Газета «Новости медицины и фармации» 18 (387) 2011

Еще несколько лет назад считалось необходимым начинать лечение АГ с назначения одного препарата и лишь при неэффективности монотерапии решался вопрос о назначении еще одного антигипертензивного лекарственного средства. Однако в большинстве случаев лечение АГ с использованием одного лекарственного средства имеет весьма низкую эффективность. При анализе результатов крупных многоцентровых клинических исследований показано, что у 35–70 % больных с АГ I и II степени тяжести, начинающих лечение с одного препарата любой группы, полученный эффект оказывается неудовлетворительным. Это связано с многофакторностью АГ, множеством патогенетических механизмов, участвующих в ее реализации, трудностью подбора самого препарата и его эффективных доз, увеличением частоты побочных эффектов при необходимости наращивания дозы и в целом низкой приверженностью пациентов к лечению [10, 11].

Возможны следующие пути повышения эффективности монотерапии: во-первых, замена одного препарата другим, во-вторых, увеличение дозы препарата. Однако независимо от класса используемых препаратов монотерапия эффективна у небольшого количества больных с АГ, так как позволяет контролировать АД лишь у 10–30 % пациентов. Этот процентный показатель существенно увеличивается при комбинированном использовании двух препаратов, поэтому в большинстве исследований для снижения АД до < 140/90 мм рт.ст. больным требовалось назначение более одного препарата. Комбинированная терапия крайне необходима пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, при котором целевое значение АД < 140/90 мм рт.ст., и преду­сматривает более выраженное снижение АД от исходной величины. Достижение подобного результата в случае монотерапии маловероятно [11].

Кроме того, у пациентов с АГ III степени тяжести при наличии поражения органов-мишеней, сахарного диабета (СД), признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у больных с АГ удавалось лишь при применении комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP доля таких пациентов составила 45 %, в исследовании MAPHY — 48,5 %, ALLHAT — 62 %, STOP-Hypertension — 66 %, INVEST — 80 %, LIFE — 92 %. Особенно большое число антигипертензивных препаратов (в среднем 3,2 в день) требовалось для достижения целевого АД у больных АГ из группы высокого риска (с СД или почечной недостаточностью).

Поскольку применение лекарственных средств в виде монотерапии в средних дозах зачастую неэффективно, перед врачом встает вопрос: продолжать повышение дозы препарата до максимальной или к невысокой дозе первого препарата добавить второй? Наиболее перспективным путем повышения эффективности контроля за АД является комбинация двух и более антигипертензивных препаратов. Согласно рекомендациям Европейского общества артериальной гипертензии (ESH) и Европейского кардиологического общества (ESC) 2007 г., антигипертензивные препараты различных классов могут комбинироваться, если они имеют различные и дополняющие друг друга механизмы действия; существуют доказательства того, что антигипертензивный эффект комбинации больше, чем эффективность любого ее компонента, и комбинация обладает благоприятным профилем переносимости, а дополнительные механизмы действия компонентов минимизируют их индивидуальные побочные эффекты. Кроме того, препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно в отношении фиксированных комбинаций.

Для достижения максимальной эффективности и безопасности лечения применяемые комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) должны иметь взаимодополняющее действие. Назначая комбинированную терапию, следует иметь в виду, что ее преимущества, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. При назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия, что приводит к значительному усилению антигипертензивной активности.

На фоне применения рациональных комбинаций уменьшается число побочных эффектов и улучшается переносимость лечения как за счет того, что дозы препаратов в назначаемых комбинациях невелики, так и вследствие того, что при грамотном подборе комбинации удается снизить риск развития побочных эффектов, свойственных каждому из этих препаратов в отдельности [6, 8, 12].

Кроме того, комбинированная гипотензивная терапия одновременно воздействует на разные звенья патогенеза АГ, что приводит к более выраженному и длительному снижению АД. Наконец, комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) и приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [11].

Комбинации из двух препаратов, которые доказали свою эффективность и хорошую переносимость, а также были тщательно изучены в рандомизированных исследованиях по изучению эффективности, следующие:

— тиазидный диуретик и ингибитор АПФ;

— тиазидный диуретик и блокатор рецепторов ангиотензина;

— блокатор кальциевых каналов и ингибитор АПФ;

— блокатор кальциевых каналов и блокатор рецепторов ангиотензина;

— блокатор кальциевых каналов и тиазидный диуретик;

— b-адреноблокатор и блокатор кальциевых каналов (дигидропиридиновый).

Одной из наиболее рациональных в лечении АГ признана комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и тиазидного диуретика (ТД). Антигипертензивное действие иАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что было показано в целом ряде исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, наоборот, приводят к активации РААС, усиливая эффект иАПФ. Совместное применение иАПФ и диуретиков позволяет расширить круг пациентов, «отвечающих» на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью РААС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ [1, 4, 8].

Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка, а также при диабетической нефропатии. Кроме того, она очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при отсутствии клинического ответа на монотерапию иАПФ.

В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Такая форма назначения имеет несомненные плюсы: простота и удобство применения; повышение приверженности пациентов к лечению; снижение числа побочных явлений за счет снижения дозы препарата и компенсирования нежелательного действия одного препарата другим; исключение из лечения нерацио­нальных комбинаций; снижение стоимости лечения; простота титрования. К возможным недостаткам данного лечения следует отнести фиксированность доз препаратов в таблетке, что ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, а также невозможность быстрой и точной идентификации причины побочного эффекта.

