Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (390) 2011 (тематический номер)

Множинні ендокринні неоплазми (МЕН). МЕН нерідко генетично обумовлені, виражаються в тому, що в однієї людини одночасно або послідовно дві або більше ендокринних залоз зазнають гіперплазії або пухлинного перетворення.

У 1954 році Вермер описав аденоматоз ендокринних залоз з ураженням декількох членів родини у 2 послідовних поколіннях. Це вроджене захворювання, назване також синдромом Вермера, а на даний час — множинною ендокринною неоплазією типу 1 (МЕН-1), успадковується за автосомно-домінантною ознакою з пенетрантністю понад 95 % й однаковим розподілом за статтю. Цей синдром у класичному варіанті характеризується тріадою неоплазії, що уражує паратиреоїдні залози (90–97 %); кишково-панкреатичну ендокринну систему (30–80 %) — множинні доброякісні та злоякісні пухлини острівців ПЗ; передню частку гіпофіза (15–50 %). У цих пацієнтів може бути ураження тільки одного типу залоз або будь-яка їхня комбінація, але також можуть розвиватися пухлини в будь-яких ендокринних і неендокринних тканинах. Міняючись за частотою, це можуть бути ліпоми, карциноїд верхніх і середніх відділів травного тракту, пухлини щитоподібної залози, надниркових залоз, пухлини епендими спинного мозку, ренальна ангіоміоліпома та лейоміома стравоходу.

МЕН-2 (синдром Сіппла) — захворювання, що успадковується за автосомно-домінантним типом, для якого характерне поєднання медулярної тиреоїдної карциноми (медулярний рак щитоподібної залози) з феохромоцитомою та в деяких випадках з гіперпаратиреозом, пов’язаним з гіперплазією (аденомою) паращитоподібних залоз. Медулярный рак щитоподібної залози походить від парафолікулярних тиреоїдних С-клітин, що секретують кальцитонін. У пацієнтів, які страждають від медулярного раку щитоподібної залози, виявляється підвищення в сироватці крові рівня кальцитоніну — як базального, так і після стимуляції пентагастрином. Рівень сироваткового кальцитоніну є гарним маркером медулярного раку щитоподібної залози та може бути використаний і в початковій діагностиці, і в післяопераційному періоді як ознака персистування або рецидиву захворювання. Сімейні форми становлять близько 25 % усіх випадків медулярного раку щитоподібної залози. В основному це пацієнти з множинною ендокринною неоплазією типу 2А (МЕН-2А), причому відмінністю від спорадичного раку щитоподібної залози є його білатеральність і попередня загальна гіперплазія С-клітин. Феохромоцитома зустрічається в 50 % пацієнтів з ендокринною неоплазією типу 2А. Як і медулярний рак щитоподібної залози, вона білатеральна та мультицентрична з попередньою дифузійною та/або вузловою гіперплазією.

Множинні ендокринні неоплазії типу 2В (синдром Горліна, або МЕН-3) характеризуються поєднанням медулярного раку щитоподібної залози з мукозними невромами, інтестинальним гангліонейроматозом і неврологічними розладами. Нерідко в цих пацієнтів має місце агресивний перебіг захворювання.

У діагностиці різних типів МЕН має значення генетичне тестування.

Лікування включає поєднання високих доз сандостатину, хіміотерапії й оперативного лікування.

Інсулінома — пухлина b-клітин острівкового апарата ПЗ, що секретує надлишкову кількість інсуліну, у результаті чого розвивається гіпоглікемічний синдром.

Гіперінсулінізм приводить до підвищення фіксації глікогену в печінці та м’язах. Унаслідок цього в кров надходить недостатня кількість глюкози. Недостатнє постачання головного мозку вуглеводами (у нормі на функції мозку витрачається близько 20 % усієї глюкози) зменшує перехід у нього кисню та приводить до функціонального порушення, насамперед вищої нервової діяльності, а потім і інших функцій головного мозку аж до розвитку в його клітинах (у найбільш диференційованих елементах кори) необоротних змін. Дефіцит глюкози в організмі приводить до загибелі нервових клітин уже через кілька годин, а припинення надходження глюкози в кору великих півкуль — до необоротних змін у її клітинах через 5–7 хвилин.

Клінічна картина включає групи проявів. По-перше, це комплекс симптомів, пов’язаних з надактивністю у вегетативній нервовій системі, що є вираженням компенсаторного викиду великих обсягів адреналіну в кров. По-друге, гіпоглікемічний стан супроводжується розладами ЦНС (апатія, порушення рівноваги, втрата орієнтації, збудження, порушення поведінки, маніакальні стани, марення, судоми, кома).

