Журнал «» 6(20) 2011

Препараты группы ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, которые включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина, в сочетании с диуретиками очень широко применяются в лечении пациентов с гипертензией 2-й стадии. Эту комбинацию препаратов рассматривают как терапию первой линии у таких пациентов. Однако риск развития метаболических нарушений, связанный с терапией диуретиками, особенно при их применении в высоких дозах, потенцировал применение других комбинаций, не включающих диуретик.

В качестве рациональной терапии широко обсуждали применение комбинации блокаторов кальциевых каналов (БКК) и ИАПФ. БКК — эффективные препараты, терапия которыми позволяет добиться контроля артериального давления (АД) у значительного числа пациентов. Более того, в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) было показано, что БКК значительно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с гипертензией. Степень снижения сравнима с таковой у других препаратов или даже превышает ее в плане защиты от инсульта. Основная проблема, связанная с применением БКК, — их переносимость, в частности способность вызывать дилатацию периферических артерий. Применение длительно действующих БКК позволило снизить частоту связанных с лечением покраснения и головной боли, но отеки в области лодыжек остаются важной проблемой, которая ограничивает применение этих препаратов у значительного числа пациентов. По данным нескольких РКИ, добавление ИАПФ к БКК приводит к снижению частоты развития отеков, таким образом позволяя сохранить хорошую переносимость при высокой эффективности. Валидность этой комбинации недавно была признана в рекомендациях ESH/ESC.

В качестве терапии гипертензии второй линии в соответствии с текущими регуляторными рекомендациями Grupo Vita выбрали фиксированную комбинацию эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг. Комбинацию подбирали в исследовании с постепенным повышением доз, а затем верифицировали в двух сравнительных РКИ (сравнение проводили с монотерапией эналаприлом или нитрендипином).

Другим важным фактором в применении новых антигипертензивных препаратов является способность поддерживать эффект в течение 24 часов, то есть до приема следующей дозы. С целью более детальной оценки этого с высокой эффективностью применяют амбулаторный мониторинг артериального давления (АМАД). Метод позволяет рассчитать такие показатели, как максимальное действие (through-to-peak ratio, T/P) и индекс сглаживания (SI), а также оценить длительность и, соответственно, однородность антигипертензивного эффекта.

В данном исследовании сравнивали две фиксированные комбинации — эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг и лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией. Особое внимание уделяли сравнению степени снижения 24-часового, дневного и ночного показателя АД, а также соотношения T/P и SI.

Материалы и методы

Дизайн

Это было мультицентровое двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование в двух параллельных группах пациентов. После 2–3-недельного односторонне слепого периода плацебо подходящие пациенты были случайным образом распределены на группы для получения комбинации эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг или лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг двойным слепым методом в течение 4 недель. Оценку пациентов проводили в начале исследования, через 1 неделю терапии плацебо (только у ранее леченных пациентов), при рандомизации и в конце исследования. АМАД проводили за день до рандомизации и в последний день двойного слепого периода терапии.

Изучаемая популяция

Пациенты проходили период плацебо в ситуациях, когда: их возраст находился в пределах 18–75 лет, диагноз эссенциальной гипертензии был установлен по крайней мере за 3 месяца до включения, показатель диастолического АД (ДАД) был в рамках 90–109 мм рт.ст. (между 95–109 мм рт.ст. в случаях, если пациент не получал лечения) и при условии подписания информированного согласия на участие. Не включали женщин детородного возраста, лиц с гипертензией 3-й степени по JNC-6, вторичной либо злокачественной гипертензией, выраженной ретинопатией, сердечной недостаточностью III–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, аритмией, ишемической болезнью сердца или инсультом в течение предшествующих 6 месяцев, хронической почечной или печеночной недостаточностью, неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов, постоянно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты или нитраты, ранее злоупотреблявших алкоголем или наркотиками, при непереносимости изучаемого препарата или подобных, а также лиц, которым проводили экспериментальную терапию в течение предшествовавших 3 месяцев. Для получения терапии пациентов случайно распределяли на группы, если показатель их дневного ДАД превышал 85 мм рт.ст., сывороточного креатинина — не превышал 150 мкмоль/л, печеночные ферменты ≤ 3x от нормы, билирубин ≤ 1,5x от нормы и нормальный уровень калия. При этом ни врачи, ни пациенты не знали, какой именно препарат они принимают (двойной слепой дизайн).

