Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (390) 2011 (тематический номер)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), согласно Монреальскому соглашению (Канада) 2005 года, — это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка в пищевод вызывает симптомы, причиняющие пациенту физический дискомфорт, и/или осложнения [11, 26].

Гастроэзофагеальный рефлюкс впервые описан H. Quinke в 1879 г. Патологическими считаются желудочно-пищеводные рефлюксы с частотой более 50 или создающие в пищеводе рН менее 4 в течение более 1 часа в сутки [2, 6].

Термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» был предложен Rossetti еще в 1966 году. Однако эта нозологическая форма получила официальное признание лишь в 1997 году на Междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов в Генвале (Бельгия) [15] и в 1999 году была внесена в рубрику К21 МКБ-10.

ГЭРБ встречается у 15–30 % взрослого населения [13], в том числе с наличием эндоскопических признаков у 8–10 %. Она характеризуется склонностью к прогрессированию [8].

Серьезность ГЭРБ определяется возможным развитием осложнений. Среди них язвы пищевода (у 2–7 %), которые могут приводить к кровотечениям (у 1 %), пенетрации (у 10–13 %), стриктурам (у 4–8 %), и пищевод Барретта (у 10 % с рефлюкс-эзофагитом). Последний встречается у 0,4 % населения. Он характеризуется замещением многослойного плоского эпителия пищевода цилиндрическим с наличием наряду с желудочным эпителием (фундального и кардиального типа) неполностью метаплазированного тонкокишечного эпителия (характеризуется недостаточной всасывающей способностью в отличие от истинных энтероцитов), что может привести к развитию аденокарциномы пищевода (в год у 0,5 % при дисплазии низкой степени и у 6 % при дисплазии высокой степени).

Пищевод Барретта выявляется чаще при длительности ГЭРБ более 10 лет и у мужчин в возрасте старше 40 лет [9].

Риск развития аденокарциномы пищевода у больных с пищеводом Барретта в 30 раз выше, чем в популяции. Он обусловлен неполной тонкокишечной метаплазией (с наличием бокаловидных клеток) эпителия пищевода. ­Угроза развития аденокарциномы не увеличивается, если метаплазия эпителия пищевода характеризуется появлением клеток только желудочного эпителия.

ГЭРБ может провоцировать приступы бронхиальной астмы, ишемической болезни сердца, способствовать развитию пневмонии, быть причиной кариеса и даже рака гортани.

Этиология.Важная роль в возникновении ГЭРБ принадлежит снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Этому способствуют:

— беременность (влияют эстрогенемия, прогестеронемия, увеличение внутрибрюшного давления);

— курение;

— использование некоторых лекарственных средств (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, антидепрессанты, b-адреномиметики, холинолитики, a-адреноблокаторы, барбитураты, теофиллин, дофамин, миотропные спазмолитики, опиаты, мята перечная, баралгин, спазмалгон, кофеин, цитрамон, кофетамин, прогестерон и др.);

— употребление алкоголя;

— вагусная нейропатия (в частности, при сахарном диабете);

— повышение интрагастрального давления за счет спазма привратника и гипертонуса желудка (язвенная болезнь);

— чрезмерное растяжение желудка пищей (переедание) или воздухом (аэрофагия при стрессах, торопливой еде);

— заболевания органов пищеварения воспалительной природы (гастрит, дуоденит, холецистит, панкреатит, язвенная болезнь) за счет образующихся воспалительных цитокинов, простагландинов E1 и Е2;

— поражение мышц кардиального жома (склеродермия);

— употребление некоторых продуктов питания (жиры, шоколад, кофе, чай, кока-кола, цитрусовые);

— грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (нивелирование запирательного действия в отношении кардии диафрагмальных ножек);

— дуоденостаз;

— метеоризм (повышение внутрибрюшного давления).

В числе первичных предрасполагающих к развитию ГЭРБ факторов — врожденный дефект гладкомышечных клеток нижнего пищеводного сфинктера и идиопатические изменения его иннервации.