Клінічні прояви гіпоглікемії при інсуліномі розділяють на 3 види, виділяючи окремо психічні порушення.

Симптоми першої групи пов’язані з розладом вегетативної нервової системи. Вони виявляються рясним потовиділеням, блідістю, слинотечею, нудотою, загальним збудженням, слабкістю, запамороченням, іноді непритомним станом, зниженням артеріального тиску. У другу групу віднесені такі розлади ЦНС, як головний біль, диплопія, тремтіння, судоми, коматозний стан, поява патологічних рефлексів. Симптоми психічних розладів складають третю групу. Вони виражаються в почутті страху, підвищеній дратівливості, збудливості, дезорієнтації, сплутаності свідомості, амнезії. Можуть мати місце галюцинації та маніакальні психози.

Інсуліномі притаманна патогномонічна тріада Уїппла: виникнення нападів спонтанної гіпоглікемії натщесерце, після м’язової роботи або через 2 години після їжі; падіння вмісту цукру в крові під час нападу нижче 2,5 ммоль/л; купірування нападу введенням глюкози або прийомом цукру.

Для діагностики гіперінсулінізму проводять дослідження глюкози в крові натще та протягом доби при звичайному режимі харчування, визначають уміст глюкози в крові під час нападу, проводять пробу з голодуванням. Можна використовувати проби з толбутамідом, лейцином, соматостатином, а також тест із пригніченням С-пептиду.

Для уточнення локалізації інсуліноми застосовують ангіографію, КТ ПЗ та катетеризацію портальної системи. До головних ангіографічних ознак інсуліном належить гіперваскуляризація цих новоутворень і їх метастазів. Виявлюваність інсуліном за допомогою ангіографії досягає 60–90 %. З більшою імовірністю визначаються лише новоутворення, більші за 2 см. У випадку інсуліноми діаметром менше 1 см нерідко одержують хибнонегативні результати. За допомогою КТ позитивний результат досягається в 50–60 % випадків. При негативних результатах ангіографії та КТ використовують технічно складний метод катетеризації портальної системи з метою визначення імунореактивного інсуліну та С-пептиду у венах різних відділів ПЗ. Максимальний рівень С-пептиду в одному з відділів залози може свідчити про наявність у ньому інсуліноми.

Виявлюваність інсуліном підвищилася з упровадженням у клінічну практику ендоскопічної ультрасонографії (ЕУС), сцинтиграфії з октреосканом (при такому варіанті сцинтиграфії пухлина навіть мінімальних розмірів виявляється завдяки тому, що має соматостатинові рецептори, а октреоскан являє собою радіоактивний октреотид — соматостатин).

Як неспецифічний маркер нейроендокринних пухлин ПЗ використовують визначення в крові вмісту прогормону — глікопротеїну хромограніну А. Його рівень у крові підвищується при будь-якій ендокринній пухлині ПЗ, що секретує або не секретує гормони. Показник підвищується паралельно до коефіцієнту проліферації, тому може слугувати прогностичним критерієм.

Лікування інсуліноми оперативне (інсуліномектомія). Гіпоглікемію купірують традиційними для цього засобами.

Гастринома — синдром Золлінгера — Еллісона. Гастриноми відносяться до параендокринних пухлин ПЗ, які продукують ектопічний гормон (гастрин), що у нормальних умовах клітинами острівців не секретується.

Гастриноми в 80–85 % випадків локалізуються в ПЗ, у 30–60 % вони солітарні. Поза ПЗ пухлини розташовуються в 20–30 % випадків, найчастіше (15–20 %) — у підслизовому шарі дванадцятипалої кишки (ДПК) або шлунка. Пухлини в ДПК, як правило, виявляються проксимальніше від великого дуоденального сосочка, величина їх складає кілька міліметрів. Вони ростуть повільно та мають незначну злоякісність. Описано випадки розташування гастриноми в печінці, воротах селезінки, у зоні зв’язування Трейтца та яєчниках.

