Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (390) 2011 (тематический номер)

К полиэндокринопатиям относятся, в частности, аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПГС), представляющие собой первичное поражение эндокринных желез с формированием в большинстве случаев их функциональной недостаточности, часто сочетающиеся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза. Различают АПГС трех типов.

АПГС 1-го типа (кандидо-полиэндокринный синдром) — редкое аутосомное полиэндокринное заболевание, характеризующееся аутоиммунной полиэндокринопатией и кандидо-экзодермальной дистрофией. Помимо наиболее частого для АПГС 1-го типа сочетания слизисто-кожного кандидоза (в 17–100 % случаев), гипопаратиреоза (76–96 %) и первичной надпочечниковой недостаточности (72–100 %) характерными симптомами его являются алопеция (в 1/3 случаев тотальная), первичный гипогонадизм (25–45 %), мальабсорбция (23 %). Реже встречаются хронический активный гепатит (12 %), первичный гипотиреоз или диффузный токсический зоб (10 %), сахарный диабет 1-го типа (2–5 %) [3, 6, 7]. Обычно АПГС 1-го типа дебютирует в детском возрасте (примерно в 2 года) слизисто-кожным кандидозом, позднее присоединяется гипопаратиреоз (у 88 % детей в первые 10 лет жизни) и надпочечниковая недостаточность.

АПГС 2-го типа является наиболее распространенным вариантом иммуноэндокринных нарушений и характеризуется поражением эндокринных желез с развитием первичного гипокортицизма (в 80–100 % случаев), аутоиммунного тиреоидита (69–97 %), сахарного диабета 1-го типа (35–52 %), первичного гипогонадизма (3,5–16 %). Этим проявлениям нередко сопутствуют другие неэндокринные заболевания: витилиго, алопеция, пернициозная анемия, склеродермия, миастения, целиакия, атрофия зрительных нервов, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и др. [3, 4]. Генетическим маркером предрасположенности к АПГС 2-го типа является гаплотип HLA-DR3, HLA-DQB1*0201. Риск развития отдельных компонентов АПГС 2-го типа (в первую очередь аутоиммунных поражений щитовидной железы) повышен при других синдромах, связанных с HLA-B8 и HLA-DR3, таких как синдром Шегрена, изолированный дефицит IgA, дерматомиозит, хронический активный гепатит, герпетиформный дерматит.

АПГС 2-го типа манифестирует, как правило, в зрелом возрасте (приблизительно в 30 лет), чаще всего клиникой первичной хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН). Другие составляющие (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа) присоединяются в среднем через 7 лет, хотя разрыв между началом заболеваний может составить до 20 лет. При ХНН аутоиммунного генеза более чем у 45 % больных развивается второе аутоиммунное заболевание [2]. В большинстве случаев этот синдром встречается спорадически. При семейных формах в различных вариантах может проявляться в нескольких поколениях. При этом наблюдается различное сочетание заболеваний у разных членов семьи [2, 5].

У 30 % больных АПГС 2-го типа протекает с сахарным диабетом 1-го типа (синдром Карпентера). Кроме того, АПГС 2-го типа может сопровождаться идиопатическим несахарным диабетом с наличием аутоантител к клеткам, продуцирующим вазопрессин, гипофизитом, изолированным дефицитом адренокортикотропного гормона, опухолями гипофиза.

Наиболее частым вариантом АПГС 2-го типа является синдром Шмидта, при котором имеет место аутоиммунное поражение надпочечников и щитовидной железы. Этот синдром встречается достаточно редко — с частотой 1,4–4,5 случая на 100 тысяч населения и поражает главным образом взрослых женщин; у детей он встречается редко. Средний возраст манифестации — 35 лет; соотношение лиц женского и мужского пола среди заболевших составляет 2,7–3,7 : 1. Основными клиническими проявлениями этого синдрома являются симптомы ХНН и гипотиреоза. На фоне надпочечниковой недостаточности происходит умеренное повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), поэтому для точной оценки состояния функции щитовидной железы определение уровня ТТГ необходимо проводить после достижения клинико-лабораторной компенсации гипокортицизма [3, 5]. У больных обнаруживаются антитела к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину. Выделяют ряд обязательных и часто встречающихся проявлений синдрома Шмидта [1]:

I. Обязательные проявления:

1. Первичная надпочечниковая недостаточность (у всех больных).