Важной причиной развития ГЭРБ являются нарушения механизмов, обеспечивающих защиту слизистой пищевода от изредка попадающего в него рефлюксата (содержит соляную кислоту, пепсин, лизолецитин, желчные кислоты, панкреатические ферменты и другие детергенты). В числе этих механизмов гипокинезия пищевода, нарушающая удаление рефлюксата, и горизонтальное положение (нарушение дренажа под действием силы тяжести). Гипокинезии пищевода способствует дисбаланс в сфере нейротрансмиттеров (избыток продукции оксида азота, ведущего к расслаблению пищевода, и недостаточность холинергической возбудительной иннервации, в том числе при попадании рефлюксата в пищевод). В результате увеличивается время контакта слизистой оболочки пищевода с рефлюксатом.

Повреждению слизистой пищевода рефлюксатом может способствовать снижение ее резистентности (нарушение структурной целостности, кровоснабжения), недостаточная продукция факторов эпителиальной защиты пищевода слюнными железами и железами подслизистого слоя пищевода (бикарбонаты, муциновый и немуциновый протеины, эпидермальный фактор роста). Это, в частности, наблюдается при недостаточном слюноотделении (синдром Шегрена, сахарный диабет, несахарный диабет, болезнь Аддисона, гипотиреоз и др.).

В возникновении ГЭРБ определенная роль принадлежит повышению агрессивности рефлюксата (в частности, гиперсекреции желудком соляной кислоты и пепсина).

Патогенез.При нарушении равновесия между факторами защиты слизистой оболочки пищевода (антирефлюксная барьерная функция нижнего пищеводного сфинктера, эффективное эзофагеальное очищение, резистентность слизистой оболочки пищевода) и агрессивными факторами рефлюксата в сторону преобладания последних происходит ее повреждение с развитием воспалительных изменений (рефлюкс-эзофагит), возможным образованием эрозий и язв (эрозивно-язвенный эзофагит). Эндоскопические признаки эзофагита могут не определяться при внутрипищеводном рН меньше 4 в течение 5–10 % времени суток. Если этот показатель составляет 10–15 %, появляются эрозии, 15–20 % — язвенные поражения.

Вовлечение в патологический процесс нервных сплетений в стенке пищевода усугубляет его двигательную дисфункцию, что способствует поддержанию и углублению повреждения слизистой пищевода.

Заброс желудочного сока в пищевод способствует развитию фундальных и кардиальных желез в области пищеводно-желудочного соединения (желудочная метаплазия). Под влиянием щелочного дуоденального (желчного) рефлюксата происходит замещение многослойного плоского эпителия дистальной части пищевода неполностью метаплазированным кишечным эпителием, в состав которого входят бокаловидные клетки. Это знаменует развитие пищевода Барретта (английский хирург N.R. Barrett описал в 1950 г. синдром, включавший грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, пептическую язву пищевода и очаговые изменения слизистой оболочки его дистального отдела). Таким образом, большое значение в развитии пищевода Барретта принадлежит рефлюксу дуоденального содержимого в пищевод, к чему предрасполагает сниженное кислотообразование, так как в кислом желудочном содержимом желчные кислоты преципитируются. Развитию пищевода Барретта способствует также грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (встречается у 75–80 % больных ГЭРБ). Дисплазия эпителия при пищеводе Барретта предрасполагает к развитию аденокарциномы (возникает в течение 5 лет при дисплазии низкой степени в 15–17 %, а при дисплазии высокой степени — в 30–32 %).

Классификация.Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра различают ГЭРБ без эзофагита (К21.1) и с эзофагитом (К21.0). Синонимом последней является рефлюкс-эзофагит.

При эндоскопически позитивной ГЭРБ могут выявляться катаральный эзофагит (гиперемия и разрыхление слизистой пищевода) и эрозивный эзофагит (присоединение поверхностных дефектов).

Согласно Лос-Анджелесской классификации эзофагитов (1996), в зависимости от его протяженности по окружности и длине слизистой пищевода без учета характера повреждения выделяют следующие стадии:

А — одно или несколько повреждений, каждое до 5 мм, в пределах одной складки;

В — одно или несколько повреждений > 5 мм, ограниченных складками слизистой, без распространения между двумя складками;

С — одно или несколько повреждений размером > 5 мм, ограниченных складками слизистой оболочки, с их распространением между двумя складками и охватом < 75 % окружности пищевода;

D — повреждения, захватывающие > 75 % окружности пищевода.

