Газета «Новости медицины и фармации» 17 (386) 2011

Методы исследования

Пациенты и источники данных

В Датском национальном регистре мы выявили всех пациентов, которые были впервые госпитализированы по поводу ИМ (МКБ-10: коды 121–122) с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2006 г. В настоящее исследование были включены все пациенты, которые остались живы к моменту выписки после перенесения первого ИМ.

Нестероидные противовоспалительные средства и сопутствующая терапия

В национальном регистре назначений мы выявили все рецепты на НПВС (АТС М01А), с которыми обращались пациенты, перенесшие первую госпитализацию по поводу ИМ, после выписки из стационара. Из селективных ингибиторов ЦОГ-2 наиболее часто прописывались рофекоксиб и целекоксиб, из неселективных — ибупрофен, диклофенак и напроксен. Все перечисленные НПВС были проанализированы отдельно друг от друга. Остальные НПВС анализировались в общей группе, названной «другие НПВС».

Также в национальном регистре назначений было выявлено, что в качестве сопутствующей терапии назначались b-блокаторы (АТС С07), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АТС С09), статины (АТС С10А), петлевые диуретики (АТС С03С), спиронолактон (АТС С03D) и противодиабетические средства (АТС А10).

Доза и длительность терапии

Для каждого рецепта длительность приема НПВС была рассчитана путем деления количества отпущенных таблеток на ожидаемую ежедневную дозу. Ожидаемая ежедневная доза для каждого пациента была рассчитана путем сравнения кумулятивной дозы и времени, прошедшего между отпуском в аптеке 7 рецептов подряд для одного и того же НПВС. В качестве высокой дозы мы считали дозу выше верхней границы рекомендуемой минимальной дозы для каждого препарата: ибупрофен > 1200 мг, диклофенак ³ 100 мг, напроксен > 500 мг, рофекоксиб > 25 мг, целекоксиб > 200 мг.

Сопутствующие заболевания и социоэкономический статус

Для оценки сопутствующих заболеваний мы использовали Шкалу для прогноза смертности после острого инфаркта миокарда провинции Онтарио (Ontario acute MI mortality prediction rule), модифицированную к МКБ-10 [23]. Чтобы провести еще более глубокую оценку сопутствующих заболеваний, мы идентифицировали в базе данных коды основных и сопутствующих диагнозов, которые были выставлены в течение 1 года до госпитализации по поводу ИМ [24].

Социоэкономический статус оценивали по среднему ежегодному доходу пациента в течение 5 лет до развития ИМ.

Статистика

Нескорректированная частота смерти и смерти/повторного ИМ в расчете на 1000 человеко-лет была рассчитана для всех НПВС, сгруппированных вместе, а также для отдельных НПВС. Чтобы оценить вариацию риска с течением времени, мы поделили периоды приема НПВС на 1-недельные интервалы, вплоть до 14 недель. Чтобы проанализировать риск смерти и смерти/повторного ИМ, связанный с приемом НПВС, мы использовали зависимые от времени модели пропорциональных рисков Кокса. Прием НПВС был включен в модель в качестве зависимых от времени ковариант, то есть считалось, что риск имел место только тогда, когда пациенты получали препарат. Каждый пациент мог получить множество независимых курсов лечения одним и тем же препаратом, а также разными препаратами. Пациентов отслеживали до конца исследования или до развития первого неблагоприятного исхода (смерти или повторного ИМ). Пациентов, которые эмигрировали во время исследования, отслеживали до даты эмиграции.

Во все модели вносили поправки по возрасту, полу, году ИМ, сочетанной терапии, сочетанным заболеваниям и социоэкономическому статусу. Чтобы оценить влияние длительности терапии, мы выделили 5 периодов времени от начала приема НПВС: 0–7, 8–14, 15–30, 31–90 и > 90 дней, которые были включены в качестве зависимых от времени ковариант в модели пропорциональных рисков Кокса. Построение моделей пропорциональных рисков Кокса с зависимыми от времени переменными и частотами неблагоприятных исходов было выполнено с помощью статистического пакета Stata, версия 11.0 (Stata Corp LP, Колледж Стейшен, Техас). Все другие статистические анализы и обработка данных были выполнены с помощью статистического пакета SAS, версия 9.1 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина).

Медицинская этика

Датское агентство по защите данных одобрило это исследование (№ 2007-41-1667) и обеспечило доступ к интересующим нас данным на уровне отдельных пациентов в анонимном формате (мы не могли узнать личные данные о пациенте — имя, фамилию и т.д.). В Дании ретроспективные исследования, базирующиеся на анализе регистров, не требуют одобрения со стороны комиссии по биоэтике.

