Газета «Новости медицины и фармации» 21-22 (393-394) 2011

Наследственность — омнибус, в котором нас сопровождают наши предки;  то и дело кто-нибудь из них высовывается оттуда,  ошеломляя нас своим появлением.

Оливер Холмз, американский писатель

Диагностика функциональных гипербилирубинемий вызывает сложности у практического врача. Обычно пациенты с наследственными особенностями обмена билирубина длительно лечатся по поводу необоснованно и неправильно диагностированных хронического гепатита или гемолитической желтухи. И хотя прогноз функциональных гипербилирубинемий благоприятен (кроме синдромов Криглера — Найара 1-го типа, Байлера), а лечение некоторых из них не разработано (в ряде случаев в нем просто нет необходимости), следует стремиться к доказательному диагнозу этих состояний.

Необходимость этого связана с тем, что:

— несвоевременная диагностика функциональных гипербилирубинемий приводит к многочисленным обсле­дованиям, приему различных препаратов, не показанных пациенту, к неоправданной затрате средств и времени;

— правильный диагноз как функциональных гипербилирубинемий, так и хронического гепатита позволя- ет правильно решать вопросы экспертизы трудоспособности, службы в армии и т.д.;

— правильный диагноз важен для устранения тревоги больного и его родственников, предотвращения фикси­рования пациента на своем здоровье, развития ипохондрического состояния.

Одна из главных причин диагностических ошибок — незнание врачей о высокой частоте встречаемости функциональных гипербилирубинемий. Частота различных вариантов составляет 3–15 % в различных странах [2, 3, 9].

Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) — заболевания, связанные с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями), проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного первичного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза и холестаза [1, 8]. К функциональным гипербилирубинемиям относят [3, 9]:

— синдром Криглера — Найара 1-го и 2-го типов;

— синдром Жильбера;

— синдром Мейленграхта;

— синдром Дабина — Джонсона;

— синдром Ротора;

— синдром Люси — Дрисколл;

— синдром Аагенеса;

— синдром Байлера;

— первичную гипербилирубинемию (?).

Синдром Криглера — Найара описан в 1952 г. американскими педиатрами  J.F. Crigler и V.A. Najjar. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А–5) гена уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) 1*1 (рис. 1). С равной частотой встречается у мальчиков и девочек.  Патогенез — отсутствие (1-й тип —  рис. 2) или снижение (2-й тип) актив­ности УДФГТ.

При синдроме Криглера — Найара 1-го типа неконъюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль/л. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз и т.д. Манифестация наступает в первые часы жизни, причем больные чаще погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи. Изменений печени (биохимических, гистологических) не обнаруживают. Проба с фенобарбиталом не дает результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента препарат не имеет точки приложения). В лечении применяют фототерапию (рис. 3), кровопускания, обменные переливания крови, альбумина, плазмаферез, трансплантацию печени, генную инженерию. Фенобарбитал неэффективен. Фототерапия способствует разрушению билирубина в тканях. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50 % случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиваться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени. Трансплантация печени принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина. Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны [3, 4, 9].

При синдроме Криглера — Найара 2-го типа манифестация наступает несколько позже — в первые месяцы жизни. Проявления сходны с синдромом 1-го типа, но менее тяжелые, т.к. УДФГТ присутствует в гепатоцитах, хотя активность ее значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль/л. Достаточно эффективны фенобарбитал и фототерапия.

Синдром Дабина — Джонсона описан в 1954 г. T.N. Dubin и G.D. Johnson. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Частота — 0,2–1,0 %. Клинические проявления обычно развиваются у мужчин 20–30 лет. Патогенез заключается в несостоятельности АТФ-зависимой транспортной системы гепатоцитов (канальцев), в результате чего ухудшается транспорт билирубина в желчь и даже развивается его рефлюкс из гепатоцитов в кровь (рис. 4).

Клиника синдрома Дабина — Джонсона представлена постоянной желтухой без зуда или (редко) с небольшим зудом, болями в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, выраженными диспептическими явлениями, утомляемостью, плохим аппетитом, субфебрилитетом, гепатомегалией. Возможна также спленомегалия.