Лечение

Пациенты получали либо плацебо (лактоза; вводный период 2–3 недели), либо одну из комбинаций в виде 1 таблетки — эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг (Eneas®, Grupo Vita) или лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Cozaar Plus®, Merck, Sharp & Dohme, Испания). Изучаемые препараты были инкапсулированы с тем, чтобы проводить исследование слепым образом. Тесты с растворением показали, что капсулы не влияли на биодоступность активных компонентов. Пациенты были рандомизированы и получили инструкции принимать назначенный препарат в период времени между 7 и 9 часами, за исключением дня визита.

Размер выборки

Для определения клинически значимой разницы в 5 мм рт.ст. с учетом стандартного отклонения для 24-часового ДАД в 7 мм рт.ст., данных билатерального t-теста c a-ошибкой < 5% и статистической значимостью 90 % необходимо, чтобы в исследование было включено 86 пациентов (по 43 на каждую группу). Искажение выборки, связанное с отклонением от протокола, оценили в 10 %, то есть требовалась рандомизация 96 пациентов. Частоту гипертензии «белого халата» (дневное ДАД < 85 мм рт.ст.) оценили в 20–30 %, и поэтому в плацебо-фазу было запланировано включить 120–130 пациентов.

Клинические измерения  артериального давления

Для измерения АД применяли ртутный сфигмоманометр; измерение проводили дважды, с 2-минутным интервалом, после 5-минутного отдыха в положении сидя, при этом рука находилась на уровне сердца и поддерживалась валиком. В большинстве случаев применяли стандартную манжету для взрослых, иногда — увеличенную. ДАД записывали по исчезновению тона Короткова (фаза 5). Показатель АД оценивали как среднее на основании двух измерений. Если показатель ДАД при двух замерах отличался более чем на 5 мм рт.ст., то проводили третье измерение, а результат рассчитывали как среднее из двух наиболее близких по значению полученных показателей. В каждом центре измерения проводил один и тот же человек, одним и тем же сфигмоманометром. Пациенты, клиническое АД которых было < 140/90 мм рт.ст. через 12 недель лечения, расценивались как контролируемые; те, у которых показатель ДАД снизился на более чем 10 мм рт.ст., а САД снизился более чем на 20 мм рт.ст., — как отвечающие на проводимую терапию.

Неинвазивный 24-часовой амбулаторный  мониторинг артериального давления

АМАД проводили с помощью неинвазивного осциллометрического устройства (SpaceLabs Inc., США). Соответствующую манжету одевали на недоминантную руку, показатель АД регистрировался автоматически с 15-минутными интервалами в течение дневного периода бодрствования (с 10.00 до 20.00), с 30-минутными интервалами — ночью (с 24.00 до 06.00) и с 20-минутными интервалами — в оставшееся время (с 20.00 до 24.00 и с 06.00 до 10.00). Пациентам дали инструкции принимать изучаемый препарат непосредственно после начала измерения АД. При каждом измерении АД в течение суток, ночного и дневного периодов, записывались следующие показатели: средние показатели и стандартные отклонения САД, ДАД и частоты сокращений сердца. Пациенты, дневное АД которых было < 130/85 мм рт.ст. после 12 недель терапии, рассматривались как контролируемые; аналогичным образом, при снижении 24-часового ДАД на более чем 5 мм рт.ст. и 24-часового САД на более чем 10 мм рт.ст. через 12 недель — как отвечающие на терапию.

Расчет T/P и SI

Показатели T и P рассчитывали по методологии Omboni et al. При расчете SI принимали во внимание все зарегистрированные показатели САД и ДАД за 24 часа измерения.

Этические соображения

Комитет по этике в каждом центре-участнике подтвердил протокол исследования до включения первого пациента. Исследование проводилось в соответствии с принципами Good Clinical Practice, Хельсинкской декларацией и законами Испании. До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие об участии.

Статические методы

Обработку данных и статистический анализ проводили с помощью программы SAS 6.12 для Windows. Также проводили анализ безопасности, эффективности терапии. Показатели выражали в виде средних значений, отклонений (интерквартильный интервал), абсолютных и относительных величин. Применяли поправки ANCOVA, тест Фишера и c2.