2. Поражение щитовидной железы (у всех больных):

— хронический лимфоцитарный тирео­идит (у 95–97 % больных);

— диффузный токсический зоб (у 3–5 % больных).

II. Частые проявления:

1. Инсулинозависимый сахарный диабет (у 40–50 % больных).

2. Первичный гипогонадизм (у 20–30 % больных).

3. Миастения (у 20–30 % больных).

4. Витилиго (у 15–25 % больных).

III. Другие проявления:

1. Целиакия.

2. Аутоиммунный гастрит.

3. Алопеция.

4. Синдром мышечной скованности.

5. Серозиты.

6. Тимома.

Клинически хронический лимфоцитарный тиреоидит обычно проявляется симптомами гипотиреоза, который, однако, на ранних стадиях заболевания может протекать и бессимптомно. Диффузный токсический зоб проявляется тиреотоксикозом. У 50–70 % больных АПГС 2-го типа выявляются антитиреоидные аутоантитела, у 10–20 % — аутоантитела к клеткам островков Лангерганса, у 8–15 % — аутоантитела к различным антигенам коры надпочечников.

Также, на наш взгляд, для гастроэнтерологов интересным представляется АПГС 3-го типа (подгруппа 3в), в состав которого помимо аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и первичной надпочечниковой недостаточности входит ряд гастроэнтерологических нозологий (табл. 1).

Приводим случай собственного наблюдения сочетания типичного проявления АПГС 2-го типа (синдрома Шмидта) с наследственным кальцифицирующим панкреатитом.

Больная В., 43 лет, инвалид 2-й группы, поступила для обследования в гастроэнтерологическое отделение Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения.

При поступлении предъявляла жалобы на боли в левом подреберье, возникающие через 20–30 минут после приема пищи, не зависящие от ее характера. Изредка отмечает иррадиацию боли по типу «левого полупояса», тошноту, вздутие живота. Беспокоит слабость, быстрая утомляемость. Периодически беспокоят перебои в деятельности сердца — эпизоды сердцебиений. Также отмечает похолодание конечностей, чувство тяжести в ногах. Температура тела нормальная, вес стабильный. Стул в основном 1–2 раза в сутки, кашицеобразный, с остатками непереваренной пищи, но периодически отмечается чередование запоров и поносов.

Анамнез заболевания. Считает себя больной с 8-летнего возраста, когда впервые был выявлен гастрит. В возрасте 16–18 лет был выставлен диагноз хронического холецистита, а в последующем — холецистопанкреатита, по поводу которого до 25 лет периодически (2 раза в год) лечилась по месту жительства. После родов (в 1988 г.) частота и интенсивность обострений уменьшились.

В 2001 г. стала отмечать сухой кашель, чувство сдавления извне в области шеи, ощущение нехватки воздуха при вдохе, выраженную слабость, потливость, повышенную утомляемость. Обратилась к эндокринологу, обнаружено увеличение щитовидной железы с наличием узла в правой доле, назначено лечение — L-тироксин в дозе по 50 мкг в день. В последующем каждые полгода проходила ультразвуковое исследование щитовидной железы — в динамике отмечалось увеличение узла в размерах.

В 2003 г. после эмоционального стресса обратила внимание на потемнение кожных покровов, ореол сосков. Тогда же усилилась слабость, стали беспокоить головокружения, снижение артериального давления до 90/60 мм рт.ст. При обследовании: кортизол крови — 245 нмоль/л (норма 150–606 нмоль/л), но, несмотря на нормальные показатели кортизола, по месту жительства был выставлен диагноз надпочечниковой недостаточности. Назначена глюкокортикостероидная терапия (преднизолон в дозе 7,5 мг/сут). В дальнейшем коррекция лечения не проводилась, слабость и утомляемость нарастали в динамике, состояние больной прогрессивно ухудшалось.

