Газета «Новости медицины и фармации» Акушерство, гинекология, репродуктология (381) 2011 (тематический номер)

Современные ученые Р.Б. Джиффе [1], S. Moniz et al. [2] в своих публикациях связывают большую распространенность патологии щитовидной железы у женщин с эффектом Х-хромосомы и влиянием эстрогенов.

Тиреотоксикоз во время беременности встречается относительно редко. М.М. Шехтман в своем руководстве [3] отмечает, что частота его у беременных варьирует от 0,05 до 4,00 %. Практически все случаи тиреотоксикоза у беременных обусловлены болезнью Грейвса — системным аутоиммунным заболеванием, развивающимся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, клинически проявляющимся нарушением щитовидной железы с развитием тиреотоксикоза и формированием зоба. Как аутоиммунное заболевание, диффузный токсический зоб чаще всего развивается у лиц с наследственной предрасположенностью [11].

D. Hasdden (1985 г.) рекомендует для постановки правильного диагноза опираться на такие симптомы, как уменьшение массы тела или неспособность увеличивать ее при хорошем аппетите, непереносимость высокой температуры окружающей среды, частый пульс во время сна и признаки экзофтальма в сочетании с ретракцией век.

Тиреотоксикоз у 1/3 женщин сопровождается субфебрилитетом, который в первые месяцы гестации трудно отличить от субфебрилитета беременных. Несмотря на редкость, эта патология щитовидной железы может привести не только к перинатальной, но и к материнской смерти в результате развития тяжелого гестоза и декомпенсации сердечно-сосудистой системы.

Беременность при тиреотоксикозе часто осложняется гестозом, невынашиванием, развитием железодефицитной анемии, преждевременные роды при этом происходят в 50 % случаев [4]. По данным Краснопольского и соавт. [5], в группе беременных с тиреотоксикозом при комплексном гормональном, ультразвуковом, клиническом обследовании выявление фетоплацентарной недостаточности достигает 70 %.

Целью настоящего исследования является определение вероятной роли генетического фактора в течении беременности и родов у здоровых пациенток, имевших в родословной заболевание щитовидной железы.

Материалы  и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 67 беременных в возрасте от 21 до 37 лет. При обследовании 67 пациенток были разделены на 2 группы. Первую группу составили 34 здоровые беременные с наследственной отягощенностью патологией щитовидной железы (НОПЩЖ) среди родственников. Вторая группа — 33 здоровые беременные без НОПЩЖ. Все беременные обеих групп практически полностью были сопоставимы по возрасту и социально-экономическому положению.

В исследование не были включены больные с экстрагенитальной патологией (патология щитовидной железы, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, почечная и печеночная недостаточность).

Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы изучали с помощью стандартных методов (клинических, гормонально-биохимических, ультра­звуковых, рентгенологических и др.) исследования.

Об отсутствии органических поражений гипофиза судили по данным краниограммы турецкого седла, проведенных до наступления беременности, в некоторых случаях — компьютерная томография головного мозга (КТГ — Siemens (Германия)). Размеры щитовидной железы и ее структуру оценивали с помощью цифровой ­УЗ-системы экспертного класса HDI-3000 ATL/Philips (США), датчик 7–12 МГц.

В первом триместре беременности (11–14 нед.) проводили биохимический скрининг сывороточных маркеров — РАРР-А и свободный Р-ХГЧ. Во втором триместре (16–19 нед.) определяли АФП, 0-ХГЧ — иммунохемилюминесцентным методом на закрытом автоматическом биохимическом анализаторе KRYPTOR фирмы BRAHMS (Германия) с последующим математическим расчетом индивидуального риска возможной хромосомной патологии у плода.

Высокоразрешающие ультразвуковые исследования в динамике проводили с помощью цифровой УЗ-системы экспертного класса Voluson 730 Pro GE (США) 3D/4D датчики 2–5 МГц и 5–9 МГц.

Для оценки вклада генетических факторов применяли генеалогический и цитогенетический методы исследования (с дифференциальной G-окраской хромосом).