Клінічна картина характеризується симптомами виразки ДПК або шлунка з тяжким перебігом, тривким болем в епігастральній ділянці, блювотою, похудінням, з діареєю, езофагітом. 75 % виразок знаходяться в початковому відділі ДПК, близько 25 % виявляються в дистальному відділі ДПК та в початковому відділі порожньої кишки. Лише в 6 % спостережень виразка локалізується в шлунку. Часто виникають множинні виразки. Характерна також тривка водяниста діарея. У деяких випадках на передній план у клінічній картині можуть виступати прояви, пов’язані зі злоякісним переродженням пухлини або метастазуванням. У 10–40 % випадків гастриноми пов’язані з іншими ендокринними пухлинами у вигляді МЕН.

Діагностика синдрому Золлінгера — Еллісона базується на виявленні множинних виразок ДПК, значного підвищення базальної шлункової секреції, а також високого рівня гастрину в крові.

Вироблення соляної кислоти у хворих за добу коливається в межах 150–300 ммоль, за цей час виділяється 2000–14000 мл шлункового соку з переважанням нічної секреції. Середній обсяг нічної шлункової секреції при синдромі Золлінгера — Еллісона складає 2500 мл, тоді як при пептичній виразці він дорівнює 1000 мл, а у здорової людини — 250 мл. Збільшення базальної секреції до 20–25 ммоль і вище, а також відношення базальної секреції до стимульованої, яка перевищує 0,6, є важливими ознаками синдрому.

З метою диференціальної діагностики використовуються додаткові провокаційні тести харчовим навантаженням, кальцієм, секретином, глюкагоном. Проба з гострою гіперкальціємією (протягом 3 годин на ізотонічному розчині внутрішньовенно вводять 4,5 мл/кг 10% розчину глюконату кальцію) базується на дуже високій чутливості хворих з гастриномою до солей кальцію. Вливання викликає різке збільшення концентрації гастрину в сироватці крові та значне посилення кислотовиділення.

Для візуалізації гастриноми застосовують УЗД, КТ, МРТ, ЕУС. Однак найбільш чутливим методом залишається селективна ангіографія.

Лікування — оперативне. Однак з огляду на те, що позапанкреатичні гастриноми в 40–60 % випадків не знаходять навіть на операції, іноді доводиться виконувати гастректомію з ваготомією та пілоропластикою. Після резекції шлунка, ушивання виразок дуже висока імовірність їх рецидивів.

Як антисекреторні засоби використовують сандостатин, рідше — ­Н2-блокатори, блокатори протонної помпи у великих дозах.

При злоякісних гастриномах показана хіміотерапія стрептозоцином і 5-фтор­урацилом.

Соматостатинома — пухлина, що виходить з D-клітин ПЗ та секретує соматостатин. Захворювання виявляється розвитком легкого цукрового діабету, жовчнокам’яної хвороби, діареї та стеатореї. Характерні гіпоацидність, диспептичні явища, анемія, схуднення.

У діагностиці використовують визначення рівня соматостатину, глюкози, інсуліну, глюкагону в крові, вивчення шлункової секреції, УЗД, ЕУС, КТ, ангіо­графії.

Лікування — оперативне. Як хіміотерапевтичні засоби застосовують стрептозоцин, епірубіцин, 5-фторурацил.

Глюкагонома — пухлина з a-клітин, що секретує глюкагон. На відміну від інших ендокринних пухлин ПЗ розміри глюкагономи більш значні — 3–6 см. Частіше пухлина локалізується в хвості ПЗ.

Клінічна картина складається з легкого цукрового діабету, обумовленого посиленням розщеплення глікогену, ураження шкіри (некролітична мігруюча еритема), глоситу, хейліту, стоматиту, анемії, діареї, втрати маси тіла, рецидивуючого тромбозу глибоких вен. У частини хворих розвиваються запори через пригнічення глюкагоном кишкової перистальтики.

Діагноз базується на виявленні підвищеного рівня глюкагону в крові. Характерне зниження рівня амінокислот у крові, особливо аланіну та глутаміну. Гіпоаміноацидемія пов’язана з накопиченням ряду амінокислот у печінці і є прямим наслідком підвищеної глюкагонемії. Ураження шкіри пояснюється зменшенням концентрації вільних амінокислот в епідермі.

Певне діагностичне значення має гіпохолестеринемія. Відомо, що глюкагон зменшує рівень холестерину та тригліцеридів, впливаючи на метаболізм ліпопротеїнів з дуже низькою відносною щільністю. У хворих із глюкагономами часто виявляється гіпопротеїнемія.

У підозрілих випадках необхідно визначати рівень цинку в плазмі крові, що звичайно помірно знижений. Значення зниженого рівня цинку полягає в тому, що аналогічні ураження шкіри спостерігаються і при acrodermatitis enteropathica, при якому має місце недостатність цинку.