В 2005 г. уровень кортизола крови резко снижен — 9,2 мкМЕ/мл (норма 220,1–509,0 мкМЕ/мл). При контрольном ультразвуковом исследовании щитовидной железы выявлены узлы в обеих долях. При исследовании гормонов щитовидной железы выявлено резкое увеличение содержания антител к тиреопероксидазе — 856,5 мкМЕ/мл (при норме до 30,0 мкМЕ/мл). Выставлен диагноз аутоиммунного тиреоидита. Назначено лечение.

В 2006 г. у больной при плановом обследовании выявлен сахарный диабет 2-го типа. Назначен диабетон МР по 2 табл. в сутки. С 2006 г. наблюдается эндокринологом с диагнозом «синдром Шмидта: ХНН, средней степени тяжести, субкомпенсация; аутоиммунный тиреоидит, узловая форма с явлениями гипотиреоза; сахарный диабет 2-го типа, средней степени тяжести, субкомпенсация». Назначено лечение: медрол по 4 мг 2 раза в день, ланзап по 1 табл. 1 раз в день, эутирокс по 25 мкг 1 раз в день, фезам по 1 табл. 2 раза в день, кальций-D3 никомед по 1 табл. 1 раз в день, кратал по 1 табл. 2 раза в день, инсулинотерапия: лантус в 8.00 — 4 ЕД, в 21.00 — 8 ЕД, с последующей отменой утренней инъекции, эпайдра 4 ЕД в 12.00; энелбин 100 ретард по 1 табл. 2 раза в день.

В июле 2008 г. появились тянущие боли в левом подреберье, тошнота, чередование запоров и поносов. Обратилась по месту жительства к гастроэнтерологу. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости обнаружены диффузные изменения печени, эхопризнаки хронического холецистита, эхопризнаки камней поджелудочной железы. В сентябре 2008 г. консультирована гастроэнтерологом Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. После лабораторно-инструментального обследования выставлен диагноз: хронический калькулезный панкреатит с умеренной недостаточностью поджелудочной железы с наличием конкрементов в вирсунгиановом протоке, с его дилатацией до 0,8 см. Хронический криптогенный гепатит, малоактивный, без нарушения функций печени. Хронический энтерит. Хронический колит. Долихосигма.

В декабре 2008 г. выполнена тонко­игольная аспирационная биопсия узла правой доли щитовидной железы. При цитологическом исследовании биоптата: узел с коллоидной трансформацией. Атипичные клетки не обнаружены.

С 2008 г. инвалид 2-й группы по заболеванию: хроническая недостаточность коры надпочечников, тяжелая форма.

Анамнез жизни: туберкулез, тифы, малярию, гемотрансфузии, венерические заболевания, дизентерию, вирусные гепатиты отрицает. Беременности — 4, роды — 2 в срок. Аппендэктомия в 1981 г. Аллергологический анамнез: аллергия на анальгин. Наследственный анамнез: у бабушки — заболевание матки; у дяди (по линии матери) — хронический панкреатит; у двою­родных брата и сестры (по линии матери) — хронический гепатит, хронический калькулезный панкреатит.

Объективные данные. Общее состояние относительно удовлетворительное. Телосложение по женскому типу, достаточного питания. Кожные покровы слегка пигментированы, гиперпигментация ореол сосков, видимые слизистые обычной окраски. Язык влажный, чистый. Щитовидная железа увеличена в размерах преимущественно за счет правой доли, при пальпации безболезненна. Периферические лимфоузлы не увеличены. Перкуторно над легкими ясный легочной звук. При аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной тупости сердца не расширены. Деятельность сердца ритмичная, тоны достаточной громкости, под левой ключицей выслушивается непрерывный систоло-диастолический шум, усиливающийся ко II тону и проводящийся в спину. Артериальное давление — 125/85 мм рт.ст. Пульс — 74 удара в 1 минуту. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жирового слоя, не вздут; в правой подвздошной области послеоперационный рубец без признаков воспаления. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный. При глубокой пальпации разлитая болезненность в эпигастральной области, в проекции поджелудочной железы. Отрезки кишечника обычных пальпаторных свойств, безболезненны. Печень у края реберной дуги, эластичной консистенции, безболезненна. Селезенка и почки не пальпируются. Единичные петехиальные высыпания на коже нижних конечностей. Гипотрофия мышц голеней и стоп. Пульсация на сосудах стоп снижена. Периферических отеков нет.