Нами было изучено применение комбинации иАПФ эналаприла и ТД гидрохлортиазида (препарат Берлиприл плюс производства фармацевтической компании Berlin-Chemi Menarini (Германия) в качестве терапии первого ряда у пациентов с АГ I–II степени. В ходе 12-недельного исследования нам удалось показать, что фиксированная комбинация эналаприла и гидрохлортиазида способствует снижению САД в среднем на 9,77 %, ДАД — на 7,3 % и пульсового артериального давления — на 11,47 % уже после одной недели лечения. При этом существенного влияния на углеводный, липидный и электролитный обмен выявлено не было. К концу 1-й недели у 45 % больных АД снизилось до уровня менее чем 140/90 мм рт.ст., а к концу 12-й недели исследования целевое АД в результате назначения препарата Берлиприл плюс было достигнуто у 80 % пациентов, причем у 52,5 % больных это произошло после первого месяца лечения. В исследовании препарат Берлиприл плюс продемонстрировал хорошую клиническую и биологическую переносимость и не вызывал побочных эффектов.

Сочетание иАПФ и диуретика является одним из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируется одновременным приемом иАПФ. Нейтральный или благоприятный эффект иАПФ на липидный и пуриновый обмен, толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность нивелируют негативные метаболические эффекты диуретической терапии. У пациентов с разным уровнем ренина частота антигипертензивной эффективности комбинации диуретика и иАПФ достигает 80 % и выше.

Комбинации диуретика и иАПФ обеспечивают высокую органопротекцию — кардио-, ангио-, нефропротективные свойства различных иАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом или индапамидом доказаны в многочисленных клинических исследованиях [1, 4].

Синергизм действия препаратов, входящих в состав комбинаций, позволяет применять их в низких дозах, при этом добиваясь лучшего гипотензивного эффекта, чем у полнодозовой монотерапии [7]. Повышенный интерес к низкодозовым комбинациям неслучаен: при условии применения подобных препаратов достигается значительное снижение риска побочных явлений. В новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, а также в VII докладе экспертов Объединенного национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного артериального давления (США) низкодозовая комбинированная гипотензивная терапия рекомендуется для оптимального контроля АД и увеличения приверженности пациентов к проводимому лечению [10, 11].

АГ относится к патологическим состояниям, склонным к непрерывно прогрессирующему течению. При отсутствии адекватного лечения происходит постепенное увеличение как уровня АД, так и распространенности последствий его повышения [13]. При длительном поддержании АД в диапазоне повышенных значений неуклонно увеличивается степень вовлечения органов-мишеней, а следовательно, и степень нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы и почек. Поэтому чем раньше будет начата лекарственная терапия, тем в большей степени будет использован органопротективный потенциал препаратов.

Не вызывает сомнений, что значительное повышение АД (> 160/100 мм рт.ст.) является абсолютным показанием к началу медикаментозной терапии параллельно с мероприятиями по модификации образа жизни. При этом современные Европейские рекомендации по терапии АГ советуют основываться в выборе стратегии лечения больного с АГ не на уровне АД, а на оценке добавочного риска сердечно-сосудистых осложнений. Один и тот же уровень АД может быть расценен как неприемлемо высокий для пациента высокого риска и быть приемлемым для пациента низкого риска.

При наличии хотя бы одного критерия поражения органов-мишеней или трех и более факторов риска, а тем более при наличии ассоциированных клинических состояний больному показана неотложная медикаментозная терапия даже при уровне АД, соответствующем высоким нормальным значениям [11].

Несмотря на обоснованность положений международных рекомендаций и обширную доказательную базу, в рутинной практике по-прежнему сохраняется значительная терапевтическая инертность. Часто медикаментозная терапия начинается с опозданием даже при наличии несомненных показаний. Широко бытует мнение об «адаптации» пациента к некому индивидуальному уровню АД, что подменяет понятие целевого АД, лишая больного своевременной помощи [14, 15].

Таким образом, в рутинной клинической практике раннее медикаментозное вмешательство у лиц с зарегистрированными подъемами АД может способствовать достижению гораздо более успешного контроля АД, сопровождаемого регрессом изменений сосудистой стенки, свойственных ранним стадиям АГ.

Устранение такого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, как повышение АД, является эффективной профилактической мерой раннего развития серьезных сердечно-сосудистых событий. Агрессивная тактика в отношении больных с ассоциированными клиническими состояниями и выраженными изменениями органов-мишеней — комбинированная терапия в дебюте лечения.

Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с таковым каждого из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.

Важное значение комбинированной антигипертензивной терапии нашло отражение в современном алгоритме лечения пациентов с АГ. Больным с АГ II и III степени (АД ³ 160/100 мм рт.ст.) она рекомендуется с самого начала лечения. Согласно последним европейским рекомендациям, как монотерапию, так и комбинированную терапию начинают с низких доз. Если целевые показатели АД не достигаются при проведении монотерапии, дозу препарата повышают либо переходят к назначению другого лекарственного средства в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации, в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых показателей АД, назначают комбинацию 2–3 лекарственных средств в обычных эффективных дозах.

Таким образом, в качестве начальной терапии больных АГ следует выбирать монотерапию или низкодозовую комбинированную терапию с последующим наращиванием дозы или добавлением нового средства, причем у пациентов с АГ II–III степени или с высоким/очень высоким сердечно-сосудистым риском предпочтение следует отдавать комбинированной терапии даже в начале медикаментозного лечения.

Статья впервые опубликована в журнале «Терапия», № 2(55), 2011 

Systolic Hypertension in the Elderly Program.
Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study.
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial.
Swedish Trial in Old Patients with Hypertension.
International Verapamil — Trandolapril Study.
Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension.
European Society of Hypertension.
European Society of Cardiology.