Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (390) 2011 (тематический номер)

Вовлечения в процесс только внутрипеченочных протоков достаточно для диагноза ПСХ. В то же время склеротический процесс может наблюдаться в желчном пузыре и протоках поджелудочной железы.

Заболевание впервые было описано в 1924 г. P. Delbet. Термин «ПСХ» начал использоваться с 60-х годов для обозначения хронических заболеваний, характеризующихся утолщением, уплотнением, неравномерным сужением вне- и внутрипеченочных желчных протоков, причину поражения которых установить не удалось. Диагноз чаще всего устанавливался при проведении операции или на аутопсии. До 1980 г. заболевание считалось крайне редким (было описано около 100 случаев).

ПСХ — это главным образом заболевание молодых мужчин в возрасте 25–40 лет. В настоящее время отсутствуют данные об истинной распространенности ПСХ. Это связано с рядом причин. С одной стороны, возможно длительное бессимптомное течение заболевания, с другой — статистические данные во многом опираются на факт частой ассоциации ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, в первую очередь с неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Истинная частота, вероятно, выше, так как заболевание не всегда сочетается с НЯК. В 50–70 % случаев ПСХ действительно связан с воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК, болезнь Крона). Возможна ассоциация ПСХ с различными аутоиммунными заболеваниями (тиреоидит Риделя, тимома, системная красная волчанка, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, системная склеродермия), целиакией, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом. В 25–30 % случаев ПСХ протекает изолированно.

Этиология и патогенез

Этиология ПСХ неизвестна. В качестве потенциальных этиологических факторов рассматриваются бактериальные и вирусные инфекции, генетическая предрасположенность и другие.

Потенциальные этиологические факторы ПСХ:

1. Семейная и генетическая предрасположенность — установлена взаимосвязь с гаплотипами HLA-B8 (60–80 %), DR3 (25–70 %), DRW52 (100 %); у HLA DR3-позитивных больных НЯК вероятность ПСХ увеличивается в 10 раз.

2. Иммунные механизмы — лимфоцитарная инфильтрация, аутоантитела, повышение уровня IgМ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

3. Клеточный механизм — при ПСХ билиарные эпителиальные клетки экспрессируют HLA II класса; количество CD4+ клеток в воспалительных инфильтратах портальных трактов снижено по сравнению с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и аутоиммунным гепатитом (АИГ) 1-го типа.

4. Гуморальный иммунитет — гипергаммаглобулинемия с преобладанием IgМ; повышение титра аутоантител: антинуклеарных (ANA), к гладкой мускулатуре (SMA), перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (p-ANCA) — патогномоничный маркер, антирибосомальных р-антител (ARP); увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови и желчи; активация системы комплемента.

Клиническая картина

Начало заболевания часто бессимптомное, постепенное. Первым проявлением, которое обнаруживается при скрининговом обследовании больных с НЯК, оказывается повышение активности g-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки. Также заболевание может проявляться повышением активности сывороточных трансаминаз. При бессимптомном течении ПСХ может прогрессировать с развитием цирроза печени и портальной гипертензии, без признаков холестаза. В таких случаях часто диагностируется «криптогенный цирроз».

Иногда заболевание может начинаться с симптомов холангита: лихорадка, эпизоды сильных абдоминальных болей, утомляемость, уменьшение массы тела и кожный зуд.

В развернутой стадии заболевание характеризуется интермиттирующей или прогрессирующей холестатической желтухой. При объективном обследовании к наиболее частым симптомам относятся желтуха, гепатомегалия и наблюдающаяся реже спленомегалия; менее характерны гиперпигментация и ксантоматоз. Постепенно развивается печеночноклеточная недостаточность и формируется вторичный билиарный цирроз. При сочетании ПСХ с заболеваниями кишечника симптомы последних дополняют клиническую картину.

Лабораторная диагностика

Первым наиболее характерным показателем гепатобилиарных нарушений является повышение активности ферментов холестаза (ГГТП и ЩФ). При незначительном увеличении активности ГГТП и нормальных значениях ЩФ целесообразно определение активности лейцинаминопептидазы (ЛАП). В 90 % случаев при ПСХ наблюдается повышение активности сывороточных трансаминаз (цитолитический синдром), при этом активность АЛТ значительно превышает активность АСТ. Заболевание проявляется незначительной гипербилирубинемией и увеличением уровня IgМ, повышением уровня ЦИК (70 % случаев); в низких титрах определяются антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к гладкой мускулатуре (SMA). В 65 % случаев определяются p-ANCA, при изолированном течении ПСХ — в 40 % случаев.

Инструментальные методы исследования

При ультразвуковом исследовании у больных ПСХ выявляют утолщение стенок желчных протоков. При компьютерной томографии — минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков (схожесть изменений с холангиокарциномой).

Магнитно-резонансную холангио­графию используют на II–III, III–IV стадии ПСХ. Метод облегчает достоверную оценку внутри- и внепеченочных желчных ходов и дополняет данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Возможно, с течением времени магнитно-резонансная холангиография станет альтернативным ЭРХПГ диа­гностическим методом.

Методом выбора при ПСХ является ЭРХПГ. Выявляются короткие и кольцеобразные множественные стриктуры внутри- и внепеченочных протоков, которые равномерно распределены и чередуются с участками нормальных или слегка дилатированных протоков — симптом «бус» или «четок». При этом наблюдается контрастирование только центральных веток и обеднение рисунка мелких протоков, что свидетельствует о прогрессировании склероза.

