Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (389) 2011 (тематический номер)

Исторически представление о нарушении обмена ксантинов было связано с клиническими проявлениями, т.е. подагрой и нефролитиазом. Взаимо­связь подагры с кардиоваскулярными заболеваниями и нефропатией многократно подтверждалась, однако не привлекала значительного внимания ввиду относительно небольшой распространенности подагры в популяции. С другой стороны, попытки применения мочевой кислоты (МК) как суррогатного маркера развития нефропатии оказались несостоятельными [1].

Новая волна интереса к мочевой кислоте связана c пониманием роли бессимптомной гиперурикемии (определяемой чаще всего как повышение уровня мочевой кислоты в плазме > 7,0 мг/дл, рис. 1) как мощного, независимого и модифицируемого фактора риска сердечно-сосудистой (СС) заболеваемости и смертности, основанным на данных многочисленных эпидемиологических и проспективных исследований.

Роль МК как предиктора сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности изучалась практически во всех крупных популяционных исследованиях, причем были получены различные результаты [2–6]. Сопоставление двух наиболее крупных исследований — NHANES и Framingham Heart Study — позволило выявить важную закономерность, подтвердившуюся и в других исследованиях. Оказалось, что в целом в популяциях с более высоким кардиоваскулярным риском возрастает роль МК как независимого фактора риска СС-заболеваемости и смертности (кардиоваскулярная смертность была почти в 2 раза выше у лиц, включенных в исследование NHANES, в сравнении с Framingham Heart Study) [5, 6].

Данное положение было подтверждено в исследовании на основе регистра PreCIS database. В исследование были включены 3098 больных с высоким кардиоваскулярным риском. Период наблюдения составил 14 262 человеко-года. По результатам данного исследования, повышение исходного уровня МК на 1 мг/дл ассоциировалось с увеличением на 39 % риска смерти, независимо от других известных факторов риска [7].

В настоящее время доказана роль гиперурикемии как независимого предиктора кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных ишемической болезнью сердца [8–10], хронической [11] и острой сердечной недостаточностью [12], артериальной гипертензией и предгипертензией [13] и метаболическим синдромом [14].

Особенно значительна роль гиперурикемии как независимого фактора риска СС-смертности у больных с ИБС и хронической сердечной недостаточностью. Данные исследования MONICA/KORA Cohort Study показали, что у больных с документированной ИБС повышение уровня мочевой кислоты, независимо от других известных факторов риска, ассоциировалось с достоверным и значительным увеличением как сердечно-сосудистой, так и общей смертности [8]. У больных инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST повышение уровня мочевой кислоты — также независимый предиктор неблагоприятных исходов [9].

Крупное исследование влияния различных факторов на выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий по данным коронарографии показало, что уровень МК является более значимым фактором, определяющим степень поражения коронарных артерий, чем снижение уровня ЛПВП, повышение АД и возраст больных [10].

Хорошо изучена роль гиперурикемии у больных с ХСН. Несколько исследований показали, что бессимптомная гиперурикемия является независимым предиктором смертности и потребности в трансплантации сердца у больных с ХСН. При повышении уровня МК более 9,50 мг/дл риск смерти в течение года у больных с ХСН возрастал в 7 раз, а при повышении более 800 мкмоль/л — в 18,6 раза. Гиперурикемия, по данным этих исследований, оказалась более значимым предиктором смертности, чем фракция выброса левого желудочка, несмотря на то что уровень МК имел с ней сильную отрицательную корреляцию и положительную — с давлением в легочной артерии [15, 16]. Гиперурикемия не только предиктор неблагоприятных исходов у больных с ХСН, но и независимый фактор риска развития сердечной недостаточности у лиц старше 60 лет. Повышение уровня мочевой кислоты увеличивает риск смерти и у больных с острой сердечной недостаточностью. В исследовании, основанном на наблюдении в течение года за 560 больными, выжившими после острой сердечной недостаточности, было показано, что при исходном уровне МК менее 7,7 мг/дл смертность от всех причин была 21,6 %, а при уровне МК более 7,7 мг/дл смертность была почти в 2 раза выше и составила 39,7 % [12].

Наиболее изучена роль МК как предиктора кардиоваскулярных событий у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом и метаболическим синдромом (МС).

Повышенное потребление с пищей пуринов и/или белков, высокие дозы алкоголя или нарушения в системе ферментов, метаболизирующих ксантины, снижение скорости клубочковой фильтрации, прием тиазидных или тиазидоподобных диуретиков приводит к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме.

