Газета «Новости медицины и фармации» 21-22 (393-394) 2011

З точки зору доказової медицини одним із найбільш виправданих представників цієї групи у лікуванні пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком є раміприл.

На українському фармацевтичному ринку нещодавно з’явився вітчизняний раміприл — Рамізес® (Фармак, Київ). Препарат має європейську якість і відповідає всім вимогам, що пред’являють до генериків. Рамізес має збалансований кліренс, тривалий період напіввиведення, а також добру переносимість. Тому метою нашого дослідження стало вивчення ефективності препарату Рамізес ® у пацієнтів з ІХС із помірною систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ).

Матеріали  та методи дослідження

У дослідження були включені 120 хворих з ІХС зі стабільною стенокардією напруження І–ІІІ функціонального класів (ФК), які перебували на поліклінічному спостереженні та стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова. