Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (389) 2011 (тематический номер)

В настоящее время выделено более 200 факторов риска ИБС, из них наиболее существенными по распространению и значимости воздействия на отдельные патогенетические механизмы ИБС являются нарушение липидного обмена (среди больных ИБС распространена дислипидемия II и III типа по Фредриксону, при которой в сыворотке крови преобладают b- и пре-b-липопротеиды), артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический стресс. Сочетание у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение.

В терапии ИБС используются антиангинальные препараты: нитраты, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Также в терапии ИБС применяются антитромботические препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель), препараты метаболического и цитопротективного действия [3].

В 1915 году Н.Н. Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза — основы патогенеза развития ишемической болезни сердца. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией.

В настоящее время доказано, что развитие атеросклероза связано с депонированием в субэндотелиальном пространстве ХС ЛПНП и последующим их окислением в клетках интимы стенки артерий с образованием липидных «пятен». Мелкие частицы ХС ЛПНП могут проходить через поврежденные зоны эндотелия (в щели межэндотелиальных соединений). Окисленные частицы ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) стимулируют адгезию моноцитов к клеткам эндотелия артерий, токсически влияют на клетки эндотелия и ГМК и повышают склонность к развитию тромбозов. Повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеидов, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов (ТГ) и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений, что определяет необходимость и патогенетическую обоснованность применения при ИБС холестериноснижающих препаратов (статинов, фибратов, производных никотиновой кислоты) [2].

В начале 50-х годов стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.). В 60-х годах был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший в свое время относительно широкое применение. В 60-х гг. был предложен другой принцип уменьшения гиперхолестеринемии путем применения средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат ситостерин — продукт растительного происхождения стероидной структуры.

По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) — препараты холестирамин, колестипол и др. Далее было обнаружено гипохолестеринемическое действие никотиновой кислоты, появились и стали применяться производные фиброевой кислоты (фибраты), а также ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (статины) — группа наиболее применяемых в настоящее время гиполипидемических препаратов.

Холестериноснижающие препараты используются при ИБС для снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Целевой уровень холестерина у больных ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняется 4,5 ммоль/л. Целевой уровень липопротеидов низкой плотности у больных ИБС — 2,5 ммоль/л.

Гиполипидемическая терапия является важным компонентом лечения пациентов с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом и гипертонической болезнью. Использование ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-ре­дук­тазы (статинов) оказывается наиболее эффективным в отношении стабилизации атеросклеротического процесса [5], способствует снижению воспалительных реакций и нормализации функции эндотелия, увеличивает продолжительность жизни пациентов.

Опыт длительного применения статинов выявил снижение смертности от ишемической болезни сердца и общей смертности, снижение риска инфаркта миокарда, процедур реваскуляризации, инсульта и периферических сосудистых заболеваний. Так, сравнение итогов первичной, вторичной профилактики и лечения ИБС, проводимых с помощью статинов и сопоставимых с ними по степени снижения липидов холестирамина или шунтирования тонкого кишечника, показало, что терапевтическое действие при применении статинов наступает на 2 года раньше и эффект их более выражен [5, 6].

История изучения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы начинается с 1976 года, когда первый препарат данной группы компактин был выделен группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г.

На современном фармацевтическом рынке представлено большое количество различных статинов, однако наибольшая доказательная база — у симвастатина, который является полусинтетическим аналогом ловастатина. Как и ловастатин, симвастатин представляет собой липофильное лактоновое пролекарство, трансформирующееся в активный препарат в результате метаболизма в печени.

Необходимость применения статинов при ИБС указана как в российских, так и в американских и европейских рекомендациях. Однако процент пациентов, принимающих статины при ИБС, в России значительно ниже, чем в США и многих других странах Европы, что, по всей видимости, связано с низкой осведомленностью врачей и экономической составляющей (высокая стоимость оригинальных статинов).

Механизм действия  статинов

Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза ХС на раннем этапе превращения гидроксиметилглутарил коэнзима-А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество апоВ-Е-рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛПНП, снижают его концентрацию в крови и выводят из системной циркуляции [7]. В итоге липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается содержание общего холестерина (ОХС), ЛПНП, триглицеридов, повышается содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [8]. Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают различными плейотропными (нелипидными) свойствами. Статины улучшают функцию эндотелия за счет сохранения и восстановления его барьерной функции, увеличения выработки оксида азота (NO) и, как следствие — вазодилатации [9], подавляют воспалительную активность в сосудистой стенке, снижают агрегацию тромбоцитов, снижают пролиферативную активность гладкомышечных клеток в стенке артерии.

Зависимость холестеринопонижающего эффекта статинов от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз ­обычно бывает неоправданным.

