Журнал «» 6(20) 2011

Основними факторами ризику серцево-судинної патології, що призводить до ранньої смертності, інвалідизації у всьому світі, є артеріальна гіпертензія (АГ) та дисліпопротеїнемія. АГ — одне з найпоширеніших хронічних неінфекційних захворювань, що реєструють у 15–30 % дорослого населення [2, 5]. У хворих на АГ, особливо на тлі метаболічного синдрому (МС), порушується функціональний стан судинної стінки, що спричиняє розвиток дисфункції ендотелію, ремоделювання, гіпертрофії міокарда та атеросклерозу [4, 5]. Дисліпідемії, поширені більше ніж у 50 % населення, також впливають на властивості ендотелію та товщину комплексу інтима-медіа (КІМ). Окислені ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) мають високу атерогенність, призводять до вазоконстрикції, слугують апоптозу судинних клітин та сприяють розвитку дисфункції ендотелію [1]. Згідно з останніми результатами дослідження SATURN 2011 р., доведено, що інтенсивна ліпідо­знижуюча терапія як розувастатином, так і аторва­статином призводить до порівнянного зменшення об’єму атероматозної бляшки за даними внутрішньосудинного ультразвукового дослідження.

Ендотелій відіграє ключову роль у підтриманні нормального тонусу та структури судин, локального гомеостазу та процесів проліферації клітин судинної стінки на всіх рівнях судинного русла. Патогенетичну роль дисфункції ендотелію доведено для найбільш поширених захворювань та патологічних станів: атеросклерозу, АГ, ожиріння, гіперліпідемії. Задовго до маніфестації клінічних проявів атеросклерозу в інтимі артерій запускається складний патогенетичний процес формування атероми. Атеросклеротичний процес супроводжується структурними та функціональними змінами тканин серця та периферичної судинної системи. Зауважимо, що наявність та ступінь проявів дисфункції ендотелію у хворих із документованим ураженням вінцевих артерій серця на сьогодні є доведеним маркером несприятливого прогнозу. Важливим функціональним наслідком пошкодження ендотелію та його дисфункції, за визначенням A. Blann, G. Lio (1998), є зниження вазодилатації у відповідь на різні фармакологічні та фізіологічні стимули, включаючи реактивну гіперемію. Саме на дослідженні ступеня дилатації плечової артерії під час реактивної гіперемії з використанням ультразвука засновано один із найбільш поширених у клінічних дослідженнях методів оцінки функції ендотелію та індивідуального ризику у хворих — ендотелійзалежна вазодилатація (ЕЗВД).

Вплив терапії амлодипіном на серцево-судинну захворюваність та смертність, прогресування коронарного атеросклерозу та перебіг атеросклерозу сонних артерій вивчали у дослідженні PREVENT — спостереження протягом 3 років за хворими з ангіографічно підтвердженим коронарним атеросклерозом. У пацієнтів, які отримували амлодипін, зареєстровано значне (на 31 %) зниження сумарної частоти виникнення серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту, застосування перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики, аортокоронарного шунтування, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії та прогресування хронічної серцевої недостатності [9, 12]. У великих багатоцентрових дослідженнях доведено високу гіполіпідемічну активність цих препаратів та їх здатність поліпшувати прогноз за різноманітних клінічних станів, які виникають унаслідок атеросклеротичного процесу (4S, HPS, MIRACL, REVERSAL та ін.) [7, 8]. Для ранньої діагностики доклінічної стадії атеросклеротичного процесу застосовують такий показник, як товщина КІМ. Структурний та функціональний стан ендотелію оцінюють за допомогою різних методик, серед яких перевагу надають неінвазивним підходам. Широко використовують ультразвукові методики оцінки товщини КІМ сонних артерій як предиктора атеросклеротичного процесу. Початковими ознаками атеросклеротичного ураження є зміни КІМ: потовщення, нерівність контурів, неоднорідність структури стінок судин. Безпосереднім проявом атеросклеротичного процесу є атеросклеротичні бляшки або відкладення кальцію у стінці судини, які можуть спричиняти стенози та оклюзії судин [3, 6, 11].

