Газета «Новости медицины и фармации» 20 (392) 2011

Прогностическая неблагополучность обострений ХБ/ХОЗЛ, вызванных респираторными инфекциями, описывается рядом цифр, характерных для развитых европейских стран: более 7 млн вызовов пациентов в год, 1 300 000 госпитализаций, 1 330 000 дней в стационаре и абсолютная смертность от ХОЗЛ — около 180 000 смертей в год (данные ISTAT за 1993–1996 гг.).  Смертность в течение 12 мес. после госпитализации по поводу обострения ХОЗЛ выше, чем у больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом. Риск повторной госпитализации среди выживших больных в течение первого года после выписки из стационара достигает 25–55 %, а риск смерти за этот же период — 5–50 %. Частые обострения ассоциируются с более быстрым снижением функции легких (ОФВ1), повышением смертности, снижением качества жизни. Госпитальная летальность при обострениях ХОЗЛ варьирует от 2,5 до 25 %.

Среди основных причин обострений ХБ/ХОЗЛ удельный вес инфекций достигает 80 %, из которых на долю бактериальных агентов приходится около 50 %, а 30 % составляют вирусы. В одном из исследований вирусы гриппа были идентифицированы в 13 % случаев тяжелого обострения ХОЗЛ, что потребовало проведения ИВЛ. В некоторых исследованиях вирус гриппа обнаруживался в 3 % случаев. Из других вирусов были обнаружены респираторно-синцитиальный вирус — 3 %, риновирусы — около 27 %. Вероятнее всего, такие различия в результатах связаны с сезонными эпидемиями вирусных инфекций и эпидемиологическими выборками.

Благодаря Alexander Progect (1992–2001 гг.) круг этиологически значимых бактериальных патогенов при инфекционных обострениях ХБ/ХОЗЛ достаточно предсказуем и очерчен. Основными возбудителями являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, реже — S. aureus, Enterobacteriаceaе (E. coli, Рseudomonas aeruginosa, K. рneumoniaе и др.). То есть особого внимания заслуживает обнаружение в дыхательных путях больных с ОДН на фоне ХОЗЛ грамотрицательных микроорганизмов. Частота их выявления в бронхиальном секрете у больных ХОЗЛ, находящихся на ИВЛ, составила в одном из исследований 29 %, причем ведущее место занимала Рseudomonas aeruginosa, а в другом были получены сходные результаты: грамотрицательная флора и Рseudomonas/Sternotrophomonas spp. были обнаружены у 28 % больных.

Атипичные микроорганизмы также могут быть причиной обострений ХОЗЛ, хотя их значение невелико. Большая часть данных об этой группе инфекций была получена главным образом на основании серологических исследований. Четырехкратное увеличение титра антител к Mycoplasma pneumoniaе у больных с обострением ХОЗЛ было выявлено в 8,7 и в 6 % случаев. Chlamydia pneumoniaе играет несколько большую роль в развитии обострения ХОЗЛ: частота С. pneumoniaе как причины обострения ХОЗЛ составила 7 %. Очень высокая доля С. рneumoniaе у больных с обострением ХОЗЛ обнаружена и в недавно проведенном исследовании — у 11 из 49 больных (22 %), причем C. рneumoniaе явилась единственным патогеном у 9 больных, а в 2 случаях сочеталась с другими микроорганизмами  (S. pneumoniaе и M. catarrhalis).

Этиологическая структура инфекционного обострения ХОЗЛ определяет и его степень тяжести [1, 2]. У больных с легкими обострениями ХОЗЛ в этиологии преобладает S. pneumoniae. При снижении ОФВ1, увеличении частоты обострений и/или наличии сопутствующих заболеваний возрастает удельный вес H. influenzaе и M. catarrhalis. При тяжелых и осложненных обострениях ХОЗЛ чаще встречаются пенициллинрезистентные S. pneumoniae, штаммы H. influenzaе, выделяющие b-лактамазы, а также грамотрицательные энтеробактерии (K. pneumoniae, E. coli, Proteus spp.). При тяжелом обострении (например, ОДН 1-го типа с гипоксемией, но без гиперкапнии: РаО2 < 60 мм рт.ст., РаСО2 < < 45 мм рт.ст.) и крайне тяжелой бронхиальной обструкции (ОФВ1 < 30 % от должных величин) может быть выделена Pseudomonas aeruginosa. Факторами риска синегнойной инфекции считают недавние госпитализации, частое применение антибиотиков (4 курса за последний год), высевание P. аeruginosa при предыдущем обострении, колонизацию этим возбудителем при стабильном течении ХОЗЛ [3]. В рекомендациях GOLD больных с обострением ХОЗЛ предлагается разделить на три группы (А, В, С) с учетом тяжести, наличия факторов риска и возможной этиологии.