Повышение уровня МК связано с риском развития артериальной гипертензии у нормотензивных лиц. Экспериментальные исследования показали, что повышение уровня МК приводит к развитию артериальной гипертензии за счет прямого влияния МК на гладкие мышцы и эндотелий сосудов. Роль бессимптомной гиперурикемии в развитии артериальной гипертензии доказана в крупном метаанализе 18 исследований, включившем 55 607 человек со средним периодом наблюдения 6 лет и показавшем, что риск развития гипертензии увеличивается на 40 % (RR 1,41; 95% CI, 1,23–1,58) [17]. Кроме того, у подростков с впервые возникшей артериальной гипертензией распространенность повышения уровня МК более 90 %. В данной популяции препараты, снижающие уровень МК, приводят к снижению АД, сопоставимому с эффектом основных классов антигипертензивных препаратов.

Бессимптомная гиперурикемия встречается у 25 % больных артериальной гипертензией, у 75 % больных с тяжелой АГ и у половины больных, принимающих тиазидные и тиазидоподобные диуретики, и является, как правило, следствием нарушенного клиренса уратов почками.

В свою очередь, при постоянной гиперурикемии развитие артериальной гипертензии связано с развитием прегломерулярной артериопатии и тубулоинтерстициальным поражением. Повышение уровня МК стимулирует активацию ренин-ангиотензиновой системы и усугубляет дисфункцию эндотелия. Кроме того, в условиях ишемии происходит превращение фермента ксантиноксиредуктазы в ксантиноксидазу, что приводит к изменению метаболизма ксантинов, превращению мочевой кислоты из антиоксиданта в прооксидант и стимулированию оксидативного стресса. Гиперурикемия приводит к эндотелиальной дисфункции за счет угнетения синтеза NO. Этот эффект мочевой кислоты обусловлен ее прооксидантными свойствами в условиях измененного метаболизма.

Мочевая кислота также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов путем активации ростовых факторов, вазоконстрикторных и провоспалительных молекул. Таким образом, мочевая кислота является не только маркером, но и активным компонентом развития артериальной гипертензии (рис. 2) [18].

Однако более важной представляется роль МК как фактора риска кардиоваскулярных событий у больных с АГ, что подтверждается данными проспективных исследований. Вначале были опубликованы данные исследования Worksite Treatment Program, в котором у 8690 пациентов в течение года был достигнут контроль артериального давления и затем поддерживался в течение 18 лет. У тех больных, у которых уровень МК в ходе терапии повысился (в среднем на 1 мг/дл), наблюдалось на 32 % больше кардиоваскулярных событий, несмотря на одинаковый контроль артериального давления. Кардиоваскулярный риск, ассоциированный с повышением уровня МК на 1 мг/дл, сопоставим, по данным авторов исследования, с повышением на 46 мг/дл уровня общего холестерина или на 10 мм рт.ст. САД [19].

Краеугольным камнем в понимании роли мочевой кислоты как независимого предиктора кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных артериальной гипертензией стало исследование PIUMA Study, включавшее 1720 больных АГ, наблюдавшихся в течение 12 лет. У больных АГ с исходным уровнем МК более 0,396 ммоль/л риск кардиоваскулярных событий, фатальных СС-событий и общей смертности был достоверно выше, чем у больных с исходным уровнем МК от 0,268 до 0,309 ммоль/л. С другой стороны, у больных АГ с низким исходным уровнем мочевой кислоты (менее 0,268 ммоль/л) также было достоверно больше количество СС-событий и выше общая смертность [20].

Следующим важным шагом в доказательстве роли МК как независимого предиктора СС-событий и смертности у больных АГ стало исследование SHEP, включавшее 4327 больных старше 60 лет с изолированной систолической гипертензией, лечившихся в течение 5 лет тиазидными диуретиками в сравнении с плацебо с добавлением атенолола или резерпина при необходимости. Прежде всего подтвердилась линейная зависимость у больных с АГ количества кардиоваскулярных событий, за исключением инсультов, от исходного уровня МК. Во-вторых, терапия тиазидным диуретиком в обычных терапевтических дозах (25 мг хлорталидона) у половины больных в течение года привела к повышению уровня мочевой кислоты. Однако наиболее важно то, что в группе больных, у которых применение тиазидного диуретика привело к повышению уровня МК, количество сердечно-сосудистых событий было на 42 % выше, чем в группе больных, у которых не было отмечено повышение МК [21].