Метою роботи є вивчення стану ендотеліальної функції (ендотелійзалежної вазодилатації) та товщини комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії у пацієнтів із гіпертонічною хворобою та метаболічним синдромом на тлі прийому фіксованої комбінації амлодипіну та аторвастатину порівняно з прийомом комбінації лізиноприлу та аторвастатину.

Матеріал і методи

Досліджено 50 пацієнтів із гіпертонічною хворобою та МС, яких відповідно до гендерних особливостей розділили на чотири клінічні групи: І група — 14 чоловіків віком у середньому 54,5 ± 2,9 року, які приймали комбіновану терапію амлодипіном та аторвастатином; ІІ група — 16 жінок (60,0 ± 3,9 року), у яких також застосовували комбінацію амлодипіну та аторвастатину, ІІІ група — 10 чоловіків (56,1 ± 2,4 року), які приймали лізиноприл та аторвастатин, ІV група — 10 жінок (59,2 ± 2,6 року), які приймали лізиноприл та аторвастатин. МС визначався за Консенсусом із метаболічного синдрому 2009 р. за наявності трьох і більше із наведених нижче критеріїв:

— абдомінальне ожиріння: окружність талії > 102 см для чоловіків та > 88 см для жінок;

— рівень тригліцеридів (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л;

— рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) < 1,03 ммоль/л для чоловіків та < 1,29 ммоль/л для жінок;

— рівень артеріального тиску (АТ) > 130/85 мм рт.ст.;

— гіперглікемія натщесерце > 6,1 ммоль/л.

Проводили загальноклінічні дослідження, вимірювали масу тіла, зріст та розраховували індекс маси тіла (ІМТ) відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997) за формулою Кетле:

ІМТ = маса тіла/зріст2 (кг/м2).

Підвищені рівні загального холестерину (ЗХС) та ХС ЛПНЩ визначали згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2007).

Вимірювання офісного середнього систолічного АТ (САТ), діастолічного (ДАТ) та добовий моніторинг АТ (ДМАТ) проводилися згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів із профілактики та лікування артеріальної гіпертензії 2008 року. ДМАТ проводилося за допомогою апарату АВРМ-02М (фірма «Медитек», Угорщина). Визначали середній добовий, денний, нічний САТ, ДАТ; варіабельність середнього добового САТ і ДАТ (SD сист., SD діаст); добовий індекс (ДІ), індекс часу САТ і ДАТ (ІЧ САТ і ІЧ ДАТ). Значення індексу часу до 20 % для САТ і до 15 % для ДАТ зараховували до нормальних величин. Обстежених, у яких САТ і ДАТ у нічний час знижувався на 10–20 % порівняно з денним часом, зараховували до категорії dipper, менше ніж 10 % — non-dipper, при стійкому підвищенні АТ вночі — night-peaker, при зниженні нічного АТ понад 20 % — hyper-dipper. Варіабельність САТ і ДАТ розраховували як стандартне відхилення від середньої величини САТ і ДАТ за добу, день і ніч.

Товщину КІМ загальної сонної артерії та функцію ендотелію плечової артерії оцінювали за допомогою апарата Medison SonoAce 9900 (Південна Корея) за методикою D. Celermajer та співавторів [3, 12].

Отримані дані аналізували із застосуванням електронних таблиць Excel 2003, програм Statistica for Windows v.10.0, Statsoft (США). Для опису вибіркового нормального розподілу кількісних ознак використовували середнє значення ознаки (M) та помилку середнього (m).

Результати та їх обговорення

Протягом 6 міс. вели спостереження за 50 хворими, 30 з яких приймали комбіновану терапію амлодипіном (10 мг) та аторвастатином (10 мг), інші 20 пацієнтів — терапію лізиноприлом (10 мг) та аторвастатином (10 мг). За основними показниками, що вивчалися, групи хворих були порівнянними. У всіх групах реєстрували ознаки порушення ліпідного обміну, ендотеліальну дисфункцію та потовщення КІМ загальної сонної артерії (табл. 1).