В норме микроорганизмы, попадающие в дыхательные пути, удаляются с помощью мукоцилиарного клиренса, который может продолжаться в течение нескольких часов. В этот период рост бактерий подавляется под действием различных антимикробных компонентов бактериальных секретов, в том числе лактоферрина, лизоцима и др. [4]. Снижение эффективности мукоцилиарной системы, связанное с патологическими изменениями дыхательных путей, приводит к колонизации бронхов бактериями. Степень нарушения дренажной функции прямо коррелирует с выраженностью бронхиальной обструкции. На начальных стадиях ХОЗЛ бронхиальные секреты практически стерильны (число жизнеспособных колоний бактерий < 103 КОЕ/мл) [5]. При нарастании бронхиальной обструкции и ухудшении дренажной функции отмечается рост бактериальной нагрузки на нижние дыхательные пути.

Колонизация дыхательных путей бактериями вызывает воспалительные изменения, обусловленные выделением продуктов микробного происхождения и ответным выбросом провоспалительных медиаторов, в том числе интерлейкинов, хемокинов, факторов роста, молекул межклеточной адгезии. Полиморфноядерные лейкоциты проникают через эндотелий сосудов и мигрируют в просвет бронхов. Степень воспалительных изменений и число лейкоцитов в мокроте отражают плотность бактерий в бронхиальных секретах. Нейтрофилы выделяют реактивные кислородные радикалы, сериновые протеазы (эластаза, протеиназа 3, катепсин G), матриксные металлопротеиназы и цистеиновые протеиназы (катепсины K, L и S) [5]. Указанные факторы усиливают воспалительный ответ, выделение слизи и оказывают повреждающее действие на ткань легких. Выраженность воспалительного ответа в определенной степени зависит от особенностей бактерий, преобладающих в бронхиальной слизи [6]. Например, Pseudomonas aeruginosa вызывает более выраженное воспаление, чем H. influenzaе. При значительной воспалительной инфильтрации бронхов у пациентов с высокой бактериальной нагрузкой антипротеиназы не способны нейтрализовать активность протеаз, выделяющихся лейкоцитами. В конечном итоге это приводит к нарастанию бронхиальной обструкции и дальнейшему ухудшению мукоцилиарного клиренса. В свою очередь, эти изменения поддерживают рост бактерий, что вызывает формирование порочного круга [5]. Критический уровень бактериальной нагрузки, при котором формируется порочный круг, составляет > 106 КОЕ/мл.

Если даже обострение ХОЗЛ вызвано неинфекционными факторами, то на фоне нарастания бронхиальной обструкции велика вероятность увеличения плотности бактерий, которые принимают активное участие в дальнейшей эволюции воспалительного процесса. Этот риск выше, если бактериальная нагрузка остается достаточно высокой в период ремиссии заболевания. В пользу данной гипотезы свидетельствует связь между колонизацией дыхательных путей бактериями и частотой и тяжестью обострений ХОЗЛ [7]. Соответственно, необходима более эффективная профилактика повторных обострений.

Атмосферные поллютанты также могут быть причиной обострения ХОЗЛ в 6–9 % случаев среди всех причин обострений у городских жителей. Исследование, проведенное в Бирмингеме (США), показало, что контакт с ингаляционными поллютантами повышает риск поступления больных в стационар в 1,27 раза. Точный механизм обострения ХОЗЛ при контакте с поллютантами пока не выяснен. Есть данные о развитии нейтрофильного воспаления в дыхательных путях после контакта с частицами дизельного топлива (повышение уровня нейтрофилов и провоспалительных цитокинов). Существует и другая гипотеза, говорящая о повышении чувствительности организма к вирусным инфекциям после экспозиции к поллютантам (NO2).

Тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) — нередкая причина ОДН у больных ХОЗЛ, а также сама она может становиться осложнением обострения. По данным аутопсий, у больных ХОЗЛ признаки ТЭЛА обнаруживают в 20–51 % случаев. К факторам, предрасполагающим к развитию ТЭЛА у больных ХОЗЛ, относятся: хроническое cоrpulmonalаe с наличием муральных тромбов в правом желудочке, нарушение агрегации тромбоцитов и фибринолиза, полицитемия, снижение уровня физической активности, системная воспалительная реакция организма. Патофизиологическими последствиями ТЭЛА являются: повышение давления в системе легочной артерии и постнагрузки на правый желудочек, увеличение мертвого пространства, генерализованная бронхообструкция, отек легких, развитие внутрилегочного шунтирования, что неминуемо ведет к усугублению вентиляционно-перфузионных отношений и газообмена.

Менее изучена роль дисфункции миокарда левого желудочка в генезе ОДН у больных ХОЗЛ. Основной механизм развития ОДН при данной патологии — повышение сопротивления дыхательных путей вследствие перибронхиального отека. По данным одного из наиболее крупных проспективных исследований, сердечная недостаточность явилась причиной развития ОДН у больных ХОЗЛ в 25,7 % всех случаев обострения [8].

Критерии обострения ХБ/ХОЗЛ, основанные на симптомах, характеризуются: 1) острым усугублением симптоматики; 2) более выраженным воспалением в дыхательных путях и 3) патофизиологическим ухудшением. Классическая (клиническая) модель обострения ХОЗЛ была предложена более 20 лет назад A. Anthonisen и соавт.: 1) появление или усиление одышки; 2) увеличение объема отделяемой мокроты и 3) усиление гнойности мокроты [9]. В зависимости от числа указанных признаков выделяют три типа обострения — I (все три критерия), II (два критерия) и III (один критерий). Имеются и критерии Британского торакального общества: 1) увеличение объема мокроты; 2) усиление гнойности мокроты; 3) усиление одышки; 4) свистящее дыхание; 5) заложенность в грудной клетке и 6) задержка жидкости. Несколько отличаются критерии обострения ХОЗЛ, предложенные Рабочей группой экспертов США и Европы, которые делятся на два блока: 1) респираторные признаки — усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты, усиление кашля и частое поверхностное дыхание; 2) системные признаки — повышение температуры тела, учащение частоты сердечных сокращений и нарушение сознания.

В практических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике инфекционных обострений ХОЗЛ [10] предлагается различать простые (неослож­- ненные) и осложненные обострения ХОЗЛ. Критериями осложненного обострения считают возраст больного 65 лет и более, ОФВ1 < 50 % от должных величин, серьезные сопутствующие заболевания (сахарный диабет, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек), наличие 4 и более обострений в течение года, госпитализации по поводу обострений в предшествующие 12 месяцев и/или применение системных глюкокортикостероидов или антимикробных препаратов в предшествующие 3 месяца.

Тяжелое обострение ХОЗЛ сопровождается симптомами острой дыхательной недостаточности, которую диагностируют на основании по крайней мере трех из перечисленных ниже критериев: РаО2 < 60 мм рт.ст., рН < 7,35, РаСО2 > 45 мм рт.ст., частота дыхания > 25 в минуту, признаки дисфункции дыхательной мускулатуры (альтернирующий ритм дыхания, абдоминальный парадокс) [11].

При знакомстве с этими данными и их клинической и социально-экономической значимостью становится очевидной необходимость реализации всех возможных стратегий по борьбе с данной патологией, и прежде всего по профилактике ее обострений. Первый уровень профилактики заключается в улучшении гигиенических условий жизни данной группы больных. Соответствующие рекомендации включают: прекращение табакокурения, ограничение времени проживания в местах с высоким уровнем загрязнения воздуха, то есть ограничение контакта с «биомассами». Второй уровень профилактики также настоятельно рекомендуется GOLD и Советом Европейского Союза и включает программы вакцинации, которые направлены на уменьшение частоты эпизодов госпитализаций и необходимости в антибиотикотерапии, так как обострения ХБ/ХОЗЛ не бывают чисто вирусными, потому что после вирусного пускового механизма присоединяется бактериальная составляющая.

Среди программ вакцинации, доступных сегодня, особое внимание, помимо противогриппозных вакцин, уделяется бактериальным лизатам (греч. lysis — разложение, растворение, распад; продукт лизиса какого-либо органа или ткани; содержимое разрушенных клеток). Последние выпускаются в виде новой формы бактериальных лизатов, получаемых с помощью механического лизиса (поливалентный бактериальный лизат, полученный механическим способом — PMBL). В отличие от широко распространенного метода химического лизиса при механическом происходит ультразвуковое дробление. В свою очередь, это позволяет отделить крупные фрагменты клеточных оболочек без их существенных изменений (например, структурные компоненты белковой природы), а также отделить от них балластные (антиген-неактивные) и токсические части микробной клетки. Соответственно, данный антигенный материал лучше распознается иммунной системой человека и, следовательно, формирует умеренно-специфический иммунный ответ, а отсутствие токсических комплексов позволяет избежать аллергических реакций.