Застосовують УЗД, КТ, сканування з октреосканом, ЕУС, черезшкірну портальну флебографію з узяттям крові з різних ділянок вен ПЗ.

Симптоматичне лікування спрямоване в першу чергу на купірування ураження шкіри. Для цього призначають сульфат цинку. У ряді випадків ефективний сандостатин. Для компенсації гіпоаміноацидемії призначають білкові замінники. Необхідна корекція глікемії.

Лікування — хірургічне, однак цілком можливо видалити лише одну третину глюкагоном. Пухлина часто рецидивує, швидко з’являються метастази в печінку. Як хіміотерапія використовується 5-фторурацил окремо або в комбінації з туберцидином, а також вінкристин, циклофосфамід. Широко застосовується стрептозоцин, що ефективний приблизно в 1/3 випадків (1,5 г на 1 м2 поверхні тіла протягом 6 тижнів.).

Віпома. У невеликій кількості острівкової частини ПЗ знаходяться ­D1-клітини. Пухлина, що розвивається з них, продукує вазоактивний інтестинальний пептид (VIP — ВІП). Ця пухлина і називається віпомою (синдром Вернера — Моррісона; панкреатична холера).

Віпоми складають 3–4 % ендокринних пухлин ПЗ. Синдром виявляється наявністю секреторної діареї (рідкий водянистий кал не менше 0,7 л на добу протягом 3 тижнів), гіпокаліємією та метаболічним ацидозом. Діарея при віпомах пояснюється посиленням виділення панкреатичного та кишкового соків, екскреції рідини й електролітів тонкою кишкою під впливом ВІП. Має значення і гіпо- або ахлоргідрія внаслідок пригнічення шлункової секреції. Може відбуватися зниження артеріального тиску через могутню судинорозширювальну дію пептиду. У 50 % хворих спостерігаються симптоми діабету, у 20 % — напади «флеш» (нападоподібне почервоніння обличчя та верхньої частини тулуба).

Діагноз ставиться при виявленні високого рівня ВІП у крові. У деяких випадках пухлина, що викликає синдром Вернера — Моррісона, являє собою гангліонейрому, гангліонейробластому (особливо в дітей), атипову феохромоцитому, що локалізується в грудній клітці, ретроперитонеально або в мозковій речовині надниркових залоз. За відсутності високого рівня ВІП у плазмі крові та пухлині ПЗ говорять про так званий псевдосиндром Вернера — Моррісона.

Консервативне лікування полягає в призначенні стрептозоцину або його комбінації з 5-фторурацилом. Хірургічне лікування — видалення віпоми або дистальна субтотальна панкреатектомія.

Панкреатична поліпептидома — ендокринна пухлина острівців ПЗ, що продукує панкреатичний поліпептид (ПП).

Невеликі за розмірами пухлини, які продукують ПП, можна запідозрити, якщо рівень його в плазмі крові підвищений протягом декількох місяців. Після видалення пухлини рівень ПП знижується до норми. У більшості хворих із пухлинами, що секретують ПП, відзначаються біль у верхній частині живота, шлунково-кишкові кровотечі, зменшення маси тіла, жовтяниця або діарея.

При пухлинах ПЗ, що продукують ПП, виконують енуклеацію пухлини або резекцію залози. Більш сприятливим є видалення пухлини, що передує хіміотерапії (стрептозоцин).

Карциноїдні пухлини походять з ентерохромафінних клітин і продукують серотонін. Карциноїдні пухлини вкрай рідко локалізуються в ПЗ та виявляються класичною тріадою: 1) нападами гіперемії та припливів крові до обличчя, тулуба, що нерідко супроводжуються бронхо­спазмом й обумовлені періодичним викидом великих кількостей брадикініну, простагландинів, 5-гідрокситриптофану; 2) діареєю, що виникає внаслідок гіпермоторики кишечника на тлі надлишкової секреції серотоніну (випорожнення кишечника в таких хворих може бути до 20–30 разів на добу); 3) розвитком ендокардіального фіброзу з відкладанням карциноїдних бляшок на стулках тристулкового клапана, клапана легеневої артерії, що призводить до формування трикуспідальної недостатності та стенозу легеневої артерії (за рахунок прямої дії серотоніну). До інших ознак, що часто зустрічаються, можна віднести стенокардію внаслідок спазму коронарних артерій, зниження артеріального тиску, артропатію, пелагроподібне ураження шкіри.