На другому етапі дослідження (через 6 міс. у 80 % хворих І та ІІ груп спостерігали нормалізацію рівня АТ, у ІІІ та ІV групах нормативних показників досягли у 75 % хворих. У групі жінок, які приймали амлодипін та аторвастатин, САТ становив 132,2 ± 1,8 мм рт.ст., ДАТ — 72,6 ± 3,1 мм рт.ст., а у тих, хто застосовував лізиноприл і аторвастатин, — відповідно 133,1 ± 2,1 та 70,4 ± 3,1 мм рт.ст. У чоловіків, які приймали амлодипін та аторвастатин, САТ становив 124,5 ± 2,3 мм рт.ст., ДАТ — 77,6 ± 2,4 мм рт.ст., а у групі застосування лізиноприлу та аторвастатину — відповідно 125,2 ± 2,5 та 72,8 ± 2,7 мм рт.ст.

Згідно з результатами ДМАТ виявлено, що у групах, які приймали як фіксовану комбінацію «амлодипін + аторвастатин», так і «лізиноприл + аторвастатин» середні показники САТ та ДАТ нормалізувалися після 6-місячного прийому цих комбінацій (рис. 1).

Також спостерігалося порівнянне підвищення показника DI в обох групах. На вихідному етапі показник DI становив у групі хворих, які приймали фіксовану комбінацію «амлодипін + аторва­статин», 2,3 %, у групі «лізиноприл + аторвастатин» — 5,1 %. Після 6-місячного прийому даних комбінацій препаратів цей показник становив 14,8 та 15,1 % відповідно.

За результатами добового моніторування артеріального тиску на першому етапі виявлено, що профіль night-peaker у пацієнтів групи амлодипіну та аторвастатину спостерігався у 5,3 %, профіль non-dipper — у 57,4 % та нормальний профіль dipper — у 37,3 %. Після 6-місячного прийому даної фіксованої комбінації відсоток пацієнтів профілю non-dipper зменшився до 8,2 %, профілю dipper становив уже 91,8 %, патологічний профіль night-peaker не фіксувався. На тлі прийому комбінації лізиноприлу та аторвастатину також спостерігалося покращення профілів АТ: профіль night-peaker на першому етапі зустрічався у 3,9 % хворих, на другому — не зустрічався, кількість хворих профілю non-dipper зменшилася з 48,9 до 8,7 % та нормального профілю dipper збільшилася з 47,2 до 91,3 %.

Лікування комбінацією амлодипіну та аторвастатину асоціювалося з позитивним впливом на стан вазорегулювальної функції ендотелію, що супроводжувалося нормалізацією ЕЗВД у 100 % хворих, у групах застосування лізиноприлу та аторва­статину — тільки у 85 % пацієнтів. Показник ЕЗВД на початку дослідження у І групі становив 8,3 %, у ІІ — 9 %, у ІІІ — 7,9 %, у ІV — 9,1 %, а через 6 міс. лікування фіксованими комбінаціями — відповідно 17,5; 16,7; 11,6 та 13,2 %. Таким чином, було виявлено оптимальну дію комбінації амлодипіну та аторвастатину на показники вазорегулювальної функції ендотелію, яка перевищувала вплив терапії лізиноприлом та аторвастатином у групах порівняння.

На сьогодні встановлено, що дисфункція ендотелію в разі наявності АГ та атеросклерозу розвивається достатньо рано — на етапі дії факторів ризику та стоїть на самому початку серцево-судинного континууму, коли порушення авторегуляції мають функціональний характер. З огляду на це нормалізація стану ендотелію є одним із важливих завдань при лікуванні хворих із серцево-судинною патологією.

Через 6 міс. застосування фіксованої комбінації амлодипіну та аторвастатину в когорті чоловіків рівень ЗХС у плазмі крові зменшився на 29 %, ХС ЛПНЩ — на 27 % (рис. 3). На тлі прийому комбінації лізиноприлу та аторвастатину у групі чоловіків також спостерігали нормалізацію показників ЗХС та ХС ЛПНЩ (зменшення відповідно на 28 та 29 %). Значущої динаміки рівнів ТГ та ХС ЛПВЩ у чоловіків не зареєстровано як у І групі, так і у ІІІ.