Молекулярно-генетические исследования: выявление полиморфизмов гена фермента MTHFR (метилэтилентетрагидрофолатредуктазы), выявление мутаций (G20221OA) в гене протромбина (II фактор свертывания крови) и в гене фактора V (Leiden) системы свертывания крови проводили с помощью классического ПЦР-метода.

Состояние гипоталамо-гипофизарной системы оценивали по результатам концентрации гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин) и половых стероидных гормонов (эстрадиол, прогестерон) в плазме крови с помощью иммунохимического хемилюминесцентного автоанализатора IMMULITE-1000, США.

Исследование содержания в плазме крови гормонов щитовидной железы: тиреотропного гормона (ТТГ), три­йодтиронина (Т3), тироксина (Т4) проводили также на автоанализаторе IMMULITE-1000, США.

Содержание 17-КС и 17-ОКС с фракциями в суточной моче определяли колориметрическим методом с использованием цветной реакции в модификации М.А. Креховой.

Результаты  исследования и обсуждение

Опубликованы десятки работ о патологиях щитовидной железы и их влиянии на беременность, например о функции фетоплацентарного комплекса у беременных с диффузным токсическим зобом; состоянии тиреоидной системы у больных, страдающих привычным невынашиванием беременности, и множестве других.

В данной работе речь пойдет о вероятном влиянии родословной, отя­гощенной патологией щитовидной железы среди родственников беременных, и на состояние здоровья, и на течение беременности.

Berqhout Au Wiersinga [6] считает, что, по данным метаанализа, во время беременности щитовидная железа приспосабливается к повышенной потребности организма в йоде и энергии.

В первой группе беременных при анализе родословной у родственников пробанда первой, второй и третьей группы родства (в 2–3 поколениях: мать, сестры, братья, бабушки, дедушки, тети, дяди, племянницы и племянники) установлена НОПЩЖ. У женщин из второй группы родословная была без НОПЩЖ.

При цитогенетическом исследовании у беременных первой и второй группы проводили анализ как общего числа хромосом, так и структурной характеристики каждой пары хромосом, в том числе и половых, который не выявил отклонений от нормального женского кариотипа.

При исследовании на выявление полиморфизма гена MTHFR по мутации С677 у 4 пациенток обнаружен гетерозиготный генотип (у 2 из 34 с НОПЩЖ и 2 из 33 без НОПЩЖ).

При исследовании на носительство мутации (С2021ОА) в гене протромбина (П-фактор свертывания крови) у 1 пациентки из первой группы с НОПЩЖ обнаружен гетерозиготный фенотип G/A, во второй группе без НОПЩЖ тоже была обнаружена такая мутация у 2 беременных.

При исследовании мутаций в гене фактора V (Leiden) системы свертывания крови в 1 случае была выявлена гомозиготная мутация по аллелю А/А, в 2 случаях — гетерозиготная мутация G/A у 1 беременной из первой и у 1 пациентки из второй группы.

При обследовании 67 беременных из первой и второй группы уровень ТТГ, ТЗ, Т4, СТЗ, СТ4 в сыворотке крови находился в пределах референт­ных величин. Специалисты — эндокринолог, окулист и невропатолог как у беременных из первой группы с НОПЩЖ, так и из второй группы без НОПЩЖ заболеваний щитовидной железы не обнаружили.

У 32 из 34 (94,1 %) исследуемых нами пациенток менструальная функция была нормальной, за исключением 2 (5,8 %), у которых наблюдалась олигоменорея. Во второй группе нормальный менструальный цикл был у 30 из 33 (90,9 %) женщин, у 3 из 33 (9 %) имела место альгодисменорея.

При анализе репродуктивной функции пациенток обеих групп у 5 установлено привычное невынашивание. У всех этих женщин в анамнезе отмечались самопроизвольные аборты (от 2 до 7), у 2 пациенток первой группы и 3 из второй группы при сроке беременности 5–7 недель была диагностирована неразвивающаяся беременность (анэмбриония).

Согласно результатам исследования пациенток в обеих группах уровень ФСГ в плазме крови оставался нормальным. Уровень содержания ЛГ у 4 женщин из первой группы и у 3 из второй оказался немного повышенным. Содержание эстриола, пролактина, прогестерона соответствовало норме у 67 женщин обеих групп, за исключением 3 пациенток из первой группы с НОПЩЖ, у которых прогестерон был снижен.