Результаты

В период с 1997 по 2006 г. по поводу первого ИМ были госпитализированы 102 138 пациентов. Из них 83 675 (81,9 %) были выписаны живыми из стационара и включены в настоящее исследование. Возраст (среднее ± станд. откл.) этих пациентов составил 68,0 ± ± 13,0 года; 63 % пациентов — мужчины. Детальное описание исходной характеристики всей исследуемой популяции и отдельно по группам представлено в табл. 1. По крайней мере 1 рецепт на НПВС после выписки из стационара был отоварен в аптеке 35 405 пациентами (42,3 %), перенесшими ИМ.

В группе пациентов, принимавших неселективные НПВС, преобладали мужчины. Пациенты этой группы были моложе по сравнению с пациентами из группы приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Особенно вышеуказанное было характерно для группы напроксена: 69 % пациентов, принимавших напроксен, были мужчинами.

Наиболее часто используемыми НПВС были ибупрофен (23,2 %) и диклофенак (13,4 %). Рофекоксиб (4,7 %) и целекоксиб (4,8 %) были наиболее часто используемыми селективными ингибиторами ЦОГ-2.

В ходе нашего исследования было зарегистрировано 29 234 смерти (35,0 %) и 35 257 (42,1 %) смертей/повторных инфарктов миокарда. Частота смерти в расчете на 1000 человеко-лет была рассчитана как для всех НПВС, сгруппированных вместе (рис. 1), так и для каждого НПВС в отдельности (рис. 2 А–Е): эти данные подтвердили результаты зависимого от времени анализа пропорциональных рисков Кокса, в котором было показано повышение риска смерти (рис. 3). Они подтвердили допущение о том, что риск, связанный с НПВС, не зависит от времени. Если говорить вкратце, то при совместном рассмотрении всех НПВС их назначение было статистически достоверно связано с повышением риска смерти с самого начала лечения, причем повышенный риск продолжал удерживаться в течение всего курса лечения. При анализе каждого из НПВС в отдельности было обнаружено, что применение селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба было связан с повышением риска смерти спустя 7–14 дней лечения, в то время как прием другого селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба был связан с повышением риска смерти спустя 14–30 дней лечения. Применение диклофенака приводило к повышению риска смерти с самого начала лечения, причем риск продолжал удерживаться в течение всего курса лечения. Ибупрофен приводил к повышению риска смерти при назначении > 1 недели.

Частота смерти/повторного ИМ в расчете на 1000 человеко-лет для всех НПВС, сгруппированных вместе, представлена на рис. 4, а для каждого НПВС в отдельности — на рис. 5 А–Е. Эти данные подтвердили результаты зависимого от времени анализа пропорциональных рисков Кокса, в ходе которого было показано повышение риска смерти/повторного ИМ при назначении коротких курсов НПВС (рис. 6). Рофекоксиб приводил к повышению риска смерти/повторного ИМ уже на первой неделе терапии. Целекоксиб приводил к повышению риска спустя 14–30 дней терапии. Диклофенак был связан с повышением риска с самого начала терапии, и риск продолжал оставаться высоким в течение всего курса лечения. Ибупрофен приводил к повышению риска при использовании > 1 недели. Риск, выявляемый при назначении ибупрофена, был ниже, чем риск, выявляемый при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 и диклофенака. Наконец, напроксен не был связан с увеличением риска смерти или повторного ИМ в течение всего времени лечения. Необходимо отметить, что при проведении оценки на 14-й неделе сюда включали также период времени, выходивший за рамки 14 недель. Соответственно, в связи с увеличением числа наблюдаемых исходов доверительные интервалы становились меньше.

Дополнительный анализ

С помощью критерия Вальда мы оценили взаимодействие каждого НПВС с доступными ковариантами. Поскольку было обнаружено достоверное взаимодействие между возрастом и приемом диклофенака, мы выполнили анализ, стратифицированный по возрасту (< 60, 60–69, 70–79, ³ 80 лет), и обнаружили, что у пациентов в возрасте ³ 80 лет наблюдается более высокий риск смерти в течение первой недели терапии при приеме диклофенака по сравнению с другими возрастными подгруппами (³ 80 лет: отношение рисков 5,49, p < 0,0001; 70–79 лет: отношение рисков 2,46, p < 0,0001; 60–69 лет: отношение рисков 2,56, p < 0,0001). Других значимых взаимодействий обнаружено не было.