Таким образом, исследование SHEP дало два важных вывода для клинической практики. Применение тиазидных диуретиков в обычных терапевтических дозах приводит у половины больных в течение года к бессимптомному повышению уровня МК, с которым ассоциируется значительное увеличение количества кардиоваскулярных событий. Следовательно, у таких больных необходимо мониторирование уровня МК и его снижение. Это положение отражено в новом Консенсусе экспертов ACCF/AHA 2011 по лечению гипертензии у пожилых [22].

Доказана роль мочевой кислоты и в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией. В экспериментальных исследованиях было показано, что аллопуринол обладает способностью предотвращать развитие ГЛЖ при отсутствии снижения артериального давления. Полагают, что МК обладает способностью стимулировать рост кардиомиоцитов. Роль гиперурикемии в развитии ГЛЖ у больных артериальной гипертензией была подтверждена в крупном японском исследовании, в котором участвовало 3305 мужчин в возрасте 35–66 лет. ГЛЖ диагностировалась на основании ЭКГ-критериев Соколова — Лайона и/или Корнельского индекса. Повышение уровня мочевой кислоты в пределах 0,39–0,65 ммоль/л, или 6,6–11,0 мг/дл, значительно и достоверно увеличивало количество больных с ГЛЖ независимо от индекса массы тела, уровня креатинина, наличия диабета и дислипидемии (дополнительный риск 1,58; P < 0,001). Аналогичные результаты были получены у лиц с нормальным артериальным давлением [23].

Наиболее часто бессимптомная гиперурикемия выявляется у больных артериальной гипертензией с абдоминальным ожирением. Роль МК как фактора риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности хорошо изучена у больных с метаболическим синдромом [24, 25]. Абдоминальное ожирение у половины больных запускает активацию синтеза адипокинов и цитокинов. Повышение синтеза адипокинов, наряду с другими факторами, приводит к развитию основных компонентов МС: резистентности периферических тканей к инсулину, дислипидемии и дисфункции эндотелия. Дальнейшее прогрессирование процесса приводит, в свою очередь, к повышению АД, развитию сахарного диабета 2-го типа, ускоренному прогрессированию атеросклероза и соответствующим клиническим проявлениям (рис. 3).

Гиперурикемия также рассматривается как важный компонент метаболического синдрома. Более того, первые определения МС включали гиперурикемию как основной компонент наряду с гипертензией и гипергликемией. Многочисленные исследования позволили четко определить роль мочевой кислоты в патогенезе метаболического синдрома [26, 27]. Гиперинсулинемия вследствие резистентности периферических тканей к инсулину снижает экскрецию почками мочевой кислоты, что и вызывает гиперурикемию, связанную со снижением экскреции МК. Абдоминальное ожирение приводит к повышению синтеза мочевой кислоты путем увеличения поступления в печень жирных кислот. Таким образом, гиперурикемия у больных с абдоминальным ожирением носит смешанный характер. В свою очередь, гиперурикемия связана с повышением уровня HbA1с, и повышение уровня МК у больных с метаболическим синдромом — сильный предиктор развития сахарного диабета 2-го типа [27]. Известно также, что уровень МК тесно коррелирует с уровнем лептина у больных МС, а ксантиноксидоредуктаза является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. Кроме того, у больных с МС гиперурикемия тесно коррелирует с уровнем триглицеридов, однако механизм этой взаимосвязи до настоящего момента непонятен. Если при этом учесть хорошо изученное влияние МК на функцию эндотелия и регуляцию АД, то становится очевидной ключевая роль МК в развитии метаболического синдрома. Не стоит забывать и хорошо известную роль бессимптомной гиперурикемии в развитии нефролитиаза у больных с метаболическим синдромом [28].

Таким образом, гиперурикемия — сильный, независимый и, главное, модифицируемый предиктор сердечно-сосудистой и общей смертности у больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (АГ, ИБС, цереброваскулярные заболевания, ХСН, метаболический синдром/сахарный диабет).

Соответственно, необходима разработка методов коррекции бессимптомной гиперурикемии и доказательство их эффективности в рандомизированных проспективных исследованиях.

В настоящее время известны следующие группы препаратов, снижающие уровень мочевой кислоты и устраняющие гиперурикемию [29]:

1) ингибиторы ксантиноксидазы:

— аллопуринол;

2) препараты с урикозурическим эффектом:

— лосартан;

— аторвастатин;

— фенофибрат.