Результаты

Распределение пациентов  и исходные показатели

В исследовании приняло участие 126 пациентов, которые были отобраны в период с апреля по ноябрь 2001 года в 9 центрах Испании. 29 пациентов вышли из исследования до рандомизации, в основном из-за низкого показателя ДАД (по данным АМАД). 49 пациентов получали лосартан + гидрохлортиазид, а 48 — эналаприл + нитрендипин (Л + Г и Э + Н соответственно). В последней группе АМАД в конце исследования был проведен лишь 45 пациентам (рис. 1).

В табл. 1 представлены исходные характеристики пациентов, которые были рандомизированы. Не было отмечено возрастных и половых отличий, а также значимых отличий таких показателей, как индекс массы тела, длительность заболевания и количество курильщиков. Кроме того, офисное, суточное, дневное и ночное САД и ДАД существенно не отличались между группами.

Влияние терапии на артериальное давление

В табл. 2 приведены результаты сравнения степени снижения АД в двух группах. Как видно, существенных отличий в показателях офисного, суточного, дневного и ночного САД и ДАД не наблюдали. В группе пациентов, которые получали Э + Н, отмечалась тенденция к большему снижению офисного, суточного и дневного АД по сравнению с теми, которые принимали Л + Г, лишь отличия в степени снижения дневного ДАД (2,8 [–0,3 до 5,8] мм рт.ст.; P = 0,072) были на границе статистической значимости (рис. 2).

В табл. 3 приведены данные о соотношении респондеров (то есть лиц, отвечающих на терапию) и пациентов, у которых был достигнут контроль АД, в двух группах лечения. Не было отмечено различий в частоте ответов. Количество пациентов, которые достигли контроля АД, в группе Э + Н было несколько больше, чем в группе пациентов, принимавших Л + Г, но только отличия в контроле офисного показателя САД были статистически достоверны (42,2 % в группе Э + Н по сравнению с 22,4 % в группе Л + Г; Р = 0,048).

T/P и SI

Как в группе Э + Н, так и в Л + Г соотношение T/P и показатель SI превышали 0,5 и 1 соответственно, что отражает более чем 50% резидуальный (остаточный) антигипертензивный эффект в интервале дозы и равномерный эффект в течение 24 часов. Разницы между группами лечения не выявлено (табл. 4).

Безопасность

Общая частота побочных эффектов (ПЭ), которые расценили как связанные с назначенным лечением, составила 20,6 %; 13 пациентов (27,1 %) группы Э + Н и 7 пациентов (14,3 %) группы Л + Г отмечали хотя бы один ПЭ. За время исследования не было выявлено серьезных ПЭ или смертельных исходов. Кроме того, на фоне терапии в обеих группах не было отмечено изменения витальных признаков, в частности частоты сердечных сокращений за 24 часа. Трое пациентов группы Э + Н вышли из исследования по причине умеренных ПЭ (ни одного пациента группы Л + Г). В табл. 5 представлены наиболее частые ПЭ.

В табл. 6 представлены изменения основных показателей крови у пациентов обеих групп лечения. Ни один из них не претерпел значимых патологических изменений. У пациентов, которые получали Л + Г, отмечали повышение уровня сывороточных триглицеридов (со 134 ± 73 мг/дл до 152 ± 105 мг/дл; P = 0,077), что было расценено как незначительное явление как в клиническом, так и в статистическом отношении по сравнению с аналогичными показателями группы Э + Н.

Обсуждение

В этом исследовании было показано, что два различных режима комбинирванной медикаментозной терапии (Л + Г и Э + Н) позволяют добиться снижения офисного и амбулаторного АД у пациентов с эссенциальной гипертензией. Отмечено снижение офисного САД на 20 мм рт.ст. и более чем — на 16 мм рт.ст. показателя 24-часового амбулаторного АД. Что касается ДАД, результирующее снижение превысило 10 мм рт.ст. как для офисного, так и для 24-часового амбулаторного АД.