Для установления окончательного диагноза необходимо исключить наличие наследственных аномалий, холедохолитиаза, первичной операционной травмы и малигнизации, которые могут быть причиной стриктур. Для уточнения диагноза рекомендуется выполнение биопсии печени.

 Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику при ПСХ следует проводить с диффузной склерозирующей карциномой, вторичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом.

Диффузная склерозирующая карцинома — редкая форма первичного рака желчных протоков, которая рентгенологически может имитировать ПСХ, особенно при вовлечении в процесс внутри- и внепеченочных протоков. В этих случаях больше всего информации дает прицельная пункционная или операционная биопсия печени.

Вторичный склерозирующий холангит развивается как следствие бактериальной инфекции. Возникает обычно на фоне механического препятствия оттоку желчи (камня, стриктуры). Обнаруживается расширение желчного протока проксимальнее препятствия.

Первичный билиарный цирроз встречается преимущественно у женщин среднего возраста. Для него характерны: клинико-биохимический синдром холестаза, выявление антимитохондриальных антител в высоком титре. При проведении биопсии печени у этих пациентов преобладают изменения мелких желчных протоков, а для ПСХ характерен фиброзно-облитерирующий холангит более крупных протоков.

Осложнения

При естественном течении ПСХ развивается ряд специфических осложнений:

— бактериальный холангит — характеризуется болью в правом подреберье, желтухой, лихорадкой. Чаще возникает после операций наложения печеночно-кишечных анастомозов или на фоне других осложнений (камни, опухоль желчных протоков), при обычном течении ПСХ наблюдается редко;

— холедохолитиаз — обнаруживается при отсутствии камней в желчном пузыре. Он может быть следствием вторичного застоя желчи, вызванного склеротическим процессом;

— хронический панкреатит — развивается обычно на фоне склероза панкреатического протока;

— холангиокарцинома — представляет наибольшие трудности при распознавании, так как примерно в 30 % случаев развитие опухоли на фоне ПСХ происходит без клинических и лабораторных изменений. Симптомы очевидного ухудшения состояния (прогрессирование желтухи, боли в правом подреберье, похудание, нарастание сывороточных маркеров холестаза) могут наблюдаться при других осложнениях, например при развитии выраженных стриктур протоков. Заподозрить холангиокарциному можно при развитии тромбофлебита поверхностных вен. Диагностика основывается на данных холангиографии с цитологическим исследованием желчи и соскоба, а также на данных био­псии желчного протока.

Прогноз

У большинства больных прогрессирует холестаз, наблюдаются повторные обострения холангита с лихорадкой и формированием вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии, печеночной недостаточности, развитием холангиокарциномы. Заболевание прогрессирует независимо от наличия или отсутствия симптомов. При поражении внепеченочных желчных протоков прогноз хуже, чем при поражении только внутрипеченочных протоков. При сочетании ПСХ и НЯК значительно увеличивается риск дисплазии и развития колоректального рака.

Лечение

В лечении ПСХ используются средства с противовоспалительным, иммунодепрессивным, антифиброзным и медьэлиминирующим действием, препараты желчных кислот, антибиотики. По данным большинства авторов, эффективная лекарственная терапия ПСХ в настоящее время отсутствует.

Для лечения больных ПСХ могут использоваться следующие препа­раты:

1. Холестирамин — обладает избирательным сродством к желчным кислотам, связывает их в виде прочного комплекса в кишечнике и выводится с фекалиями, что уменьшает зуд кожи. Суточная доза препарата 10–16 г/сут (по 1 ч.л. на стакан воды или сока 3 раза в день: за 40 мин до завтрака, через 40 мин после завтрака и за 40 мин до обеда). Длительность курса варьирует от 1 месяца до нескольких лет. Зуд кожи начинает ослабевать с 6– 30-го дня лечения и полностью исчезает через 1,5 недели — 2 месяца. Холестирамин назначают в минимальных эффективных дозах, так как он ухудшает всасывание кальция, жирорастворимых витаминов и препаратов, участвующих в энтерогепатической циркуляции.

2. Урсодезоксихолевая кислота — способствует уменьшению зуда кожи благодаря холеретическому действию или уменьшению образования токсичных желчных кислот. Обычно ее назначают в дозе 15–20 мг/кг/сут. Синергичный эффект наблюдается при сочетанном приеме препаратов урсодезоксихолевой кислоты и S-адеметионина в дозе 800–1200 мг/сут.

3. Рифампицин — в последнее десятилетие используется для снятия зуда у больных ПСХ. Повышает активность печеночных микросомальных ферментов, способствуя ускорению сульфоксидации ди- и моногидроксильных желчных кислот с их последующей элиминацией с мочой. Рекомендуемая суточная доза 10 мг/кг, принимается длительно (месяцы). Зуд исчезает у 80 % больных в первые 7–14 дней, у остальных интенсивность зуда значительно снижается.

4. Антигистаминные средства и фенобарбитал назначают для достижения седативного эффекта.

При рефрактерном зуде в сочетании с гиперхолестеринемией и ксантоматозной нейропатией пациентам показан плазмаферез. Ежедневное ультрафиолетовое облучение по 9–12 минут уменьшает пигментацию и зуд.

Значительные стриктуры желчных протоков требуют хирургического вмешательства — бужирования гепатохоледоха с наложением Т-образного дренажа. Также применяют билатеральную гепатикоеюностомию и/или искусственное протезирование.

Трансплантация печени считается единственным эффективным методом лечения ПСХ. Показания к трансплантации печени у пациентов с ПСХ: персистирующая желтуха (повышение уровня билирубина более чем в 5 раз); цирроз печени; рецидивирующий бактериальный холангит, не контролируемый антибиотиками.