Целесообразность использования ингибиторов ксантиноксидазы у больных кардиоваскулярными заболеваниями и бессимптомной гиперурикемией требует доказательства в рандомизированных исследованиях.

Более интересным с точки зрения клинической практики является использование препаратов с доказанной высокой эффективностью у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и обладающих урикозурическим эффектом, таких как лосартан [30].

Наиболее хорошо изучено влияние на гиперурикемию лосартана в большом количестве рандомизированных и нерандомизированных исследований. Наиболее крупное исследование — J-HEALTH, проведенное в Японии и включавшее 30 000 больных АГ с периодом наблюдения в среднем 2,9 года. Все больные получали лосартан в средней дозе 47 мг/день (монотерапия — 59 %). В ходе терапии лосартаном 88 % больных достигли целевого уровня АД, при этом 3,6 % больных имели побочные эффекты, что сопоставимо с плацебо [31].

Кроме высокой эффективности и безопасности лосартана было доказано его влияние на уровень МК у больных с гиперурикемией. Исходно все больные были разделены в зависимости от уровня МК и наличия гиперурикемии  (> 7 мг/дл) или ее отсутствия (< 7 мг/дл). Терапия лосартаном привела к достоверному снижению уровня мочевой кислоты при исходной гиперурикемии, причем снижение уровня МК не зависело от одновременного назначения ингибиторов ксантиноксида- зы [31].

Проведенные нами исследования у 187 больных АГ показали, что бессимптомная гиперурикемия выявляется у каждого четвертого больного с АГ и достоверно чаще у больных с абдоминальным ожирением и принимающих диуретики (рис. 4) [32].

40 больных АГ — 20 больных с нормальным уровнем МК в плазме крови (группа 1) и 20 с бессимптомной гиперурикемией (группа 2) — были включены в открытое рандомизированное не сравнительное исследование влияния лосартана на уровень МК в плазме. Всем больным проводилась терапия лосартаном в дозе 50–100 мг в течение 12 недель.

Применение лосартана привело к снижению уровня МК у больных артериальной гипертензией с исходной гиперурикемией (рис. 5).

Это влияние лосартана на уровень МК зависело от исходного уровня и не коррелировало с изменениями АД и гемодинамики, показателями липидного обмена и вариабельностью сердечного ритма (рис. 6).

Лосартан также обладает способностью устранять гиперурикемию, связанную с применением тиазидных и тиазидоподобных диуретиков [33, 34]. Проведенные многочисленные исследования с различными комбинациями сартанов и тиазидных диуретиков продемонстрировали уникальность данного свойства молекулы лосартана. Ни один из сартанов, кроме лосартана, не обладал способностью снижать уровень МК при комбинации с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками [35–37] (рис. 7).

Однако более важно в данном случае, насколько снижение уровня МК при терапии лосартаном оказывает влияние на риск кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных АГ. Частично ответ на этот вопрос дал анализ исследования Life study, проведенный его авторами. Сопоставление вклада различных факторов показало, что более значительное снижение кардиоваскулярного риска у больных, получавших лосартан, по сравнению с больными, получавшими атенолол, на 29 % было обусловлено снижением уровня мочевой кислоты в плазме при применении лосартана [38, 39]. Эти данные позволяют рассматривать лосар­тан как препарат выбора у больных АГ с бессимптомной гипер­урикемией, в том числе вызванной применением тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно доказательств роли бессимптомной гиперурикемии у больных артериальной гипертензией как независимого маркера высокого кардиоваскулярного риска, требующего коррекции [40], что находит отражение в новых редакциях Рекомендаций по лечению больных с АГ [22].

Выводы

1. У больных АГ повышение уровня мочевой кислоты повышает риск СС-событий, фатальных СС-событий и общей смертности.

2. Повышение уровня мочевой кислоты у больных абдоминальным ожирением — независимый предиктор кардиоваскулярной смертности, развития сахарного диабета, артериальной гипертензии и нефролитиаза.

3. При лечении больных АГ тиазидными и тиазидоподобными диуретиками повышение уровня мочевой кислоты — независимый предиктор увеличения СС-смертности.

4. При гиперурикемии у больных с АГ лосартан снижает уровень МК за счет урикозурического эффекта. У больных с АГ и гиперурикемией вследствие применения тиазидных или тиазидоподобных диуретиков необходимо комбинировать их с лосартаном.