Данные лабораторно-инструментального обследования. Показатели общих анализов крови и мочи в пределах нормы. При биохимическом исследовании крови отмечается увеличение АЛТ до 65,5 ммоль/л (норма до 41 ммоль/л), сахара крови до 11,8 ммоль/л (норма до 6,5 ммоль/л), гликозилированного гемоглобина до 13,0 % (норма до 6 %), а также снижение уровня кальция крови до 2,14 ммоль/л (норма 2,20–2,65 ммоль/л). Остальные показатели в пределах нормы. При исследовании гормонов надпочечников выявлено снижение уровня кортизола крови до 105 пмоль/л (норма 150–660 пмоль/л). Гормоны щитовидной железы в пределах нормы. При копрологическом исследовании выявлен нейтральный жир (+). Фекальная эластаза-1 — 150 мкг/г, что соответствует умеренной экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Электрокардиография. Выводы: синусовый регулярный ритм с частотой сердечных сокращений 70–73 удара в 1 минуту. Нормальное положение электрической оси сердца. Признаки начальной гипертрофии миокарда левого желудочка. Умеренные изменения миокарда.

Эхокардиография. Дополнительная поперечная трабекула левого желудочка в среднем отделе его. В стволе легочной артерии регистрируется турбулентный цветовой поток (ближе к бифуркации) — открытый артериальный проток. Давление в легочной артерии — 20 мм рт.ст. Участки уплотнения передней створки митрального клапана. Минимальная митральная недостаточность. Полости сердца не расширены. Миокард не утолщен. В толще мембранозной части межжелудочковой перегородки визуализируется узкий цветовой поток (подозрение на гемодинамически незначимый минимальный дефект межжелудочковой перегородки). Гиперкинез левого желудочка. Рекомендовано: консультация кардиолога, консультация кардиохирурга, контроль эхокардиографии через 1 год.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы и органов брюшной полости. Щитовидная железа увеличена за счет правой доли, практически весь объем которой занимает гиперэхогенное неоднородной структуры образование — узел до 27 мм в диаметре, с перинодулярным кровотоком. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Печень увеличена за счет правой доли, контур четкий, ровный, структура паренхимы однородная, общая эхогенность снижена. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Холедох не расширен, просвет его гомогенный. Воротная вена не расширена (до 1 см в диаметре). Поджелудочная железа уменьшена в размере, паренхима значительно истончена, визуализируется расширенный до 6–7 мм в диаметре вирсунгианов проток, в просвете которого (в дистальном и проксимальном отделах) визуализируются множественные конкременты от 3 до 5 мм в диаметре. Почки, селезенка без особенностей. Выводы: эхопризнаки калькулезного панкреатита, узла щитовидной железы.

Спиральная компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства с per os контрастированием. Печень диффузно увеличена, с ровными, четкими контурами, неоднородной структурой. Дополнительные образования и очаги патологической плотности в ней не визуализируются. Отмечается неравномерное снижение плотности паренхимы печени до 1–16 единиц Н. Размеры селезенки не изменены, структура неоднородная, дополнительных образований не выявлено. Поджелудочная железа уменьшена в размерах, неоднородной структуры за счет наличия множественных ­обызвествлений от 0,7 до 1,8 см в диаметре (рис. 1 а, б). Окружающая клетчатка не изменена. Надпочечники обычной формы и размеров. Дополнительных образований в них нет. Правая и левая почки обычной формы, размеров, положения. Дополнительных образований в них не выявлено. Полостные системы не расширены. Конкременты не визуализируются. Сосудистые ножки почек не изменены. Мочеточники не расширены, фрагментарно прослеживаются до тазового  отдела. Конкрементов в их проекции нет. Лимфатические узлы в брюшной полости и в забрюшинном пространстве не увеличены. Деструктивных изменений в костных структурах на уровне исследования не выявлено. Заключение: диффузные изменения печени (КТ-признаки жировой дегенерации печени). Данных в пользу объемной очаговой патологии в надпочечниках не выявлено. Кальцифицирующий панкреатит.