Чтобы оценить, был ли риск независим от времени, мы рассчитали кумулятивный риск для каждого препарата, используемого < 90 дней. Полученные результаты подтвердили наш вывод об увеличении риска уже спустя короткий период терапии (данные не представлены). В ходе теста на линейность были выявлены достоверные различия при приеме рофекоксиба в течение 15–30 дней и при его приеме > 90 дней (p = 0,0001). Одновременно были обнаружены достоверные различия для диклофенака между периодами 0–7 и 31–90 дней (p < 0,0001) и между периодами 0–7 и > 90 дней (p < 0,0001). Эти наблюдения также подтверждают полученные нами результаты об увеличении риска в самом начале (диклофенак) или вскоре после начала (рофекоксиб) терапии.

Обсуждение

В ходе настоящего национального исследования был проанализирован риск смерти и повторного ИМ в большой популяции пациентов, перенесших ИМ, в зависимости от длительности лечения НПВС. Основными результатами исследования стало то, что риск смерти и смерти/повторного ИМ не зависел от длительности терапии НПВС и что риск для некоторых НПВС был виден сразу же (диклофенак) или вскоре (рофекоксиб, ибупрофен) после начала терапии. Эти результаты бросают вызов представлениям о том, что НПВС не представляют опасности в течение короткого курса терапии (1 неделя) и указывают на необходимость пересмотра современных рекомендаций по применению НПВС у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями [13].

В исследовании влияния виокса на состояние желудочно-кишечного тракта (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)) было впервые сообщено об увеличении сердечно-сосудистого риска у пациентов, принимающих селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб, по сравнению с пациентами, принимающими напроксен [1]. В ряде других исследований было подтверждено наличие этого риска, и он был расширен на традиционные неселективные НПВС [2, 8, 11, 12]. В самом деле, создается впечатление, что пациенты с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или повышенным сердечно-сосудистым риском более чувствительны к сердечно-сосудистой токсичности НПВС [3, 6, 7, 12]. Наши результаты подтверждают данные предыдущих исследований, свидетельствуя о том, что у пациентов, перенесших ИМ, при приеме НПВС наблюдается повышенный риск неблагоприятных исходов, особенно при использовании диклофенака и селективных ингибиторов ЦОГ-2 [6]. В нашем исследовании, однако, впервые приводится анализ времени до наступления неблагоприятных исходов при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС у пациентов, ранее перенесших ИМ и представляющих собой когорту национального масштаба.

Анализ времени до наступления неблагоприятных исходов, выполненный в некоторых клинических исследованиях и в ряде исследований, базирующихся на данных регистров, в отношении селективных ингибиторов ЦОГ-2 показал результаты, аналогичные нашим [11, 14, 17, 18, 24]. Например, Nussmeier и соавт. [11] обнаружили увеличение сердечно-сосудистого риска спустя всего лишь 10 дней лечения селективным ингибитором ЦОГ-2 вальдекоксибом и его внутривенным пролекарством парекоксибом у пациентов, перенесших аорто-коронарное шунтирование. Levesque и соавт. [17] обнаружили увеличение риска развития ИМ спустя всего лишь 9 дней лечения селективным ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом в рамках популяционного когортного исследования пожилых пациентов, начавших прием НПВС.

По аналогии с этим исследованием в нашем испытании было обнаружено, что риск развития неблагоприятных исходов при назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба увеличивался всего лишь спустя 7 дней исследования. Заслуживает внимания тот факт, что риск смерти и повторного ИМ во время лечения диклофенаком увеличивался сразу после начала терапии и удерживался в течение всего курса терапии. Следовательно, часто используемое неселективное НПВС диклофенак приводит к более высокому риску смерти в начале курса лечения по сравнению с селективным ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом, который был отозван с рынка в 2004 г.

Наши данные бросают вызов действующим сегодня рекомендациям Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association), касающимся назначения НПВС пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку мы показали, что даже короткий курс терапии НПВС связан с увеличением сердечно-сосудистого риска у пациентов, перенесших ИМ. То есть является существенным, что у НПВС отсутствует так называемое безопасное терапевтическое «окно» [13]. Кажется весьма разумным ограничить применение НПВС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и проинформировать клиницистов, занимающихся подобными пациентами, что НПВС потенциально опасны даже при коротких курсах лечения.