Показания к применению статинов

Гиперхолестеринемия: первичная с высоким содержанием ЛПНП (ти­пы IIa и IIb) при отсутствии эффекта от диетотерапии, комбинированная с гипертриглицеридемией (гиперлипопротеинемия типа IIb); атеросклероз.

Эффективность симвастатина доказана в многочисленных клинических исследованиях, проведенных как за рубежом, так и в Российской Федерации. Так, в исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) была изучена частота осложнений и смертность у 4444 больных ИБС в течение 5 лет [10]. В исследование были включены пациенты со стабильным течением стенокардии, перенесенным инфарктом мио­карда, уровнем холестерина 5,5–8,0 ммоль/л, рандомизированные на группы, получавшие симвастатин или плацебо. В результате установлено, что на фоне приема симвастатина уровень общего холестерина снизился на 25 %, ЛПНП — на 35 %, а уровень ЛПВП повысился на 8 % по сравнению с группой контроля. Выживаемость пациентов в группе симвастатина оказалась достоверно большей и составила 91,3 %, при этом наиболее высоким данный показатель был в подгруппе больных старше 65 лет. Снижение общей смертности в группе симвастатина составило 42 %, риска осложнений ИБС — 34 %.

Интересно исследование HPS (Heart Protection Study) [11], в котором участвовали 20 536 пациентов с ИБС и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающих диабетом, перенесших инфаркт миокарда, инвазивные сердечно-сосудистые вмешательства, инсульт и др.), пациенты получали либо симвастатин, либо плацебо. Уровень ОХС исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л. В результате в группе применения симвастатина было достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. Убедительно было доказано снижение сердечно-сосудистой смертности у больных высокого риска. Исследование подтвердило, что на фоне приема симвастатина снижается смертность от любых причин (12,9 % в группе симвастатина против 14,7 % в группе плацебо, p = 0,0003), коронарной смерти (5,7 против 6,9 %, p = 0,0005), нефатального инфаркта миокарда (8,7 против 11,8 %, p < 0,0001), нефатального инсульта (4,3 против 5,7 %, p < 0,0001). Также достоверно уменьшалась потребность в коронарной реваскуляризации.

В настоящее время убедительно установлено, что симвастатин эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, никотиновой кислотой [12].

Так, в исследовании ARBITER 2 (the Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) к терапии симвастатином (20 мг/сут) добавляли пролонгированную форму никотиновой кислоты (1,0 г/сут), что повышало уровень ХС ЛПВП на 21 % по сравнению с группой плацебо. Комбинированная терапия замедляла прогрессирование атеросклероза в сонных артериях у больных ИБС, имеющих сниженный уровень ХС ЛПВП [13].

Симвастатин является доказано эффективным и безопасным препаратом. Так, результаты исследования CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study) продемонстрировали, что симвастатин значительно увеличивает концентрацию ЛПВП и апо-АI. Подобная закономерность в исследовании прослеживалась в подгруппах пациентов как с исходно сниженным (менее 40 мг/дл), так и с нормальным уровнем ЛПВП, а также у больных с метаболическим синдромом. При оценке безопасности проводимого лечения было отмечено, что повышение уровня печеночных трансаминаз происходило крайне редко (0,4 %) [14, 15].

По данным многоцентрового клинического исследования, проведенного в Российской Федерации, симвастатин при 12-недельном применении у 167 больных ИБС с первичной и комбинированной гиперлипидемией в течение 6 недель в дозе 20–40 мг/сут показал выраженный гиполипидемический эффект. Препарат оказался эффективным у 96,3 % пациентов. У 66,9 % больных был достигнут целевой уровень ЛПНП. В процессе терапии не было отмечено тяжелых побочных реакций, опасных для здоровья больных. Отмена препарата из группы статинов в связи с побочными явлениями потребовалась лишь у 2,4 % пациентов [16]. Данная положительная динамика полностью соответствовала данным, полученным при применении оригинального симвастатина.

В исследовании ОСКАР приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7±0,2 года, 86,9 % пациентов в течение 8 недель получали симвастатин в дозе 20 мг/сут. В результате было выявлено снижение ОХС на 22,7 %, ЛПНП на 26,7 %, и ТГ на 24 %, что сопровождалось уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 33 % [5].

Оценка влияния симвастатина на когорту больных ИБС,  артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа  и ожирением

В нашей стране были получены следующие данные: после 12 недель применения препарата общий уровень холестерина снизился на 28 %, ЛПНП — на 39 %, триглицеридов — на 10 %, а уровень ЛПВП повысился на 18 % по сравнению с исходным. Установлена достоверная тенденция к дальнейшей нормализации липидного профиля.