В приведенной классификации термином «повреждение» обозначается участок отсутствия (дефект) или эритема с отграничением от прилегающей слизистой оболочки, которая может выглядеть нормальной или измененной. Здесь не учитываются осложнения эзофагитов (язвы, стриктуры пищевода, метаплазия его эпителия — пищевод Барретта). Они должны указываться в диагнозе дополнительно.

Клиника ГЭРБ складывается из пищеводных и внепищеводных проявлений. К пищеводным проявлениям относятся изжога, отрыжка, срыгивание (кислым, горьким, пищей), ощущение комка, боль и жжение за грудиной, дисфагия (затруднение при глотании) и одинофагия (болезненное глотание), ощущение повышенного количества жидкости во рту (за счет эзофагослюнного рефлюкса). Изжога и боль чаще отмечаются в горизонтальном положении, в ночное время, при наклонах туловища, физическом напряжении, после употребления продуктов, стимулирующих желудочную секрецию (мясные, рыбные, овощные бульоны и подливы, мясной студень, алкогольные и газированные напитки, соленья, кофе, ржаной хлеб, жареные блюда, консервы, копченые изделия, сырые овощи, вишневое варенье). Впрочем, они могут отмечаться и при рефлюксе в пищевод щелочного дуоденального содержимого.

К внепищеводным проявлениям относятся оториноларингофарингеальный, бронхолегочный, стоматологический и кардиальный синдромы. Их наличие обусловлено микроаспирациями желудочного содержимого или рефлюксным воздействием на близлежащие органы. Оториноларингофарингеальный синдром проявляется осиплостью голоса (ларингит, язвы и гранулемы голосовых связок), першением в горле (фарингит), бронхолегочный синдром — приступами удушья (бронхиальная, астма), кашлем, одышкой (хронический бронхит, аспирационная пневмония, пневмофиброз, абсцессы легких), стоматологический синдром — кариесом зубов, эрозиями зубной эмали, пародонтозом, афтозным стоматитом, кардиальный синдром — болями в области сердца и аритмиями [10].

Диагностика базируется на наличии характерных клинических проявлений и результатах специальных исследований (рентгеновское исследование пищевода и желудка, суточный мониторинг внутрипищеводного рН, билиметрия, эзофагоскопия, эзофагеальная манометрия, сцинтиграфия пищевода, эндосонография).

Рентгеновское исследование пищевода и желудка позволяет верифицировать несостоятельность кардиального жома, наличие рефлюкса бариевой взвеси в пищевод, признаки эзофагита (утолщение складок, язвы), скользящую грыжу пищеводного отверстия диафрагмы.

Интрапищеводная суточная рН-метрия позволяет верифицировать частоту, продолжительность и выраженность изменений рН в пищеводе, обусловленных рефлюксатом. В числе критериев физиологического рефлюкса колебания интраэзофагеального рН в пределах 4–7 в течение 5–7 % времени суток, его возникновение днем во время или вскоре после еды, в первой половине ночи. В пользу ГЭРБ свидетельствуют изменения в течение суток хотя бы одного из следующих показателей интрапищеводного рН: его значения < 4 более 5 % времени (в вертикальном положении > 8,4 %, при горизонтальном > 3,5 %), общее число рефлюксов > 47–48, наличие > 4 рефлюксов продолжительностью более 5 минут. При желчном рефлюксе рН в пищеводе < 6 (в норме 6–8).

Для диагностики желчного рефлюкса может использоваться метод суточного пищеводного мониторирования билирубина (билиметрия) с помощью волоконно-оптического спектрофотометра. О патологическом желчном рефлюксе свидетельствует присутствие билирубина в пищеводе на протяжении 0,14 % общего времени регистрации [3].

Эзофагоскопия позволяет выявить наличие рефлюкс-эзофагита, оценить его характер и степень тяжести, диагностировать пролапс слизистой желудка в пищевод, осложнения ГЭРБ (язвы, стриктуры, пищевод Барретта). Заподозрить пищевод Барретта позволяет более высокое расположение зубчатой линии (переход плоскоклеточного эпителия в цилиндрический) по отношению к пищеводно-желудочному переходу. Она неровная, в виде языков пламени. Участки цилиндрической метаплазии выглядят эритематозными на фоне бледно-розового эпителия пищевода.

Выявлению очагов метаплазии, свойственных пищеводу Барретта, способствует проведение в процессе эзофагоскопии хромоскопии [14] метиленовым либо толуидиновым синим, феноловым красным (окрашиваются).

