галина Бут