Хороший эффект и безопасность статинов у пациентов с патологией печени была продемонстрированы в работе О.М. Драпкиной с соавт. Препарат симвастатин использовался у пациентов с дислипидемией IIа и IIб типов, имеющих жировой гепатоз. В анализ были включены 30 больных, которым был назначен симвастатин в дозе 20 мг/сут. Гиполипидемическую эффективность и переносимость терапии оценивали в течение 12 месяцев приема препарата. Через 12 месяцев терапии достоверно снизились уровни ОХС — на 17,5 %, ТГ — на 26,3 %, ХС ЛПНП — на 27,8 %; содержание ХС ЛПВП недостоверно увеличилось на 23,3 %. Снижение индекса атерогенности составило 36,7 %. Переносимость лечения пациентами с сопутствующей патологией печени в течение всего времени была хорошей. Достоверно значимые изменения активности ACАT АЛАТ, глюкозы, креатинина и билирубина отсутствовали. Таким образом, длительное применение симвастатина в дозе 20 мг/сут у больных с патологией печени безопасно и позволяет добиться выраженного гиполипидемического действия [17].

В другом исследовании изучалось применение статинов у больных с ИБС с гиперхолестеринемией в дозе 20–40 мг/сут. Исследование было проведено с участием 96 пациентов, средний возраст которых составил 57,9 ± 9,1 года. В целом у больных имелось 2,5 фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний согласно шкале SCORE. При анализе липидов крови было показано, что после 12 недель лечения симвастатином уровень общего ХС достоверно снизился на 27 %, ХС ЛПНП — на 34 %, ТГ — на 22 %, а уровень ХС ЛПВП практически не изменился. Позитивно изменилось соотношение общего ХС/ХС ЛПВП (уменьшение на 18 %). Из немногочисленных побочных эффектов были отмечены расстройства сна (6,3 %), усталость, общая слабость (5,2 %), изменения со стороны ЖКТ: запоры, диспепсии, метеоризм (в целом 8,4 %), высыпания и зуд (4,2 %). Мониторинг основных гематологических показателей при применении прапаратов группы статинов (содержание эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и гематокрит) не выявил значимых изменений (во всех случаях р > 0,05). Уровень креатинина сыворотки несколько снизился (с 93,0 ± 2,2 до 86,0 ± 1,7 мкмоль/л; р = 0,02), активность печеночных ферментов не была достоверно изменена [18].

Ю.А. Карпова и соавт. исследовали плейотропные эффекты небольших доз симвастатина (5–10 мг/сут) у лиц пожилого и старческого возраста с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией. При небольшом снижении ХС (на 13,8 %, р = 0,008) через 4 месяца терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение объемных характеристик левого желудочка: конечного диастолического объема на 10,2 % (р = 0,05); конечного систолического объема на 13,4 % (р = 0,02); фракция выброса в группе пациентов, леченных симвастатином, увеличилась на 14,3 % (р = 0,02) в сравнении с отрицательной динамикой данных показателей в конт­рольной группе, не получавшей препарат. Отмечалась положительная тенденция в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов, леченных симвастатином [19].

Таким образом, по результатам исследований препараты из группы статинов наряду с эффективным и безопасным гиполипидемическим действием обладают еще целым рядом доказанных дополнительных полезных эффектов:

— снижение показателей оксидативного стресса — продуктов перекисного окисления липидов;

— противовоспалительные эффекты (снижение провоспалительных цитокинов); цитопротективный эффект (увеличение устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу);

— эндотелийрегулирующий эффект (улучшение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение метаболитов NO);

— снижение уровня гомоцистеина, а также ассоциированных с ним клинических эффектов;

— антиишемический эффект;

— уменьшение электрической гетерогенности миокарда;

— улучшение морфофункциональных характеристик левого желудочка;

— уменьшение жесткости сосудистой стенки.

Но для приема симвастатина существуют некоторые противопоказания, такие как гиперчувствительность, нарушения функции почек, выраженная печеночная недостаточность, стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови, беременность, кормление грудью, детский возраст.

Лекарственное  взаимодействие

Доказано, что желчные кислоты усиливают эффект статинов. Фибраты, ниоцин, итраконазол и другие противогрибковые средства группы азолов, эритромицин или циклоспорин могут способствовать развитию миопатий при приеме статинов, непрямые антикоагулянты (кумарины) — кровотечений.

Заключение

Таким образом, больные ИБС являются когортой высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска и нуждаются в назначении патогенетического лечения — гиполипидемических препаратов для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений. Применение статинов является патогенетически оправданным при атеросклерозе и ишемической болезни сердца, применение статинов явлется разумной консервативной альтернативой операции частичного илеошунтирования, помогает предотвратить прогрессирование атеросклероза, развитие его осложнений, снизить число преждевременных смертей, увеличить продолжительность жизни больных при ишемической болезни сердца, обусловленной атерогенезом.