Газета «Новости медицины и фармации» 19 (391) 2011

Цефалоспорины: краткий исторический экскурс

Имена Александра Флеминга, открывшего пенициллин, и Зельмана Ваксмана, открывшего стрептомицин, известны большинству представителей врачебного сообщества. Имена же ученых, создавших цефалоспорины, я больше чем уверен, не на слуху даже у искушенных в вопросах инфектологии врачей. Так вот, несколько слов о личностях, приложивших свой ум и руку к цефалоспоринам.

В 1944 году итальянский исследователь Джузеппе Броту предположил, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 году был выделен гриб Cephalosporin acremonium, обладающий выраженной антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В последующем, с 1955 по 1962 г., рабочая группа под руководством H. Florey и E. Abraham ведет активное изучение этого гриба и продуктов его жизнедеятельности. Удается выделить бактерицидную субстанцию — цефалоспорин С, которая стала исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспориновой кислоты — структурной основы цефалоспоринов.

Вторую половину прошлого века воистину можно назвать цефалоспориновым периодом антибактериальной эры. Такого количества молекул, представляющих один класс антибиотиков, ранее не создавалось никогда и, как показывает нынешнее время, не создано впоследствии.

В хронологическом порядке остановлюсь лишь на ключевых лекарствах, наследниках грибка Caphalosporum acremonium. В 1970 году врачебный мир знакомится с цефалексином, а в 1971 году появляется цефазолин. Препарат, который чуть ли не на целое десятилетие становится антибиотиком № 1, так как приходит на выручку пенициллину, который стал устойчив к стафилококку. В 1977 году рождается цефуроксим, ставший (тогда еще об этом никто не знал) родоначальником так называемого II поколения цефалоспоринов.

В 1980 году, а еще через 2 года, то есть в 1982 (что для истории просто миг), последовательно друг за другом появляются цефотаксим и цефтриаксон — ключевые препараты III поколения цефалоспоринов, а еще через год, в 1983 г., миру является цефтазидим — первый из семейства цефалоспориновых препаратов, который вдобавок ко всем преимуществам этого класса антибиотиков имеет еще антисинегнойную активность.

Вот так кратенько, всего лишь два десятка строчек о «золотом» цефалоспориновом периоде антибактериальной эры. Без имен, которых уже не знаем, без описания сложностей, без которых не бывает открытий. Без описания мелочей и деталей, без которых впоследствии не рождается ничего крупного, цельного, фундаментального, как, например, класс цефалоспоринов.

Механизм действия цефало­споринов и формирования резистентности

Антибактериальная активность цефалоспоринов обусловлена торможением синтеза пептидогликана — структурной основы микробной стенки. Важно подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как «покоящаяся» клетка неуязвима для действия антибиотиков. Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов:

1. Видоизменением (модификацией) пептидогликана, со снижением эффективности цефалоспоринов.

2. Гидролизной активацией антибиотиков (бета-лактамазами).

3. Нарушением проницаемости внесенных структур микробной клетки и затруднением связывания антибиотика с пептидогликанами.

Классификация цефалоспоринов

К настоящему времени синтезировано 4 поколения цефалоспоринов. В основу деления цефалоспоринов на поколения, или генерации, положена их антимикробная активность, при этом каждая генерация имеет ключевой препарат, с которым ассоциируется то или иное поколение и который служит как бы образцом для создания лекарств-прототипов (табл. 1).

Характеристика цефалоспоринов I поколения

Хотя представители цефалоспоринов I поколения во многом уже утратили свою клиническую актуальность, но есть смысл дать им характеристику, чтобы врачам общей практики было понятно, почему эти препараты очень ограниченно должны назначаться в современных условиях.

1. Антимикробный спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов І поколения во многом схож, однако парентеральные превосходят по своей активности пероральные препараты.

2. По уровню пневмококковой активности, что по известным причинам наиболее актуально для врача общей практики, цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам, хотя они активны в отношении S. pneumoniae. Важно отметить, что они также активны в отношении Staphyloccoccus spp., но лишь метициллинчувствительных.

3. Очень важно помнить врачам, что H. influenzae и M. catarrhalis устойчивы к цефалоcпоринам I поколения, а эти возбудители по своей актуальности делят 2–4-е место в развитии инфекций верхних и нижних дыхательных путей, следовательно, при них представителей I поколения назначать не следует.

4. Отсутствует активность в отношении энтерококков, сальмонелл, шигелл. Следовательно, при инфекциях кишечника цефалоспорины I поколения неэффективны.

Характеристика цефалоспоринов II поколения

Безусловным лидером этого поколения среди пероральных препаратов является молекула цефуроксима. При сходном с цефаклором антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Strеptococcus spp. и Staphylococcus spp. Цефуроксим также более активен в отношении M. catarrhalis и Haemophylus spp., так как устойчив к гидролизу их бета-лактамазами, цефаклор этими ферментами разрушается.

Таким образом, пероральная форма цефуроксима аксетил (Зиннат™) является оптимальным препаратом для амбулаторного лечения распространенных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, так как основными виновниками их возникновения являются пневмококк, гемофильная палочка и моракселла, к которым цефуроксим проявляет высокую активность. Доказательством этого являются данные о том, что цефуроксима аксетил (Зиннат™) демонстрирует 97% клиническую эффективность при лечении тонзиллофарингита, 93% положительную результативность при лечении среднего отита, 90% позитивный конечный результат при лечении синусита.

Следует отметить, что цефуроксима аксетил (Зиннат™) является препаратом первого выбора для лечения негоспитальных пневмоний у пациентов второй клинической группы (приказ № 128 МЗ Украины 2007 г.), а как известно, именно такие пациенты чаще всего обращаются за амбулаторной помощью. Рекомендации по применению цефуроксима в данной категории пневмоний содержатся и во многих руководствах европейских стран.

Хочется акцентировать внимание врачей, что цефуроксима аксетил (Зиннат™) — это единственный цефалоспорин II поколения, устойчивый к бета-лактамазам, поэтому цефуроксим активен в отношении не только E. coli, Shigella spp., но и Klebsiella spp., которые активно продуцируют бета-лактамазы широкого спектра, следовательно, он высокоэффективен при инфекциях мочевыводящих путей.

Еще одним важным достоинством Зинната (цефуроксима аксетила) является его высокий профиль безопасности. В группе не только II поколения, но и всего семейства цефалоспоринов с ним связано наименьшее количество побочных эффектов, о чем речь пойдет дальше.

Характеристика цефалоспоринов III поколения

Базовыми препаратами данного поколения являются цефотаксим и цефтриаксон, спектр их антибактериальной активности практически идентичен. Для них характерна высокая активность в отношении Streptococcus spp., причем та часть пневмококков, которые устойчивы к пенициллину, чувствительны к цефотаксиму и цефтриаксону. Важно, что они активны в отношении S. aureus, кроме MRSA-штам­мов. Другие актуальные для заболеваний органов дыхания патогены — H. influenzae и M. catarrhalis абсолютно беззащитны перед цефалоспоринами III поколения, так же как и все представители семейства Enterobacteriacaeae, включая те, что продуцируют бета-лактамазы широкого спектра.

Представители III поколения активны в отношении менингококков. При этом они способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, создавать терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости. Цефалоспорины III поколения активны в отношении гонококков. Цефтазидим и цефоперазон стоят особняком в группе цефалоспоринов III поколения. Их отличает от вышеназванных препаратов активность (особенно цефтазидима) в отношении Р. aeruginoza, что чрезвычайно важно при курации больных с госпитальными инфекциями. Они также создают клинически значимые концентрации в спинномозговой жидкости. Говоря о представителях III поколения цефалоспоринов, следует обратить внимание на наличие в их семействе ингибиторозащищенных цефалоспоринов — цефоперазона/сульбактама и цефтриаксона/сульбактама. Благодаря соотношению двух компонентов удается достичь инактивации большинства бета-лактамаз расширенного спектра, которые в первую очередь выделяют Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., B. fragilis.

В связи с расширенной антимикробной активностью представителей III поколения цефалоспоринов они очень активно, что не всегда оправданно, применяются в практической работе врачей. Это привело к ряду негативных явлений, не считаться с которыми уже становится опасным.

Первое — это громадное количество генериков цефтриаксона — 21 наименование. Могу предположить, что не всегда качество продуктов, находящихся в аптечной сети нашей страны, является высоким. По данным А.П. Викторова (2010), в структуре побочных явлений, вызванных цефалоспоринами, на долю цефтриаксона выпало 57,11 %, то есть более половины всех негативных реакций.

Говоря о побочных эффектах цефалоспоринов III поколения, следует учитывать их способность повышать активность трансаминаз, а высокие дозы цефтриаксона могут вызвать холестаз и псевдохолелитиаз.

Цефтриаксон, цефотаксим нарушают выработку и всасывание витамина К из-за подавления кишечной микрофлоры, что вызывает нарушение свертывания крови, поэтому пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты, это следует учитывать.

При всех достоинствах цефалоспоринов III поколения, есть основания напомнить коллегам о представителе II поколения цефуроксима аксетиле (Зиннат™), который по действию на респираторные инфекции не уступает представителям III поколения и при этом отличается хорошей переносимостью и гораздо меньшим количеством побочных эффектов.

Характеристика цефалоспоринов IV поколения

Ключевой препарат IV поколения — цефепим. Главными отличительными чертами от цефалоспоринов III поколения являются повышенная способность проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и определенная устойчивость к гидролизу хромосомными бета-лактамазами класса С.

Цефепим, сохраняя антимикробное свойство предыдущего поколения, проявляет значительно большую активность в отношении Р. аeruginoza.

Его логичнее всего применять при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной флорой, инфекциях на фоне иммунодефицитных состояний, тяжелых инфекциях дыхательной системы — абсцессе легкого, эмпиеме плевры.

Заключение

Антибактериальные препараты груп- пы цефалоспоринов являются одними из наиболее часто назначаемых в клинике внутренних болезней, хирургической практике. Назначение цефалоспоринов III поколения и особенно IV поколения должно проводиться строго по показаниям. Безосновательное их применение способно привести к росту осложнений и резистентности к ним, а следовательно, и ко всему классу цефалоспоринов.

В течение ближайших лет можно прогнозировать увеличение числа назначений цефалоспоринов II поколения, так как имеет место стойкая тенденция роста инфекций верхних и нижних дыхательных путей, а эта группа препаратов входит в протоколы лечения данных нозологий.

Благодаря высокой клинической эффективности и хорошему профилю безопасности оригинальный представитель цефалоспоринов II поколения Зиннат™ (цефуроксима аксетил) является оптимальным цефалоспорином для стартовой терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей в амбулаторной практике.  

Статья печатается при поддержке «ГлаксоСмитКляйн»