Комбинация Э + Н представляется несколько более эффективной в плане снижения АД, чем Л + Г. В сущности, у пациентов, которые получали Э + Н, снижение было на 2–3 мм рт.ст. большим для офисного АД, на 1,5 мм рт.ст. большим для показателя 24-часового АД и на 3 мм рт.ст. большим для дневного АД. К сожалению, исследованию не хватило доказательной силы, что позволило бы выявить статистическую достоверность подобных отличий, и лишь разница показателя дневного САД находилась на границе статистической значимости (Р = 0,072). Более того, показатель контроля гипертензии в группе Э + Н по сравнению с группой Л + Г был несколько выше, а количество пациентов, которые достигли офисного САД < 140 мм рт.ст., — значительно больше (42 и 22 % для обеих групп соответственно).

В последние годы интерес к разработке новых комбинаций антигипертензивных препаратов растет. Это основывается на соображении о том, что стоит стремиться к снижению АД до < 140/90 мм рт.ст. у большинства пациентов с гипертензией вне зависимости от пола и возраста с целью более эффективного обеспечения защиты от сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, для пациентов с патологией почек или диабетом рекомендуются более низкие целевые показатели АД. В различных клинических исследованиях, в которых изучали антигипертензивную терапию, было показано, что для контроля АД 1/3–2/3 пациентов требуется комбинированная антигипертензивная терапия.

Комбинация ИАПФ и БКК представляется альтернативной комбинациям, основанным на диуретиках. Теоретически преимуществами являются высокая антигипертензивная эффективность и отсутствие связанных с приемом дуретиков метаболических нарушений. Это исследование не было разработано с целью выявления возможных метаболических нарушений, связанных с терапией изучаемыми комбинациями препаратов; однако в группе Л + Г было отмечено повышение уровня сывороточных триглицеридов, чего не наблюдали в группе Э + Н. Что касается эффективности, то, как уже было сказано, комбинация Э + Н является несколько более эффективной в снижении АД, хотя различия статистически недостоверны.

В данном исследовании для сравнения была выбрана комбинация Л + Г, так как было доказано, что такая комбинация эффективна в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с артериальной гипертензией и электрокардиографически верифицированной гипертрофией левого желудочка сердца.

Другим важным аспектом этого исследования является использование АМАД при сравнении комбинаций антигипертензивных препаратов. АМАД является особенно эффективным методом оценки эффективности антигипертензивной терапии, причем предлагалось изучать эффективность всех новых препаратов посредством АМАД в соответствующих исследованиях. Кроме того, результаты АМАД существенно не изменяются при действии «эффекта белого халата», метод позволяет адекватно отобрать истинно гипертензивных индивидов и более достоверно оценить реальное влияние терапии. Кроме того, плацебо существенно не влияет на АМАД, а показатели 24-часового мониторинга значительно более воспроизводимы, чем офисные замеры. Таким образом, снижение АД на фоне терапии обеими комбинациями можно расценивать как истинный антигипертензивный эффект.

Что касается влияния на циркадный профиль, то мы не смогли выявить отличия в показателях T/P или SI. В обоих случаях полученные результаты могут расцениваться как хорошие. Однако в исследовании не удалось показать специфические отличия во влиянии на уровни дневного и ночного АД. Комбинация Э + Н позволяла добиться большего снижения дневного АД по сравнению с комбинацией Л + Г (на границе статистической достоверности), в то время как отличия показателей ночного АД между группами были сходными. Это может иметь значение при определении прогноза. Несмотря на то что показатели 24-часового, дневного и ночного АД являются мощными детерминантами повреждения органов-мишеней, дневное АД считается основным критерием диагностики гипертензии на основании данных АМАД. Кроме того, чрезмерное снижение АД ночью может приводить к развитию ночной ишемии, особенно у пациентов с патологией коронарных артерий.

Таким образом, в заключение стоит отметить, что комбинации Э + Н и Л + Г одинаково эффективны и безопасны в снижении как офисного, так и амбулаторного АД. Комбинация Э + Н представляет собой альтернативу другим формам комбинированной терапии у пациентов с эссенциальной гипертензией, которым для достижения терапевтической цели требуется комбинированная антигипертензивная терапия.

Перевод Константина Кремца 

Оригинал статьи опубликован  в J. Hum. Hypertens.  — 2004 Mar. — 18(3). — 215-22