Для диагностики пищевода Барретта может использоваться эндосоно­графия. Вращение кристалла датчика с частотой 20 МГц позволяет дифференцировать 7 слоев стенки пищевода: эпителий с базальной мембраной и собственной пластинкой слизистой оболочки, мышечная пластинка слизистой оболочки, подслизистый слой, 3 слоя мышечной оболочки (циркулярные, продольные мышечные волокна и межмышечная соединительная ткань) и наружный слой. Утолщение второго гипоэхогенного слоя позволяет заподозрить наличие цилиндрической метаплазии эпителия.

Маркер риска развития аденокарциномы при наличии пищевода Барретта — выявление очагов дисплазии. Для диагностики дисплазии в пищеводе Барретта может применяться светорассеивающая спектроскопия, основанная на способности клеточных структур поглощать и рассеивать свет [9, 23].

Верификация очагов дисплазии может производиться в процессе эндоскопии с помощью флюоресцентных осветителей (флюоресцентная эндоскопия). Метод основан на способности тканей флюоресцировать при освещении их светом определенной длины волны благодаря эндогенным флюорофорам (пиримидиновые нуклеотиды, флавины, коллаген, эластин, порфирин) [17, 18].

Для подтверждения наличия пищевода Барретта и дисплазии необходимо производить прицельную биопсию из 4 подозрительных в этом отношении секторов желудочно-пищеводного со­единения с последующим гистологическим исследованием. Специфическим маркером эпителия Барретта является обнаруживаемая с помощью иммуногистохимического исследования в измененной слизистой оболочке сукразоизомальтаза.

Эзофагеальная манометрия выявляет у больных ГЭРБ нарушения тонуса НПС (до 9 мм рт.ст. и ниже), регистрирует давление в различных участках пищевода, его сокращения и тонус стенки.

Сцинтиграфия пищевода с радиоактивным изотопом технеция позволяет определить замедление эзофагеального клиренса (задержка принятого изотопа более 10 минут). При пищеводе Барретта обнаруживается скопление изотопа технеция в цилиндрическом эпителии.

При эндоскопически негативной ГЭРБ (отсутствие признаков эзофагита) может быть полезен тест Бернстайна (появление боли при введении 15 мл 0,1% раствора соляной кислоты в ниж­ний отдел пищевода через назоэзофагеальный зонд). Заслуживает внимания тест, основанный на пробном использовании ингибитора протонной помпы (ИПП), который ведет к уменьшению (ликвидации) симптомов ГЭРБ (PPI-тест).

Лечение направлено на изменение образа жизни и питания больного, способствующих развитию и поддержанию ГЭРБ, повышение тонуса НПС и нормализацию моторики пищевода с целью ограничения возможности попадания в него рефлюксата и уменьшения времени контакта последнего со слизистой пищевода, снижение агрессивности рефлюксата, повышение защитных свойств слизистой пищевода, лечение заболеваний, способствующих желудочно-пищеводному рефлюксу (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, склеродермия, болезнь Шегрена, язвенная болезнь и др.).

Рекомендации по образу жизни:

— спать с приподнятым головным концом кровати;

— устранить избыточный вес;

— не использовать тугие пояса;

— не ложиться после еды;

— не курить;

— ограничить работу, связанную с поднятием тяжести, наклонами туловища вперед и напряжением брюшного пресса (особенно после еды);

— ограничить прием лекарственных препаратов, способствующих снижению тонуса НПС (антагонисты кальциевых каналов, b-адреномиметики, опиаты, антидепрессанты, нитраты, теофиллин, миотропные спазмолитики, снотворные, холинолитики, адренолитики, прогестерон и др.) и отрицательно воздействующих на слизистую пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, доксициклин, хинидин, аллохол, холензим и др.).

Рекомендации по питанию:

— ограничить прием продуктов, способствующих ослаблению тонуса НПС (жиры, цитрусовые, шоколад, кофе, чай, лук, чеснок, перец);

— обогащать рацион белковой пищей, способствующей повышению тонуса НПС;

— не употреблять алкогольные напитки;

— ограничить прием пищи, замедляющей эвакуацию из желудка (продукты и блюда, богатые жиром), стимулирующей желудочную секрецию и оказывающей раздражающее действие на пищевод (мясные, рыбные, овощные бульоны, снятое молоко, газированные напитки, копченые изделия, соленья, острые приправы, жареные блюда, кетчуп, консервы, фрукты и овощи, богатые растительной клетчаткой, ржаной хлеб, томатный и кислые соки, холодные и горячие блюда и др.);

— исключить поспешную еду;

— не допускать обильного приема пищи, практиковать дробное питание (4–6 раз в сутки);

— не употреблять пищу менее чем за 3 часа до сна.