Содержание гормонов 17-КС и  17-ОКС и их фракций в изучаемых группах не отклонялось от нормальных величин. Результаты наших исследований показывают, что диспропорцию ЛГ/ФСГ у 4 пациенток из первой и у 3 из второй группы можно расценивать как проявление субклинической формы поликистоза яичников. Наши исследования согласуются с данными ученых Т.Ф. Татарчук и Я.П. Сольского [12].

Течение настоящей беременности было осложнено угрозой прерывания у 11 (16,4 %) из 67 женщин. В первой группе угроза прерывания беременности в первом и втором триместре отмечена у 9 женщин (23,2 %) из 34, во второй — у 2 (6 %). Наиболее часто в обеих группах, как и следовало ожидать, встречалась анемия: в первой группе у 7 (20,5 %) беременных с ­НОПЩЖ, во второй, без НОПЩЖ, анемия была у 3 (9,0 %). При этом уровень гемоглобина колебался от 72 до 110 г/л, что может объясняться ахлоргидрией желудочкового сока, снижением всасывания железа в тонкой кишке и отсутствием стимулирующего влияния гормонального фона на эритропоэз.

Определенная роль в развитии анемии принадлежит потере соляной кислоты, что затрудняет абсорбцию железа. Доказана связь между витамином С и медью в усвоении железа и его включении в молекулу гемма [7].

Большую роль в развитии беременности и функционировании фетоплацентарного комплекса играет плацентарный лактоген (ПЛ). Он является гормоном плацентарного происхождения и широко используется для определения функции плаценты. Воздействуя на все виды обмена у матери и плода, он способствует развитию адаптационных механизмов. Суточные колебания уровня ПЛ незначительны, в связи с чем он достаточно точно отражает изменения функции фетоплацентарного комплекса.

Уровень гормона резко снижается при внутриутробном страдании плода и перед его антенатальной гибелью. Во II триместре беременности у 3 беременных первой группы отмечалось снижение ПЛ.

При исследовании индивидуальных показателей продукции гормона у беременных второй группы установлена нормальная продукция ПЛ в течение всего периода гестации.

У беременных из первой группы с НОПЩЖ отмечена нестабильность продукции гормона. Минимальные значения концентрации гормона, соответствующие 17,5-перцентильному уровню, выявлены в III триместре в 31 неделю гестации у 2 беременных, что могло быть обусловлено присоединением гестоза различной степени тяжести у 2 из 34 (5,9 %) пациенток основной, первой, группы.

У 1 беременной перцентильные показатели резко снижались: с 60,7- до 11,7-перцентильного уровня. Такое значительное уменьшение продукции ПЛ сочеталось с замедлением роста плода по данным эхографии. Наши исследования согласуются с работами Л.С. Логутовой и соавт. [8].

Состояние фетоплацентарного комплекса отражает и концентрация эстриола в крови беременных, так как при страдании плода, обусловленном плацентарной недостаточностью, уменьшается продукция этого гормона печенью плода, что и наблюдалось у 2 пациенток из 1-й группы.

При изучении перцентильных показателей концентрации эстриола у беременных первой группы с ­НОПЩЖ они находились в пределах от 33,7- до 77,3-перцентильного уровня в течение всего периода гестации. Перцентильные показатели концентрации эстриола у беременных второй группы без НОПЩЖ находились в пределах от 50,7- до 80,3-перцентильного уровня в течение всей беременности.

Следовательно, несмотря на значительные различия в концентрации гормонов у беременных пациенток с НОПЩЖ из первой группы и второй группы без НОПЩЖ, все показатели находились в пределах популяционных норм.

Эстриол синтезируется из метаболитов холестерола беременной при активном участии надпочечников и печени плода, а также специфических ферментов плаценты. Г.М. Савельева [9] в своем руководстве указывает: при неосложненной беременности концентрация эстриола в сыворотке крови беременной непрерывно возрастает, увеличивается почти в 10 раз к сроку плода. В III триместре беременности плод вырабатывает примерно 9/10 предшественников эстриола, поэтому концентрация этого гормона в крови и моче беременной широко используется как достоверный тест диагностики состояния плода. Наиболее информативным для диагностики плацентарной недостаточности является определение не только ПЛ, эстриола, но и прогестерона и кортизола.