Препарат Респиброн является единственным иммуномодулятором, в состав которого вошли бактериальные лизаты 13 штаммов наиболее распространенных возбудителей заболеваний верхних и нижних дыхательных путей: 6 серотипов Diplococcus pneumonia (он же Streptococcus pneumonia), Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumonia, Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians, Staphylococcus aureus, Neisseria catarrhalis. Респиброн применяется сублингвально и используется для эффективной профилактической терапии в экспериментальных и клинических условиях.

Целый ряд исследований подтвердил гипотезу, в соответствии с которой сублингвально принятый Респиброн, то есть продукт, содержащий поверхностные антигены бактерий и полученный с помощью механического разрушения патогенов (не с помощью химического лизиса), может приводить к формированию специального иммунного ответа антител на поверхности структуры патогенных бактерий. Так, клиническая оценка Респиброна при обострении ХБ/ХОЗЛ проводилась в исследовании и в контрольном периоде с помощью визуальной аналоговой шкалы GIS (шкалы тяжести заболевания) по следующим балльным критериям: лихорадка, кашель, диспноэ, мокрота (качество), мокрота (количество), цианоз, ОФВ1, объективные исследования грудной клетки — 0, 1, 2, 3 соответственно для каждого критерия. Профилактическая терапия проводилась Респиброном, то есть антибактериальной вакциной, полученной с помощью механического лизиса 8 различных видов бактерий: Diplococcus pneumoniae (он же Streptococcus pneumoniaе) — 6 серотипов, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae B, Neisseria catarrhalis. Протокол исследования предусматривал сублингвальное применение Респиброна по 1 таблетке в день в течение 10 дней в месяц на протяжении 3 месяцев в виде профилактического курса, а в последующем как минимум 5 месяцев. С одной стороны, сублингвальное применение Респиброна позволяет избежать воздействия пищеварительных энзимов и разрушения ими препарата, с другой стороны, прямой контакт с иммунными клетками слизистой оболочки позволяет быстро сформировать специфический иммунный ответ при повторном попадании на слизистый покров патогенов, вызывающих респираторный инфекционный процесс. Поэтому больным с хронической патологией бронхолегочной системы рекомендованы профилактические курсы приема Респиброна два раза в год.

Таким образом, полученные результаты подтверждают тот факт, что лечение Респиброном (PMBL) увеличивает титр специфических антител против компонентов клеточных стенок значимых патогенных бактерий. Это привело к опсонизации бактерий и, как следствие, к их более эффективному фагоцитозу гранулоцитами. Полученные данные оказались значимыми, поскольку «эффективный и специфический иммунный ответ гарантировал быстрое разрушение инфицирующего агента еще до начала развития клинической симптоматики, обеспечивая полную и эффективную профилактику, что одновременно привело к снижению частоты эпизодов лихорадки, количества используемых антибиотиков, селекции новых антибиотикорезистентных штаммов бактерий, предупреждению необратимых патологоанатомических изменений, более медленному снижению ОФВ1». Эти данные сопоставимы с результатами исследований Европейской комиссии и публикациями, такими как G. Cоllet и соавт. (2001), которые подтверждают важность иммунопрофилактической терапии у больных, страдающих ХБ/ХОЗЛ.

Результаты, полученные в приведенном исследовании, согласуются по цели и всем параметрам с результатами аналогичных исследований. Этот факт свидетельствует о бесспорных преимуществах Респиброна как с клинической точки зрения (снижение частоты и тяжести обострений ХБ/ХОЗЛ), так и с социально-экономической (снижение стоимости лечения данной патологии, распространенность которой в последние годы в индустриально развитых странах достигла высоких цифр). В связи с этим прием Респиброна имеет профилактическое значение в развитии обострений при ХБ/ХОЗЛ. Вместе с другими профилактическими подходами — от поведенческих стратегий до вакцинации против вируса гриппа — прием Респиброна позволяет усилить иммунологическую сопротивляемость организма при бактериальной суперинфекции, способной вызывать опасные эпизоды инфекционного процесса, особенно у больных с сопутствующими заболеваниями.