Диагностика синдрома Дабина — Джонсона основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной (за счет деконъюгации и рефлюкса билирубина в кровь) гипербилирубинемии до 100 мкмоль/л, в моче — билирубинурии. Показатели щелочной фосфатазы обычно не изменены. Характерен подъем уровня бромсульфалеина в крови через 2 часа после введения. При холецистографии тень желчного пузыря отсутствует. Ухудшение, как правило, наступает на фоне беременности или приема оральных контрацептивов.

Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина (рис. 5а). Микроскопически выявляют грубые зерна пигмента липофусцина, которые накапливаются преимущественно в центре долек (рис. 5б, 5в).

Лечение не разработано, прогноз благоприятный.

Синдром Ротора описан в 1948 г.  A.B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина — Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Клиника сходна с синдромом Дабина — Джонсона. В крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л (в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина). Имеют место билирубинурия, нарушение поглощения бромсульфалеина печенью, но второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина — Джонсона, отсутствует; при холецистографии желчный пузырь контрастируется. При биопсии печени накопление пигмента обнаруживают редко, более характерна мелкокапельная жировая дистрофия преимущественно по ходу желчных капилляров. Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

Синдром Люси — Дрисколл — редкий вариант наследственной гипербилирубинемии. Заболевание манифестирует у детей в первые дни жизни, но лишь у тех, которые находятся на грудном вскармливании. Развивается выраженная гипербилирубинемия, возможна билирубиновая энцефалопатия. Нарушение конъюгации билирубина обусловлено наличием в молоке матери ингибитора ­УДФГТ, поэтому прекращение грудного вскармливания приводит к выздоровлению [3].

Синдром Аагенеса (норвежский холестаз) проявляется нарушением функций печени вследствие гипоплазии ее лимфатических сосудов с развитием холестаза. Манифестация обычно наступает в неонатальном периоде с возможными рецидивами у взрослых. Возможно интермиттирующее течение желтухи, сопровождающееся дефицитом витамина Е, вследствие которого возникают дегенеративные изменения ЦНС [3].

Синдром Байлера (злокачественный семейный холестаз) — крайне редкий вариант генетически обусловленной гипербилирубинемии. Развивается на первой неделе жизни ребенка. В патогенезе имеют значение формирование перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, из-за которых развивается холестаз. Заболевание протекает с тяжелой желтухой (билирубин в крови достигает 300 мкмоль/л за счет прямого), гепато- и спленомегалией. Прогноз неблагоприятный [3].

Первичная гипербилирубинемия — очень редкое заболевание, связанное с избыточным образованием рано меченного билирубина в костном мозге. Причиной считают преждевременное разрушение в костном мозге незрелых предшественников эритроцитов, т.е. неэффективный эритропоэз. В периферической крови разрушение эритроцитов происходит с обычной скоростью. Клинически заболевание проявляется компенсированным гемолизом [9].

Синдром Жильбера описан в 1901 г. французскими терапевтами A. Gilbert (рис. 6) и P. Lereboullet.

При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина. Имеют место (рис. 7) [2, 6]:

— недостаточность билитранслоказы, отвечающей за захват билирубина из крови и его транспорт в гепатоцит;

— дефицит Y- и Z-протеинов-лигандов (фермента глутатион-S-трансферазы), отвечающих за перенос билирубина к микросомам;

— дефицит УДФГТ, обеспечивающий перенос глюкуроновой кислоты к билирубину.

Генетический дефект состоит в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего ­УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, т.е. образуется участок А(ТА)7ТАА [9] (рис. 1). Тип наследования — аутосомно-доминантный.

Различают «врожденный» вариант синдрома Жильбера, когда клинические проявления развиваются в возрасте 12–30 лет без предшествующего острого вирусного гепатита, и синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируют после перенесенного острого вирусного гепатита. В этом случае имеет место так называемая постгепатитная гипербилирубинемия. Причем она может быть связана не только с инициацией клинических проявлений генетического дефекта (с истинным синдромом Жильбера), но и с развитием хронического вирусного гепатита. То есть больные с постгепатитной гипербилирубинемией требуют тщательного наблюдения и проведения дифференциальной диагностики между синдромом Жильбера и хроническим вирусным гепатитом [1].