Діагностика включає виявлення підвищеного виділення метаболіту серотоніну — 5-оксііндолоцтової кислоти — із сечею (понад 150 мг/добу); виявлення збільшеного вмісту серотоніну в крові. Проводять ехокардіоскопію, УЗД, КТ. Найбільш інформативне гістологічне дослідження.

Лікування — оперативне. Після операції можливий розвиток кризу (серцево-судинна недостатність, парез шлунка та кишечнику та ін.), що купірується введенням 0,1–0,5 мг сандостатину.

Консервативне лікування — дієта з обмеженням продуктів, що містять багато серотоніну (волоські горіхи, банани, ківі та ін.); антагоністи серотоніну — ципрогептадин (12–16 мг/добу), метисергід (6–8 мг/добу); сандостатин; хіміотерапія (комбінація стрептозоцину з 5-фторурацилом).

Найрідкіснішою пухлиною ПЗ є панкреатична кортикотропінома — ектопічний АКТГ-синдром. Пухлина продукує АКТГ, меланостимулюючий гормон, інсулін, гастрин й інші пептиди. Хворим проводять адреналектомію.

Панкреатична паратиреотропінома — ектопічний гіперкальціємічний синдром. Консервативне лікування аналогічне терапії гіперпаратиреозу, але віддається перевага оперативному видаленню пухлини.

Нефункціонуючі нейроендокринні пухлини. Під даним терміном розуміють нейроендокринні пухлини ПЗ, що не супроводжуються специфічними клінічними проявами. Постановка діагнозу нефункціонуючих або клінічно «німих» нейроендокринних новоутворень пов’язана з найбільшими складностями, тому що вони звичайно не супроводжуються специфічним синдромом гормональної гіперфункції та гормонозалежними симптомами. До таких пухлин відносять більшість РР-клітинних, А- та D-клітинних пухлин. Відсутність характерних ендокринних синдромів може пояснюватися рядом причин: 1) секрецією клітинами пухлини недостатньої кількості гормону; 2) секрецією гормону, що не викликає певних симптомів; 3) секрецією функціонально інертного прогормону; 4) дефектністю механізмів реалізації гормонів. Тому, хоча в клітинах більшості подібних пухлин імуногістохімічно вдається визначити той або інший гормон, у плазмі крові його рівень часто не відрізняється від норми або підвищений незначно, і хоча клінічно пухлини є «нефункціонуючими», їх іноді називають функціонуючими безсиндромними.

Клінічно «німі» ендокринні пухлини ПЗ є повільно зростаючими та потенційно злоякісними новоутвореннями. Розміри пухлин звичайно перевищують розміри інших нейроендокринних пухлин ПЗ. Дані новоутворення на ранніх стадіях не супроводжуються якими-небудь суб’єктивними неприємними відчуттями, у зв’язку з чим до моменту появи скарг хворих і встановлення діагнозу вони звичайно досягають 3,5–20 см (у середньому 10 см). До цього часу понад 60 % пухлин виявляються вже досить вираженими, хоча і з неспецифічними клінічними ознаками хвороби: тупим болем в епігастральній ділянці, симптомами ХП, стеатореєю, гепатомегалією, механічною жовтяницею, порушенням пасажу їжі по ДПК, шлунково-кишковими кровотечами. У 20–30 % випадків нефункціонуючі пухлини ПЗ виявляють у рамках синдрому МЕН-1, у 15 %  — випадково.

Часто пухлини доступні пальпації. Діагностика звичайно буває пізньою, і до моменту виявлення до 90 % новоутворень уже є злоякісними, виявляються метастази (частіше в печінку), судинна і/або периневральна інвазія, ознаки місцевого поширення з залученням навколишніх органів і тканин. Тільки 2 % пухлин на момент постановки діагнозу є доброякісними.

Основними способами діагностики є УЗД, ЕУС і КТ, чутливість яких значно вища, ніж при гормонально-активних утвореннях.

Лікування даного типу пухлин — хірургічне. З огляду на те, що злоякісні нефункціонуючі нейроендокринні пухлини виявляються в 70–92 % випадків, зазвичай застосовують велику дистальну або панкреатодуоденальну резекцію. Беручи до уваги відносно доброякісний перебіг цих пухлин навіть при запущених стадіях захворювання, застосовують поряд з операцією на ПЗ велику резекцію печінки та навіть трансплантацію печінки при її метастатичному ураженні.