При проведении денситометрии (рис. 2) сделаны следующие выводы: данных в пользу системного остеопороза нет. Имеют место умеренные остеопенические изменения костной ткани на фоне эндокринной патологии, хронического панкреатита, приема стероидных гормонов.

Консультация эндокринолога. Диагноз: синдром Шмидта. Он включает в себя аутоиммунный тиреоидит (на фоне приема эутирокса антитела к тиреопероксидазе — норма); гипотиреоз средней тяжести, стадия компенсации; хроническую недостаточность коры надпочечников, тяжелая форма, стадия декомпенсации; сахарный диабет 2-го типа, средней тяжести. Учитывая эндокринную недостаточность поджелудочной железы, частые рецидивы панкреатита, больная переведена на лантус. Однако доза и время приема лантуса в сочетании с эпайдрой неправильные, что ведет за собой повышение сахара (гликозилированный гемоглобин — 13,0  %). Рекомендовано: 8.00 — 8 ЕД лантуса, новонорм по 2 мг за 30 минут до приема медрола, медрол 4 мг утром, 4 мг в обед, кортинефф 0,5 табл. в 15.00, сиофор по 500 мг в день. Контроль гликемии утром натощак, через 2 часа после еды, в обед и вечером.

Консультация окулиста. Дальнозоркость средней степени с астигматизмом, ангиопатия сетчатки глаз.

Консультация невропатолога. Диабетическая полинейропатия, сенсорно-моторная форма, дисметаболическая энцефалопатия I ст.

Консультация хирурга. Диабетическая ангиопатия сосудов нижних конечностей, ишемия стоп I ст.

Консультация кардиолога. Дисметаболическая миокардиодистрофия, недостаточность митрального клапана I степени. Врожденный порок сердца — открытый артериальный проток. СН I с сохраненной систолической функцией левого желудочка: фракция выброса — 69%, ФК II.

Консультация кардиохирурга. У больной врожденный порок сердца — открытый артериальный проток. На момент осмотра оперативное лечение не показано. Рекомендован осмотр кардиохирурга через 1 год.

Консультация проктолога. Хронический колит. Долихоколон.

Консультация генетика. У больной наследственный кальцифицирующий панкреатит с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Клинический диагноз

Основной: наследственный кальцифицирующий панкреатит в стадии обострения, с умеренной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы.

Сопутствующие: синдром Шмидта (ХНН, тяжелая форма, стадия декомпенсации; аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз средней тяжести, стадия компенсации; сахарный диабет, тип 2, средней тяжести). Правосторонний узловой зоб II степени. Диабетическая ангиопатия сетчатки глаз. Диабетическая энцефалопатия I степени. Диабетическая полинейропатия с вегетативно-сенсорными нарушениями. Диабетическая ангиопатия сосудов нижних конечностей. Ишемия стоп I степени. Дисметаболическая миокардиодистрофия. Недостаточность митрального клапана I степени. Врожденный порок сердца — открытый артериальный проток. СН I с сохраненной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса — 69 %), ФК II. Хронический колит в стадии нестойкой ремиссии. Долихоколон.

Получала лечение: стол № 9, контрикал 10 тысяч ЕД внутривенно капельно 1 раз в день № 10, гасек по 20 мг 2 раза в день, дуспаталин по 1 капс. 2 раза в день, креон 10 000 ЕД 3 раза в день, риабал по 1 ампуле внутримышечно 2 раза в день, нормолакт по 30 мг 1 раз в день; лантус 8 ЕД утром, новонорм по 2 мг за 30 минут до приема медрола, медрол по 4 мг 2 раза в день (утро, день), кортинефф по 0,5 табл. 1 раз в день, сиофор по 500 мг в день.

На фоне проводимого лечения общее состояние больной улучшилось. Уменьшились боли в левом подреберье, диспептические жалобы. Стул 1 раз в сутки, оформленный, без патологических примесей. Температура тела нормальная. Показатели общих и биохимических исследований крови и мочи, копрограммы в пределах нормы.

Таким образом, при диагностике АПГС необходимо обращать внимание на возможность развития сопутствующих заболеваний внутренних органов, в том числе патологии органов пищеварения.