При ГЭРБ с эзофагитом показано питание, соответствующее диете № 1 по М.И. Певзнеру.

Современные рекомендации по лечению ГЭРБ, базирующиеся на положениях доказательной медицины, сформулированы на международном совещании экспертов-гастроэнтерологов, состоявшемся в г. Гштаде (Швейцария) [25]. Они отражены в алгоритме медикаментозного лечения согласно модифицированному «Гштадскому руководству по лечению ГЭРБ» (рис. 1).

В представленном алгоритме определены три уровня оказания помощи: 1 — самолечение; 2 — первичная медицинская помощь (врач общей практики или терапевт); 3 — вторичная специализированная медицинская помощь (гастроэнтеролог). Предполагается, что первый уровень в большинстве случаев определяется фармацевтом, к которому предположительно должны обращаться пациенты при эпизодических симптомах ГЭРБ (не чаще 1 раза в неделю). Наи­более приемлемы при этом альгинаты. Хотя возможны рекомендации антацидов,   Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов или ИПП.

В сравнении с антацидами альгинаты действуют более продолжительное время. Они устраняют желудочно-пищеводный рефлюкс. В отличие от антацидов, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и ИПП альгинаты не подавляют уровень продукции соляной кислоты и поэтому не ограничивают возможности нормального течения процессов переваривания пищи, не способствуют появлению признаков синдрома избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки. Альгинаты эффективны как при кислотном, так и при желчном рефлюксе в отличие от антацидов, которые эффективны в основном при кислотном рефлюксе. В отличие от ИПП и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов эффект альгинатов наступает незамедлительно.

При наличии клинических симптомов ГЭРБ 2 раза в неделю и более (причиняющих беспокойство пациенту) предполагается обращение больного к врачу общей практики или терапевту (уровень первичной медицинской помощи). При наличии нетипичных симптомов больной должен быть направлен к гастроэнтерологу. В случаях с типичными симптомами врач общей практики или терапевт должен подтвердить диагноз ГЭРБ и рекомендовать продолжение ранее проводимой терапии или назначить ИПП 1 раз в день, возможно, в сочетании с адъювантными средствами (альгинаты или антациды) на 4–8 недель.

Из адъювантных средств следует отдавать предпочтение альгинатам, так как они усиливают эффект лечения ГЭРБ за счет устранения рефлюкса желудочного содержимого в пищевод. Антациды не обладают таким действием. Они дополняют эффект ИПП за счет нейтрализации кислого желудочного содержимого.

При положительном результате лечение прекращают. Однако в случае рецидива симптомов ГЭРБ необходимо возобновить ранее необходимую терапию в наименьшей эффективной дозе (продолжительность поддерживающего лечения не регламентируется). При отсутствии эффекта рекомендуется назначение ИПП 2 раза в день, возможно, в сочетании с адъювантными средствами или без них на 4 недели. В случае безрезультатности терапии показано направление больного к гастроэнтерологу.

При наличии у пациента «тревожных» симптомов (дисфагия, потеря массы тела, анемия, боль в груди, упорная тошнота и т.п.) врач общей практики или терапевт должен сразу направить больного к врачу-гастроэнтерологу. К нему следует также направлять больных с ГЭРБ, ре­фрактерной к проводимому лечению.

Длительность лечения зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода: отсутствие видимых повреждений слизистой пищевода и наличие рефлюкс-эзофагита в стадии А и В определяют продолжительность медикаментозного лечения от 4 до 8 недель; наличие рефлюкс-эзофагита стадий С и D регламентирует длительность лечения не менее 8 недель.