Прогестерон является основным протектором беременности. Поэтому при нормально развивающейся беременности его концентрация в плазме крови прогрессивно возрастает до 37 недель. Выработка прогестерона зависит от функциональной зависимости самой плаценты. М.В. Федорова (1988 г.) считает, что это дает основание использовать его в качестве теста для выявления фетоплацентарных нарушений.

Продукция прогестерона у беременных во второй группе находилась в пределах референтных величин. В то время как у беременных из 1-й группы с НОПЩЖ медиана уровня прогестерона у 3 исследуемых женщин равнялась 31,77 перцентиля, Me не достигала нормальных величин. Согласно данным литературы [8], эти изменения указывают на истощение функции плаценты.

Существенную роль в регуляции гомеостаза фетоплацентарного комплекса играют гормоны надпочечников плода, которые являются гормонами с ярко выраженными адаптивными свойствами. Наиболее активный из них — кортизол. Кортизол, как считает С.А. Витушко (1988 г.), является гормоном «экстренной защиты», активно участвует в адаптационных реакциях фетоплацентарного комплекса при асфиксии, инфекции и других стрессовых ситуациях.

Таким образом, его высокая концентрация в крови беременной может быть показателем напряженности адаптационных механизмов самого плода. Концентрация кортизола в плазме крови беременных обеих групп находилась в пределах популяционных норм.

Проведенное исследование экскреции РАРР-А и fi-ХГЧ в сыворотке крови беременных в сроке 11–13 недель и АФП в сроке 18–22 недели свидетельствовало, что у исследуемых беременных показатели биохимических маркеров были в пределах референтных величин.

Среди всех беременных с НОПЩЖ у 3 (8,8 %) произошли преждевременные роды. Показанием к досрочному родоразрешению в первой группе с НОПЩЖ у одной беременной было нарастание тяжести гестоза, у другой — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. У 3 беременных произошло дородовое излитие околоплодных вод.

Основными показаниями к абдоминальному родоразрешению у 6 беременных в первой группе и у 3 — во второй были слабость родовой деятельности и отсутствие эффекта от родовозбуждения при недостаточной готовности родовых путей. Кесарево сечение проведено у 11 (32,3 %) из 34 пациенток первой группы с НОПЩЖ и у 3 (9 %) из 33 беременных второй группы без НОПЩЖ. Случаев перинатальной гибели плодов не отмечено.

Проведенные исследования показали, что у пациенток из первой группы с НОПЩЖ различные осложнения беременности и родов отмечаются в большем проценте наблюдений по сравнению с беременными без НОПЩЖ.

За 12 лет наблюдения у 2 из 34 пациенток первой группы с НОПЩЖ был выявлен тиреотоксикоз.

Представляет интерес Алина Б. из города Воронежа (сыну Сереже 12 лет, ребенок здоровый). У нее в возрасте 49 лет впервые выявлен узловатый зоб, по поводу чего произведена операция, в настоящее время состояние хорошее.

Вторая пациентка — Татуш М. из г. Еревана, 38 лет. Через 10 лет после родов тоже впервые диагностирован диффузный токсический зоб и проведена операция. В настоящее время состояние удовлетворительное, воспитывает дочь Аршалус.

Выводы

1. Проведенное исследование дает нам основание считать, что у здоровых беременных с отягощенной родословной (наличие случаев нарушенной функцией щитовидной железы среди родственников I–III степени родства) значительно чаще наблюдается патологическое течение беременности и родов по сравнению с беременными без НОПЩЖ.

2. При планировании беременности следует тщательно собрать анамнез на различные заболевания щитовидной железы у родственников пробанда и оценить ситуацию.

3. Всем пациентам, у которых в родословной отмечена НОПЩЖ, следует своевременно проводить мониторинг течения беременности и родов, прогнозировать возможные осложнения и проводить их коррекцию.