Газета «Новости медицины и фармации» 19 (391) 2011

В многочисленных эпидемиологических, проспективных, ретроспективных клинических и специально спланированных исследованиях была установлена тесная ассоциация между тяжестью почечной дисфункции, оцениваемой по величине редукции скорости клубочковой фильтрации (СКФ)/концентрации креатинина плазмы крови, и риском общей смерти, а также возникновением различных кардиоваскулярных событий, включая ИМ, внезапную смерть, мозговой ишемический инсульт, впервые возникшую СН [69]. В частности, среди пациентов с терминальной почечной дисфункцией (end stage of chronic renal disease — ESRD) величина кардиоваскулярной смертности почти в 500 раз выше, чем у лиц общей популяции с нормальной функцией почек [6, 7]. С другой стороны, хроническая СН, как потенциально фатальная стадия развития любого сердечно-сосудистого заболевания, часто является ведущей причиной наступления неблагоприятного клинического исхода у пациентов с документированной хронической болезнью почек (ХБП) независимо от ее тяжести [7]. Так, результатами регистра JCARE-CARD (Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology) установлено, что в когорте пациентов с ХБП в качестве основной причины для ургентной госпитализации фигурирует именно остро декомпенсированная (acute decompensate heart failure — ADHF) СН [36]. По данным другого регистра — ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), 30 % всех госпитализированных больных с острой СН имели ХБП/концентрацию креатинина плазмы крови более 2 мг/дл в анамнезе [1]. В целом принято считать, что в когорте пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями элевация креатинина/мочевины плазмы крови является независимым фактором высокого риска негоспитальной смертности, что справедливо и для пациентов с ОКС/ИМ [6]. При проведении анализа результатов 16 РКИ (n = 80098), посвященных СН, было установлено, что 63 % больных с СН имели легкую ХПН и 20 % — умеренную и тяжелую [68]. При этом редукция СКФ на каждые 10 мл/мин·м2 ассоциируется с 7% увеличением кардиоваскулярной смертности.

Таким образом, сформировалось представление о существовании потенциальной ассоциации между мио­кардиальной и почечной функциями, нарушение которых опосредуется различными патофизиологическими механизмами, но способствует взаимному прогрессированию с формированием СН и ХПН, оказывающими неблагоприятное синергичное влияние на ближайший и отдаленный прогноз [1, 63]. Настоящий обзор посвящен обсуждению основных вопросов, касающихся критериев диагностики, методов профилактики и лечения кардиоренального синдрома.

Дефиниция

До последнего времени четко унифицированной позиции в отношении дефиниции кардиоренального синдрома не существовало. Чаще всего при описании характера взаимоотношений миокардиальная дисфункция — нефропатия приводили различные атрибуты последних, как-то: преобладание острой/хронической СН или ХБП до и после диализного периода, сопутствующих коморбидных состояний, например наличие анемического синдрома. В 2010 году был опубликован согласительный документ «Cardio-renal syndromes: Report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative», явившийся результатом работы исследователей в рамках Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group [64]. Отличительной особенностью этого консенсуального соглашения явилась декларация о принципиальной неоднородности кардиоренального синдрома как понятия и выделение основных пяти типов последнего в зависимости от наличия острой/хронической СН, а также первичности/вторичности возникновения поражения сердца или почек по отношению друг к другу (рис. 1). По мнению исследователей, предложенная ими градация поможет более четко идентифицировать основные патофизиологические механизмы возникновения кардиоренального синдрома, сформулировать наиболее оптимальные подходы к его лечению и профилактике, а также оценить величину риска наступления неблагоприятного клинического исхода для каждого пациента [63, 64].

Основные патофизиологические механизмы формирования кардиоренального синдрома

В настоящее время концепция кардио­ренального синдрома основана на существовании взаимно влияющих патогенетических факторов, как оказывающих неблагоприятное влияние в отношении контрактильной способности миокарда, так и определяющих прогредиентное снижение функциональной способности и выживаемости почки. Причем именно доказанная синергичность указанных взаимоотношений, опосредующаяся вовлечением в патологический процесс разнообразных генетических, гемодинамических, метаболических, структурно-функциональных факторов, нейрогуморальной и провоспалительной активацией, нарушениями липидного и минерального обмена, привела к появлению термина «кардиоренальный синдром» [9, 53, 57].

В качестве прекурсоров и предрасполагающих к появлению последнего факторов обычно рассматривают АГ, анемию, гипер- и дислипидемию, ИБС, сахарный диабет, метаболический синдром/абдоминальное ожирение, ХБП, реноваскулярные заболевания [63, 64, 69].

При этом в качестве основных механизмов, способствующих формированию кардиоренального синдрома, рассматривают повышение центрального венозного давления, снижение перфузии почки, внутрипочечную гипертензию, недостаточность эндогенных механизмов, обеспечивающих эффективный салурез и натрийурез (система натрийуретических пептидов), эндотелиальную дисфункцию, системную провоспалительную и нейрогуморальную активацию, прооксидантный стресс и некоторые другие факторы (рис. 2).

Фактически критическое снижение тканевой перфузии органа-мишени с последующим возникновением ишемического/реперфузионного/воспалительного повреждения является морфологической основой кардиоренального синдрома.

Диагностические подходы  к верификации  кардиоренального синдрома

Верификация диагноза «кардиоренальный синдром» у пациентов, находящихся в критическом состоянии, обычно не вызывает серьезных трудностей. Острая СН или тяжелая хроническая СН, ассоциированные с клинически значимым снижением СКФ, а также олигурией/анурией и тяжелой канальцевой дисфункцией как стадиями ОПН, характеризуются яркой клинической картиной. Со­временная диагностика острой/тяжелой хронической СН и ОПН/тяжелой ХБП достаточно хорошо разработана и представлена в соответствующих клинических рекомендациях [27, 54, 55, 68, 69]. В то же время ранняя диагностика и стратификация пациентов в группы высокого риска формирования кардиоренального синдрома представляют более серьезный интерес [68, 74].

В диагностике СН, как и почечной дисфункции, находят широкое применение биологические маркеры, использование которых может быть применимо для скринирующих и диагностических целей (диагностические биомаркеры), идентификации патофизиологической стадии кардиоренального синдрома (биомаркеры состояния), оценки величины риска (антецедентные маркеры), прогноза и исхода (прогностические маркеры), а также мониторирования эффективности лечения [74] (рис. 3). Более того, существование определенной экспозии между воздействием этиологического фактора и клинической манифестацией кардиоренального синдрома дает возможность использовать этот подход в качестве диагностического метода на ранних стадиях заболевания. Полагают, что для идентификации острой/хронической СН, оценки риска наступления неблагоприятного исхода наиболее оптимальной является оценка плазменного уровня натрий­уретических пептидов (МНУП, NT-pro-МНУП) и циркулирующих тропонинов Т и I, а также иных маркеров миокардиального повреждения [19, 71]. Внедрение в рутинную клиническую практику других маркеров биомеханического стресса (галектин-3, ST-2-протеин), кардиоваскулярного ремоделирования и провоспалительной активации пока ограничено неоднозначностью интерпретации полученных данных, стоимостью аналитических процедур и недостаточной доказательной базой. Использование метаболических маркеров с целью стратификации пациентов в группу высокого риска возникновения кардиоренального синдрома достаточно хорошо аргументировано, их предсказующая ценность невелика [71].

В свою очередь, для стратификации пациентов с острой и хронической почечной дисфункцией предложен достаточно широкий спектр биологических маркеров, измерение которых возможно как в плазме/сыворотке, так и в моче. Наиболее популярными маркерами, отражающими функциональную способность почки и обладающими хорошей предсказующей ценностью, являются креатинин плазмы/мочи, СКФ и альбуминурия [2, 55, 60]. Вместе с тем для пациентов с кардиоренальным синдромом традиционные ограничения, касающиеся чувствительности и валидности этих тестов, могут иметь серьезное клиническое значение. Так, в рутинной клинической практике обычно пренебрегают отсутствием прямой линейной зависимости между содержанием креатинина в крови и величиной СКФ, рассчитанной по традиционной формуле Кокрофта — Голта [47]. Кроме того, широко известно, что содержание креатинина не способно адекватно отражать незначительные колебания СКФ, а также подвержено влиянию различных внеренальных факторов, включая характер питания, величину массы тела, гендерные, возрастные и этнические различия [24]. Для того чтобы избежать этих трудностей на практике, разработаны формулы 6-MDRD и 4-MDRD (MDRD — Modification of Diet in Renal Disease Study), обладающие более высокой точностью. Однако рутинное использование последних требует применения калькулятора. Кроме того, эти формулы не применимы в определенных клинических ситуациях, таких как острая почечная недостаточность, беременность, кахексия, заболевания скелетной мускулатуры, пара- и квадриплегия, цирроз печени, трансплантация почек/печени, а также для измерения резидуального диуреза при проведении процедур гемо- и перитонеального диализа, т.е. как раз тогда, когда вероятность возникновения кардиоренального синдрома наиболее высока либо диагноз сомнений не вызывает [2]. Обсуждается вопрос о возможности использования методов расчета СКФ на основании клиренса цистатина С [23, 39]. В отличие от клиренса креатинина плазмы крови измерение циркулирующего пула цистатина С позволяет более точно оценить величину СКФ, особенно в тех случаях, когда последняя превышает 50 мл/мин/м2. Однако данные, полученные различными исследователями, оказались противоречивыми [29, 39, 45]. До конца не ясно, способен ли дать этот метод достаточное улучшение результатов, чтобы гарантировать его широкое распространение для клинического использования [77].

Альбуминурия относится к так называемым скринирующим маркерам, основным недостатком которых является неспособность отражать динамику изучаемых изменений в лонгитюде и относительно низкая специфичность [2]. В связи с этим внимание исследователей привлекает поиск новых биологических маркеров, удовлетворяющих современным требованиям к ним, включая возможность мониторирования их концентрации, достаточный диагностический и прогностический потенциал [58, 71].

Среди последних у пациентов с кардиоренальным синдромом наибольшее значение имеют креатинин, цистатин C, липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin — NGAL), молекула почечного повреждения-1 (kidney injury molecule-1), ИЛ-18, асимметричный диметиларгинин и печеночный тип СЖК-связывающего протеина (liver-type fatty acid-binding protein), обеспечивающие в определенной мере возможность детекции клубочкового и тубулярного поражения [55] (рис. 4). Так, цистатин С в большей мере отражает нарушения функции клубочков, тогда как молекула почечного повреждения-1, ИЛ-18 и NGAL рассматриваются как маркеры преимущественно тубулярного поражения [35, 37].

Существуют определенные попытки расширить список маркеров почечной дисфункции с целью повышения предсказующей точности и диагностической ценности [14]. Вместе с тем многие исследователи склоняются к мысли о внедрении в клиническую практику планшетных систем для проведения мультимаркерной диагностики. Эти попытки увенчались успехом: к настоящему времени подобные диагностические системы уже созданы и апробированы, а методы анализа стандартизированы. Однако вопрос об экономической целесообразности нового диагностического подхода несколько сдерживает внедрение последнего.

С другой стороны, в когорте пациентов, требующих интенсивной терапии или находящихся в критическом состоянии, более разумным является мониторирование важнейших биологических параметров, отражающих состояние больного и характеризующих эволюцию почечной и сердечной недостаточности [61, 78]. Тем более что само проведение терапии в этих условиях обычно нуждается в механической поддержке дыхания, иногда и кровообращения [34]. При этом мониторирование центрального венозного давления, столь необходимого для оценки риска и тяжести кардиоренального синдрома, вообще является рутинной процедурой. В некоторых центрах измерение перфузии органов рассматривается как более надежный критерий вовлечения последних в патологический процесс, чем биомаркерная диагностика.

Стратегические подходы  к лечению кардио­ренального синдрома

Многие исследователи склоняются к полимодальному подходу к проведению лечебных мероприятий у пациентов с кардиоренальным синдромом. Необходимо отметить, что в большинстве РКИ, посвященных различным стратегиям лечения острой и хронической СН, острая почечная недостаточность, тяжелая почечная дисфункция или ранее документированный диагноз ХБП являлись критериями исключения. Все это обусловливает ограниченность сведений по этому вопросу и, вероятно, будет способствовать продолжению исследований в этом направлении.

 Диуретики

Диуретики находят широкое применение в лечении пациентов с острой и хронической СН, особенно в случаях ретенции жидкости и формирования отеч­ного синдрома. Однако эффективность диуретической терапии у лиц с документированным кардиоренальным синдромом существенно лимитирована формирующейся резистентностью и иногда нестабильной гемодинамикой [46]. В РКИ DOSE-AHF Study (Determining Optimal Dose and Duration of Diuretic Treatment in People with Acute Heart Failure) предпринята попытка оценить перспективы использования диуретической терапии в этих случаях, однако результаты испытания будут доступны только к 2014 году. В то же время использование петлевых диуретиков может негативно отражаться на величине риска внезапной сердечной смерти и тромбоэмболических осложнений [15].

Ваптаны

Полагают, что реализация акваретических эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина может существенно повысить эффективность лечения пациентов с кардиоренальным синдромом [3]. Так, селективная блокада V2-рецепторов способствует увеличению диуреза (преимущественно за счет воды — акварезис) [59] без сопутствующей негативной активации ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды [32, 75]. Именно перспектива реверсии отечного синдрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны столь привлекательными для клинического применения, поскольку снижение пула натрия в плазме крови у больных с СН обычно приводит к тяжелому рефрактерному отечному синдрому, прогрессированию дисфункции миокарда и азотемии [44, 66].

В настоящее время созданы и прошли первые этапы клинических испытаний два антагониста рецепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan) (неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов) и толваптан (tolvaptan) (селективный непептидный антагонист V2-рецепторов) [17, 31]. Ваптаны, созданные несколько позднее, ликсиваптан (lixivaptan) и сатаваптан (satavaptan), а также SR-121463 находятся на стадии изучения [3, 8, 59].

Рациональность применения толваптана у пациентов с декомпенсированной СН изучалась в РКИ ACTIV in CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) [28]. Анализ полученных данных (intention-to-treat analysis) показал, что 60-дневная летальность была достоверно ниже в группе толваптана по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,736, 95% ДИ = 0,569–0,952 на каждый 1 ммоль/л повышения плазменного пула натрия) [65]. Однако этот результат был документирован только у пациентов с наиболее тяжелой СН или с сопутствующей азотемией [28, 29]. Необходимо отметить, что способность препарата восстанавливать плазменный пул натрия тесно ассоциировалась с вероятностью клинического улучшения у пациентов независимо от тяжести СН.

В последующем результаты РКИ EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) показали, что толваптан не оказывает какого-либо позитивного влияния на выживаемость у пациентов с тяжелой СН при длительном наблюдении, но и не приводит к негативным последствиям. Вместе с тем толваптан способствовал снижению выраженности отечного синдрома, одышки, повышению диуреза, снижению потребности в петлевых диуретиках уже в первые сутки от начала лечения. Тем не менее Food and Drug Administration (США) пока не одобрила толваптан для длительного приема больными с прогрессирующей СН, тогда как неселективный антагонист V1a/V2-рецепторов для парентерального применения кониваптан такое одобрение уже получил [33].

 Антагонисты аденозина

Антагонисты аденозина рассматриваются как перспективный класс лекарственных средств, позволяющих повысить выживаемость почечной ткани, что теоретически может найти свое применение при кардиоренальном синдроме. Однако опыт клинического применения этих препаратов весьма ограничен. Так, антагонист A1-рецепторов KW-3902 продемонстрировал способность не только к сохранению почечной функции, но и к реверсии резистентности к диуретикам у пациентов с декомпенсированной СН и кардиоренальным синдромом [30].

Инотропные лекарственные средства

Несмотря на то что фармакологическая инотропная поддержка при острой и декомпенсированной систолической СН демонстрирует способность к существенному улучшению клинического статуса пациентов, серьезным лимитирующим фактором остаются проаритмогенный и проишемический эффекты [62, 72]. К сожалению, несмотря на все выигрышные позиции, терапевтическое окно при использовании инотропных лекарственных средств остается чрезвычайно узким. Так, в РКИ OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) милринон способствовал повышению риска наступления смертельного исхода [25]. До сих пор обсуждается вопрос об оптимальном дозировании милринона, веснаринона и других представителей этого класса лекарственных средств, продолжительность терапии и оценка риска наступления нежелательных клинических исходов [13, 70].

Левосимендан

Левосимендан (levosimendan) относится к ингибиторам фосфодиэстеразы, так называемым сенситизаторам [80]. Препарат проявляет отчетливый позитивный инотропный эффект, сопоставимый с таковым у добутамина, ассоциированный с повышением величины СКФ [26, 67, 79]. Левосимендан зарегистрирован в ряде стран Евросоюза, Российской Федерации и в Украине, однако не все современные клинические рекомендации рассматривают его как лекарственное средство с доказанным позитивным влиянием в отношении ближайшей и отдаленной выживаемости [51]. Несмотря на благоприятный терапевтический профиль, роль левосимендана при острой СН, в частности вызванной острым инфарктом миокарда, и кардиоренальном синдроме остается предметом дискуссии, а доказательства его безопасности в отношении возможного проаритмогенного эффекта требуют более серьезного внимания [48, 52, 73].

Нейрогуморальныeблокаторы

Бета-адреноблокаторы и антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Роль ингибиторов АПФ, антагонистов альдостерона и антагонистов рецепторов к ангиотензину-2 в предотвращении возникновения кардиоренального синдрома до сих пор не ясна. Представители этих классов лекарственных средств рекомендованы на различных стадиях кардиоваскулярного континуума, в том числе и при формировании хронической СН, нефропатии различной этиологии, оказывают органопротекторный эффект и улучшают клинические исходы. Их благоприятное влияние в отношении выживаемости и риска повторных госпитализаций, связанных с декомпенсацией СН, является установленным фактом. В то же время специальных исследований, посвященных их роли при кардиоренальном синдроме, проведено не было. Теоретически при экстраполяции результатов исследований, посвященных хронической СН и ХБП, можно предположить, что благоприятный эффект хронической нейрогуморальной блокады ренин-ангио­тензин-альдостероновой системы в отношении снижения риска манифестации кардиоренального синдрома более чем ожидаем.

Прямые ингибиторы ренина

В настоящее время прямые ингибиторы ренина (ПИР), в том числе и зарегистрированный в нашей стране алискирен, рекомендованы для проведения антигипертензивной терапии [43]. В то же время, учитывая их благоприятный терапевтический профиль, существует насущная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ в условиях специально спланированных длительных РКИ, с оценкой влияния последнего на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность у пациентов с хронической СН. Так, в небольшом (n = 320) РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) алискирен продемонстрировал способность к редукции плазменного содержания мозгового натрийуретического пептида, что ассоциировалось с существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ [50]. Решение вопроса о влиянии алискирена на твердые конечные точки у пациентов с СН адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes). После завершения последних можно будет оценить перспективы использования ПИР у больных с дисфункцией ЛЖ, в частности, с целью возможной превенции возникновения кардиоренального синдрома.

Несиритид

В 2001 году FDA (Food and Drug Administration, США) по показанию «острая СН» был лицензирован первый рекомбинантный МНУП несиритид (nesiritide) [42]. Препарат не только обладал благоприятным гемодинамическим эффектом, но и проявлял натрийуретическую, ренопротективную активность, а также способствовал реверсии васкулярного и кардиального ремоделирования [10, 40]. В последующем было установлено, что длительная внутривенная инфузия рекомбинантного ВНУП способствует уменьшению выраженности нейрогуморальной активации, преимущественно за счет компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также ассоциируется с дозозависимой вазодилатацией, увеличением натрийуреза, диуреза и ингибированием секреции вазопрессина и эндотелина-1 [10]. Тем не менее клинический эффект несеритида, включая степень реверсии диспноэ, оказался сопоставимым с традиционно применяемой внутривенной инфузией негликозидного инотропного средства или нитроглицерина [27, 42]. Многие исследователи полагают, что ренопротекторные эффекты несиритида, основанные на предотвращении снижения почечной функции за счет блокады локальной ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, могут оказать благоприятное влияние как на ближайший, так и на отдаленный прогноз у пациентов с СН [38, 41, 42]. Необходимо отметить, что у пациентов с острой СН внутривенное введение несиритида не приводит к падению скорости клубочковой фильтрации и повышению плазменного пула креатинина [76]. Большое значение может иметь потенцирование эффекта диуретиков, особенно у пациентов с развившейся острой почечной недостаточностью на фоне сердечной декомпенсации [11, 76].

Благоприятные результаты исследований несиритида у больных с острой СН повлекли за собой попытки применения новой стратегии в лечении больных с тяжелой застойной СН. В одном из плацебо-контролируемых рандомизированных пилотных исследований больным с тяжелой СН несиритид вводился внутривенно в течение 12 часов три дня подряд [12]. Исследователи отметили существенное (по отношению к плацебо) снижение периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса без существенного изменения ЧСС. Кроме того, была зарегистрирована отчетливая редукция активности ренина и концентрации альдостерона плазмы на фоне повышения натрийуреза и диуреза при удовлетворительной переносимости. В испытании FUSION (Follow Up Serial Infusions Of Nesiritide) у пациентов с тяжелой СН (n = 210) применение несиритида на протяжении 12 недель привело к достоверно более выраженному улучшению клинического статуса по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что в этом исследовании выживаемость у больных в группе несиритида имела недостоверную тенденцию к улучшению по сравнению с традиционной стратегией лечения [21, 42]. Тем не менее влияние несеритида в отношении выживаемости у пациентов с острой/тяжелой хронической СН остается предметом дискуссии.

Ультрафильтрация

Процедура ультрафильтрации резервируется для пациентов с документированной рефрактерностью к петлевым диуретикам. В то же время предполагается, что ультрафильтрация может оказаться полезной для предотвращения прогрессирования кардиоренального синдрома уже на ранних стадиях последнего, чему были посвящены два крупных РКИ: RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensated Congestive Heart Failure) и UNLOAD (Ultrafiltration Versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure) [4, 16]. Анализ результатов этих испытаний показал, что процедура ультрафильтрации способствовала быстрой реверсии клинических признаков СН, снижению массы тела, но не оказывала позитивного влияния на почечную функцию. Ожидается, что завершение РКИ CARRESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) позволит более точно установить преимущества ультрафильтрации в отношении повышения выживаемости почечной ткани [22].

В целом можно заключить, что появившаяся недавно целостная концепция кардиоренального синдрома инициирует проведение специально спланированных исследований с целью оптимизации диагностической и лечебной помощи таким пациентам.