По аналогии с другими исследованиями мы обнаружили, что напроксен является НПВС с наименьшим сердечно-сосудистым риском. Полученные результаты свидетельствуют о том, что напроксен должен быть предпочтительным НПВС в том случае, если лечения с применением НПВС избежать невозможно. Однако важно отметить, что в исследовании VIGOR напроксен был связан с более высоким риском желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с рофекоксибом и что желудочно-кишечное кровотечение у пациентов с перенесенным ИМ связано с более плохим прогнозом [25]. Негативное прогностическое значение желудочно-кишечного кровотечения снова указывает на необходимость применения консервативного подхода к использованию НПВС у пациентов с перенесенным ИМ.

Сильные и слабые стороны исследования

Основной сильной стороной нашего исследования является полнота данных на основе национальной когорты и отсутствие ошибки смешения вследствие расы, возраста, пола, социоэкономического статуса, принадлежности к каким-то определенным больницам, системы здравоохранения. От всех аптек Дании требуется, чтобы они регистрировали все отпущенные рецептурные лекарственные средства в национальном регистре назначений, чем обеспечивается их полный учет [21]. Единственным НПВС, доступным в Дании без рецепта, является ибупрофен (с 2001 г.), причем только в низких дозах (200 мг) и в ограниченном количестве (100 таблеток). Следовательно, является весьма маловероятным, чтобы безрецептурный отпуск НПВС оказывал большое влияние на результаты исследования.

Основное ограничение нашего исследования неотъемлемо связано с его наблюдательным дизайном. В нем отсутствует информация о таких важных клинических параметрах, как артериальное давление, индекс массы тела, табакокурение, уровень липидов и фракция выброса левого желудочка. Следовательно, влияние каких-то смещающих факторов не может быть исключено.

У нас не было какой-либо информации о точной причине начала лечения НПВС. Следовательно, заболевание или состояние, вызывающее боль, могло само по себе стать причиной повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или смерти независимо от получаемых НПВС. Более того, первые симптомы ишемической болезни сердца могли быть интерпретированы как мышечная боль, а после этого прогрессировать в ИМ. Чтобы оценить такую вероятность, мы выполнили несколько анализов чувствительности, которые подтвердили наши результаты. В ходе анализа мы исключили пациентов с ревматической болезнью, что не изменило полученные результаты. Мы получили различные риски для разных НПВС, которые были использованы по одинаковым показаниям, а также отчетливую корреляцию между величиной ингибирования ЦОГ-2 и наблюдаемым риском. Все это указывало на доминирующую роль препарата (а не показания для его применения) и отчетливое дозозависимое увеличение риска.

В обобщенной группе НПВС вскоре после прекращения терапии повышенный риск возвращался к исходным значениям. Что касается отдельных НПВС, аналогичный тренд наблюдался для диклофенака и ибупрофена. Однако для селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба риск продолжал быть повышенным после прекращения терапии. Последнее обстоятельство служит подтверждением правильности наших выводов, поскольку аналогичные результаты для рофекоксиба были получены недавно при анализе данных в ходе другого клинического исследования [27].

Выводы и клиническое значение

В ходе национального исследования пациентов, перенесших ИМ, было показано, что кратковременное назначение большинства НПВС приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Стоит обратить внимание, что часто используемые НПВС, подобные диклофенаку, которые в ряде стран доступны без рецептов и, соответственно, без какого-либо предупреждения о потенциальных побочных эффектах, приводили к увеличению сердечно-сосудистого риска с самого начала терапии и этот риск продолжал удерживаться в течение всего курса лечения. Особое беспокойство вызывает тот факт, что диклофенак связан с более высоким сердечно-сосудистым риском по сравнению с селективным ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом, который был отозван с рынка в 2004 г. вследствие неблагоприятного профиля сердечно-сосудистого риска.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у НПВС нет безопасного терапевтического «окна» при назначении их пациентам, перенесшим ИМ. Это бросает вызов современным рекомендациям, которые говорят, что использование низких доз НПВС в течение короткого периода времени является безопасным. Безусловно, для окончательной оценки сердечно-сосудистого риска НПВС необходимо проводить рандомизированные клинические исследования. Однако учитывая наши данные, а также данные уже выполненных рандомизированных исследований и других наблюдательных исследований селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, следует сделать вывод, что мы должны свести к абсолютному минимуму назначение НПВС пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Конфликт интересов

Нет.

Печатается в сокращении
Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко
Оригинал полной версии статьи опубликован в Circulation, май 2011, 123: 2226-2235