При положительном ответе на лечение больным с неэрозивной ГЭРБ и ГЭРБ с наличием эзофагита стадий А и В рекомендуется дальнейшее лечение «по требованию» (больной сам определяет продолжительность приема лекарственного препарата) или поддерживающее лечение с использованием ИПП в стандартной дозировке в течение 3–6 месяцев. Пациентам с ГЭРБ с эзофагитом стадии С и D рекомендуется длительная поддерживающая терапия с использованием ИПП в стандартной дозировке в сочетании с адъювантной терапией (альгинаты или антациды) или без нее (длительность не регламентируется). При негативном ответе больных как с неэрозивной ГЭРБ, так и с любой степенью эзофагита на медикаментозную терапию показано использование удвоенной дозы ИПП в сочетании с адъювантной терапией с пролонгацией лечения до 8–12 недель. В случаях с сохранением симптомов ГЭРБ гастроэнтеролог должен исключить другую патологию или попытаться установить причину рефрактерности к лечению. При стойкой рефрактерности возможно хирургическое лечение (создание антирефлюксного клапана — фундопликация).

При диагностике пищевода Барретта показан длительный прием ИПП в стандратной дозировке в сочетании с адъювантной терапией или без нее.

Как свидетельствует алгоритм лечения ГЭРБ, в качестве антисекреторных средств могут использоваться блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ИПП и антациды.

При использовании блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) важно соблюдать регулярность их приема (2 раза в сутки) и постепенное снижение дозы при отмене препарата, так как резкое прекращение или пропуск в приеме очередной дозы препарата может приводить к резкой стимуляции кислотопродуцирующей функции желудка (феномен «рикошета»). Ограничивают возможность использования блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов хотя и редкие, но возможные побочные эффекты (дез­ориентация, спутанность сознания, головокружение, головная боль и др.).

При резистентности к терапии ­Н2-блокаторами (10–15 %) и при эрозивно-язвенных эзофагитах необходимо использовать обладающие более выраженным подавляющим действием на кислотопродуцирующую функцию желудка ингибиторы протонной помпы [4, 7]: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. Они могут также быть использованы в лечении ГЭРБ без эзофагита и при наличии катарального эзофагита. В случае когда клинические признаки ГЭРБ не исчезают, а тем более не уменьшаются, больного необходимо переводить с однократного на двукратный прием ИПП в сутки [3].

По сводным данным исследований, базирующихся на принципах доказательной медицины, ИПП превосходят по суммарной эффективности при лечении ГЭРБ блокаторы Н2-рецепторов гистамина в 2 раза, а прокинетики — в 3 раза [27]. Отмечено повышение эффективности ИПП с увеличением возраста больных, у женщин они оказались более эффективными, чем у мужчин. Первое обстоятельство, вероятно, объясняется различиями в биодоступности, второе — различиями в интенсивности желудочной секреции.

Следует также иметь в виду и некоторые особенности отдельных ИПП. Так, быстрота наступления их кислотоснижающего эффекта неодинакова и зависит от уровня внутриклеточного рН. В порядке уменьшения этого показателя ИПП выглядят следующим образом: рабепразол > омепразол = эзомепразол = лансопразол > пантопразол. Снижается скорость активации пантопразола в 2 раза при рН 3; омепразола, эзомепразола и лансопразола — при рН 4, рабепразола — при рН 4,9. Практически не переходят в активную форму пантопразол при рН 4, омепразол, эзомепразол и лансопразол при рН 5. Таким образом, рабепразол является наименее рН-селективным, а пантопразол — наиболее.

Частота рецидивов эзофагита оказалась выше в группе больных, которые принимали ИПП по требованию, нежели при непрерывном использовании [23].

При проведении поддерживающей терапии ИПП в большинстве случаев должны использоваться ежедневно в дозе, равной половине суточной. Исключение составляет эзомепразол. В сравнении с другими ИПП эзомепразол с учетом большей продолжительности его действия способен обеспечивать поддерживающий эффект при использовании 0,02 г 1 раз в трое суток [23].

Использование неоправданно завышенных доз ИПП может способствовать появлению признаков синдрома избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки (метеоризм, склонность к поносам и др.).

С учетом фармакоэкономики [27] ИПП оказались более выгодными в связи с их большей эффективностью в сравнении даже с удвоенными дозами Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов [15] и достаточно безопасными при длительном применении [29].

При использовании антацидов следует отдавать предпочтение препаратам в виде гелей и суспензий (адсорбция пепсина, желчных кислот, лизолецитина, обволакивающий эффект), содержащих невсасывающиеся антациды (маалокс, фосфалюгель, альмагель и др.), которые уместно назначать 5–6 раз в день обычно через 1–1,5 часа после еды, при появлении изжоги и на ночь. Эти препараты оказывают кислотонейтрализующее действие и создают на поверхности содержимого желудка густую пену, которая, попадая при эпизодах рефлюкса в пищевод, образует защитную пленку на егослизистой. Следует также иметь в виду, что использование антацидов снижает протеолитическую активность желудочного сока за счет ограничения при повышении рН конвертации пепсиногена в пепсин, стимулирует выработку простагландинов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. Последний эффект потенцирует секрецию бикарбонатов, выработку гликопротеинов в желудочной слизи, процесс регенерации эпителиоцитов, развитие микроциркуляторного русла.

В качестве средства для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса и лечения ГЭРБ заслуживают особого внимания альгинаты Гавискон и Гавискон форте, которые отличаются по количественному содержанию отдельных компонентов (табл. 1).

Указанные препараты представляют собой мятную суспензию, основными действующими веществами которой являются натрия альгинат (природное вещество из бурых водорослей), натрия гидрокарбонат и кальция карбонат. Гавискон и Гавискон форте реагируют в желудке с соляной кислотой с образованием на поверхности его содержимого прочного, вязкого, пенистого альгинатного гелевого барьера-плота (альгинатного рафта) почти с нейтральным рН, который препятствует забросу содержимого желудка в пищевод. Таким образом достигается предупреждение раздражения слизистой пищевода за счет недопущения попадания соляной кислоты, пепсина, а также щелочного дуоденального содержимого (панкреатические ферменты, желчь) в пищевод. В отличие от антисекреторных препаратов (антациды, Н2-блокаторы, ИПП) Гавискон и Гавискон форте не влияют на уровень соляной кислоты в желудке и поэтому не нарушают процесс пищеварения под защитным слоем в желудке. Гавискон и Гавискон форте обладают способностью быстро и эффективно уменьшать выраженность симптомов ГЭРБ, в течение более 4,5 часа предупреждать патологические (кислотные) и дуоденогастроэзофагеальные (щелочные) рефлюксы, создавая за счет этого условия физиологического «покоя» для слизистой оболочки пищевода, что оказалось важным для достижения клинико-эндоскопической ремиссии при рефлюкс-эзофагите как без эрозий в пищеводе у больных с ГЭРБ, так и с их присутствием.

Важно отметить наличие у Гавискона и Гавискона форте цитопротекторных свойств, повышающих устойчивость слизистой оболочки желудка и кишечника к повреждающим факторам, а также регенераторной их возможности, способности восстанавливать и стимулировать перистальтику желудка, кишечника и желчевыводящих протоков, оказывать легкий послабляющий эффект за счет задержки всасывания воды в желудке. Гавискон обладает также пребиотическими свойствами, так как является питательной средой для кишечной микрофлоры. Вышеуказанное определяет возможность использования Гавискона при сочетании ГЭРБ с другими заболеваниями и патологическими состояниями органов пищеварения (функциональная диспепсия, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, дисбиоз кишечника, НПВП-гастропатия), что в клинической практике встречается довольно часто.

Гавискон и Гавискон форте практически не всасываются из пищеварительного канала. Многочисленные токсикологические исследования подтвердили их безопасность. Это объясняет возможность использования Гавискона и Гавискона форте у беременных, кормящих женщин и у детей с 6-летнего возраста.

Гавискон форте назначается по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 раза в день через 30 минут после еды и 10 мл на ночь. Гавискон используется по 10–20 мл 3 раза в день через 30 минут после еды и на ночь. Доказана высокая эффективность и безопасность этих препаратов.

Вспомогательное значение в лечении ГЭРБ, помимо средств, «узаконенных» Гштадским руководством, могут иметь прокинетики, цитопротекторы (смекта, сукральфат), урсодезоксихолевая кислота.

Прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприд, мосаприд) [1] повышают тонус НПС, нормализуют моторику пищевода, улучшают его клиренс, способствуют устранению дуоденогастрального рефлюкса, что особенно актуально при забросе в пищевод дуоденального содержимого (угроза развития пищевода Барретта). Итоприду следует отдать предпочтение при сопутствующих атонических запорах, так как он усиливает перистальтику кишечника [18]. Использование метоклопрамида ограничивают его существенные побочные эффекты, связанные с проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер (экстрапирамидные нарушения, сонливость, слабость, заторможенность, расстройство концентрации внимания), способность вызывать гиперпролактинемию (может вызывать галакторею, гинекомастию и аменорею).