У жінок також спостерігали подібні зміни показників ліпідограми. У ІІ групі рівень ЗХС зменшився на 20 %, а ХС ЛПНЩ — на 30 %, у ІV групі — відповідно на 18 та 22 % (рис. 4). Як і у чоловіків, у групах жінок вірогідних змін рівнів ТГ та ХС ЛПВЩ не спостерігали.

Як у когорті чоловіків, так і в когорті жінок на тлі застосування комбінованої терапії амлодипіном та аторвастатином зареєстровано тенденцію до зменшення товщини КІМ. На першому етапі дослідження цей показник у чоловіків І групи становив 1,11 мм, ІІІ групи — 1,12 мм. Через 6 міс. він зменшився на 4,5 % — до 1,06 мм. Після терапії комбінацією препаратів лізиноприлу та аторва­статину цей показник значно не змінився (1,1 мм). У ІІ групі жінок на початку дослідження товщина КІМ становила 1,19 мм, у ІV групі — 1,15 мм. Через 6 міс. прийому комбінованої терапії у жінок ІІ і ІV групи цей показник зменшився відповідно на 11,8 і 3 % — до 1,05 та 1,12 мм. У групах, які приймали фіксовану комбінацію амлодипін + аторвастатин, тенденція до зменшення товщини комплексу інтима-медіа спостерігалася на більш ранніх етапах лікування, ніж у групах, що приймали комбінацію лізиноприлу та аторвастатину.

Отримані дані порівнянні з результатами дослідження CAMELOT, у якому протягом 2 років вивчали ефективність амлодипіну в профілактиці несприятливих подій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, приблизно половина яких отримували амлодипін у дозах 5–10 мг, а інші пацієнти — плацебо в поєднанні зі стандартним лікуванням. Терапія амлодипіном супроводжувалася зниженням частоти виникнення серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда, фатального і нефатального інсульту або транзиторних ішемічних атак та інших серцево-судинних ускладнень на 31 %, госпіталізацій з приводу стенокардії — на 42 %. Було зазначено, що терапія амлодипіном запобігає прогресуванню потовщення КІМ сонних артерій [9].

Таким чином, було виявлено більш виражене зменшення товщини КІМ загальної сонної артерії у групах застосування комбінованої терапії амлодипіном та аторвастатином порівняно з пацієнтами, які приймали комбінацію лізиноприлу та аторвастатину.

Висновки

1. Лікування амлодипіном та аторвастатином порівняно із застосуванням комбінації лізиноприлу та аторвастатину протягом 6 міс. у пацієнтів із гіпертонічною хворобою та метаболічним синдромом мало порівнянний антигіпертензивний та ліпідознижувальний ефект, що виявлялося досягненням цільових рівнів офісного артеріального тиску відповідно у 80 та 75 % хворих та досягненням цільових рівнів загального холестерину і холестерину ліпопротеїнів низької щільності відповідно у 95 та 90 %.

2. Незалежно від гендерних відмінностей лікування амлодипіном та аторвастатином позитивно впливало на вазорегулювальну функцію ендотелію у хворих із гіпертонічною хворобою та метаболічним синдромом, що супроводжувалося вірогідною (Р < 0,05) нормалізацією ендотелійзалежної вазодилатації у 100 % пацієнтів, у той час як у групах терапії комбінацією лізиноприлу та аторвастатину — у 85 % хворих.

3. Застосування комбінованої терапії амлодипіном та аторвастатином протягом 6 міс. більш значущо сприяє зменшенню товщини комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії (на 11,8 %) порівняно з комбінацією лізиноприлу та аторвастатину (на 3 %) та спостерігається на більш ранньому етапі, що свідчить про більший антиатерогенний потенціал комбінованої терапії амлодипіном та аторвастатином.