При синдроме Жильбера соотношение мужчин и женщин составляет 3–4 : 1. А. Жильбер описывал характерную триаду клинических проявлений: «печеночная маска» (желтуха), ксантелазмы век, периодичность симптомов. Типично усиление желтухи после инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола, т.е. после приема тех препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ. Кроме того, желтуха может усиливаться после голодания, рвоты. Больные чувствительны к холоду, у них легко возникает «гусиная кожа». Редко обнаруживают пигментацию лица, пигментные пятна на коже. Обычными являются тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астеновегетативные расстройства [6]. Так, А.И. Шатихин с соавт. (1997) [9] при обследовании 7 больных обнаружили, что у всех пациентов выявлялись повышенная реактивная и личностная тревожность, плохое самочувствие и снижение активности. Обнаружено увеличение процентной представленности D сна; вегетативные показатели ночного сна и бодрствования не различались. Такие изменения психологической сферы и организации ночного сна, по мнению авторов, возникали первично в ответ на повышение содержания неконъюгированного билирубина вследствие его воздействия на гипоталамус. Повышение уровня неконъюгированного билирубина приводило также к биоритмологическим сдвигам, перестройке мотивационной сферы, сопровождавшейся повышенным уровнем тревожности, что способствовало развитию астенического синдрома.

В 20 % случаев при синдроме Жильбера обнаруживают умеренное увеличение печени; в 30 % — холецистит, в том числе калькулезный, холангит; в 42 % случаев — дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди; в 12,5 % — хронический гепатит алкогольной, вирусной этио- логии, а также реактивный; в 7,4 % слу­чаев — жировую дистрофию печени;  в 0,7 % — гемангиомы печени [6].

По данным М.А. Коноваловой с соавт. (1999), при ультразвуковой холецистографии нормальная функция желчного пузыря отмечается в 29,3 %, дискинезия по гипермоторному типу — в 20,7 %, по гипомоторному типу — в 50 % случаев. При многомоментном дуоденальном зондировании те же авторы констатировали наличие у больных дискинезии желчевыводящих путей в 88 % случаев (с преобладанием гипомоторной дискинезии желчного пузыря — в 51,7 %); нарушения функции сфинктера Одди — в 72,4 % случаев (гипотонус сфинктера — 39,7 % наблюдений, гипертонус — у 34,5 % обследованных). У 96 % больных выявлены изменения биохимического состава желчи, изменения показателей, характеризующих литогенность желчи: снижение холево-холестеринового коэффициента и холато-холестеринового индекса, повышение индекса литогенности. Авторы считают, что пациентов с синдромом Жильбера следует отнести в группу риска развития холелитиаза.

Выделяют «печоринский вариант» синдрома Жильбера. Действительно, у Печорина имела место интермиттирующая желтуха, которая провоцировалась нервно-психическим возбуждением и не влияла на общее состояние («Я вернулся домой… ядовитая злость мало-помалу заполняла мою душу… Я не спал всю ночь. К утру я был желт, как померанец».). Кроме того, Печорин — молодой мужчина, чьи похождения не вызывают сомнений в крепком здоровье, и появление желтухи, судя по последующим событиям, отнюдь не снижает его последующего тонуса. Печорина беспокоили диспептические явления. Действие повести «Княжна Мэри» происходит в местности, где «шумят целебные ключи» (Кисловодск, Пятигорск); Печорин принимает «положенное число стаканов «Нарзана» — «…у меня прескверный желудок». Печорину присуща эмоциональная лабильность — неровность поведения, склонность к депрессии, импульсивность желаний и поступков [5].

При синдроме Жильбера в 30 % слу- чаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15 % пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12 % — снижение ­осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при синдроме Жильбера (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения. Гипербилирубинемия не превышает 80–100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции. Возможно небольшое нарушение выведения бромсульфалеина, увеличение содержания в крови кишечной фракции щелочной фосфатазы. В ряде случаев синдром Жильбера сочетается с синдромами Марфана, Элерса — Данло [3, 8].