Получены данные о перспективности использования для повышения тонуса НПС GABA-b-агониста баклофена [12, 21].

При гипоацидных состояниях с наличием желчного рефлюкса в пищевод с целью адсорбции желчных кислот и цитопротективного воздействия у больных эндоскопически негативной ГЭРБ и при наличии катарального эзофагита может использоваться смекта (по пакету перед едой 4–5 раз в день, лучше в положении лежа небольшими глотками).

С целью устранения повреждающего воздействия токсических желчных кислот на слизистую пищевода при желчном рефлюксе показано использование урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) по 500–1000 мг в зависимости от веса тела. Этот препарат тормозит образование и выведение с желчью токсических желчных кислот (замещает их). Связывание желчных кислот может быть достигнуто применением холестирамина (по 1 чайной ложке на 1 стакан воды 3 раза в день за 40 минут до еды).

Для повышения защитных свойств слизистой оболочки пищевода показано использование, в основном у больных с эрозивно-язвенным эзофагитом, цитопротекторов. В их числе сукральфат (вентер, алсукрал и др.), лучше в виде сукрат-геля, по 1 пакету (1 г) за 1 час до еды утром и вечером перед сном.

При обнаружении у больных ГЭРБ обсеменения слизистой желудка Helicobacterpylori (Нр) целесообразна эрадикационная терапия, так как, с одной стороны, Нр оказывает стимулирующее влияние на продукцию соляной кислоты желудком, с другой стороны — использование в лечении ГЭРБ ИПП в присутствии Нр ускоряет развитие атрофического гастрита, который рассматривается как предраковое состояние [2]. Во всяком случае, согласно выводам Маастрихтского соглашения III (2005 г.) по лечению хеликобактерной инфекции [20] развитие ГЭРБ в большинстве случаев не связано с эрадикацией Нр и при уже имеющейся ГЭРБ не усиливает ее проявлений. Проведение эрадикации Нр показано при необходимости длительной антисекреторной терапии, в том числе у больных ГЭРБ. Целесообразность проведения эрадикационного лечения обоснована также фактом обнаружения рядом авторов колонизации Нр метаплазированного цилиндрического эпителия пищевода [5].

Маастрихтское соглашение III [20] предусматривает для эрадикации Нр в качестве терапии первой линии сочетание ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, кларитромицина по 0,5 г 2 раза в день и амоксициллина по 1 г 2 раза в день в течение 7–10 дней. В случае отсутствия успеха в лечении (контроль через 4–6 недель с использованием 2 методов верификации Нр) рекомендуется квадротерапия: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат по 120 мг 4 раза в день + метронидазол по 0,5 г 3 раза в день + тетрациклин по 0,5 г 4 раза в день как минимум 10–14 дней.

Нельзя сочетать использование тетрациклина с сукральфатом (нарушается всасывание тетрациклина).

Основной целью у больных с пищеводом Барретта является предупреждение развития аденокарциномы пищевода. При отсутствии дисплазии показано динамическое наблюдение с проведением эндоскопического исследования и биопсии слизистой оболочки пищевода 1 раз в год. Выявление дисплазии низкой степени является показанием к назначению оптимальных лечебных доз ИПП в течение 2–3 месяцев. При исчезновении дисплазии (псевдодисплазии) повторное эндоскопическое исследование должно проводиться через год. В случаях с сохранением указанной или увеличением степени дисплазии показана оценка диспластических изменений двумя морфологами. При сохранении низкой степени дисплазии необходимо продолжить прием препаратов и проводить гистологическое исследование через 3 и 6 месяцев. Верификация дисплазии высокой степени является показанием к проведению операции (эндоскопическая локальная резекция слизистой оболочки пищевода). Перспективным считается применение лазерной и фотодинамической деструкции пораженной слизистой пищевода [2]. Альтернативными являются мультиполярная электрокоагуляция и коагуляция аргоновой плазмой. Указанные методы лечения должны сочетаться с использованием ИПП и прокинетиков. В дальнейшем необходимо продолжить наблюдение для своевременного выявления неудачных результатов и рецидивов болезни, что может потребовать повторных оперативных вмешательств.