Разработаны и специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера. Так, ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводит к увеличению показателя свободного билирубина в крови. Внутривенное введение 40 мг никотиновой кислоты способствует снижению осмотической стойкости эритроцитов и увеличению уровня билирубина в крови. Прием фенобарбитала 3 мг/кг/сут в течение 5 дней при синдроме Жильбера инициирует снижение уровня билирубина в крови, т.к. препарат индуцирует активность УДФГТ. Применяют также рифампициновый тест: после введения 900 мг рифампицина у пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина в крови значительно повышается [4]. Морфологически характерно накопление пылевидного золотисто-коричневого фермента липофусцина преимущественно в центре долек (рис. 8). Усиленное образование липофусцина считают приспособительным механизмом, т.к. этот пигмент является результатом реакции аутооксидации металлофлавопротеидов и является одним из источников энергии в гепатоците [3]. Кроме того, при гистологическом исследовании у 20–24 % больных обнаруживают сопутствующую патологию печени различной тяжести (рис. 9).

Течение синдрома Жильбера описано А.Ф. Блюгером с соавт. (1975) [1] и представлено на рис. 10.

Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли синдромом Жильбера — Мейленграхта. Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общими для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80–100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита в отличие от синдрома Жильбера активно участвует в захвате билирубина. Лечение сходно с лечением синдрома Жильбера, эффективен фенобарбитал [3].

Чрезвычайно важна дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с другими заболеваниями, сопровождающимися неконъюгированной гипер­билирубинемией. Круг этих заболеваний достаточно широк, а тяжесть клинического течения и прогноз далеки от доброкачественности синдрома Жильбера. Так, А.И. Шатихин (1997) [10] при обследовании больных с неконъюгированной гипербилирубинемией доказал, что в 46 % случаев она связана с вирусным гепатитом; в 30 % — с алкогольным поражением печени; в 20 % — с пост­гепатитной гипербилирубинемией, которая постепенно исчезала при длительном наблюдении за больными; в 2 % случаев — с гемолитической анемией и только у 2 % пациентов — с синдромом Жильбера.

Основным средством лечения синдрома Жильбера и синдрома Мейленграхта является фенобарбитал. Его эффективность объясняется тем, что препарат индуцирует активность ­УДФГТ, способствует пролиферации гладкого эндоплазматического ретикулума, увеличению пула Y- и Z-лигандов. Недостатками фенобарбитала являются седативный эффект, извращение метаболизма препаратов, экскретирующихся в виде глюкуронидов, стимуляция метаболизма стероидных гормонов. Свойством индукции активности УДФГТ обладает также флумацинол, который более известен практическим врачам под торговым названием «Зиксорин». Однако препарат давно исчез из аптек Украины в связи с окончанием срока регистрации. Таким образом, реальными препаратами, показанными при синдроме Жильбера, являются галстена и цитраргинин.

Учитывая патогенез синдрома Жильбера, разнообразие его проявлений, частые сопутствующие заболевания печени и желчных путей, к препарату для лечения этого заболевания предъявляются следующие требования. Препарат должен:

— иметь свойство стимулировать конъюгацию билирубина;

— быть гепатопротектором;

— уменьшать выраженность стеатоза печени;

— иметь желчегонные свойства, но быть безопасным при желчнокаменной болезни;

— обладать спазмолитическим эффектом;

— уменьшать диспептические явления;

— обладать противовоспалительным, антимикробным действием;

— улучшать физико-химические свойства желчи;

— обладать седативными свойст­вами.

Этим требованиям отвечают препараты, в состав которых входят: татарник колючий, одуванчик лекарственный, чистотел большой, сульфат натрия, фосфор. Для лечения функциональных гипербилирубинемий применяют также цитраргинин.

В заключение, учитывая, что в настоящей статье шла речь о генетически обусловленных заболеваниях, главным проявлением которых является желтушность, цитирую Валентина Гафта:

В наследственность верит
                              не всякий,
Но белая, бывшая в браке
С одним из цветных,
Родила семерых:
Двух белых, двух желтых,
двух черных и хаки.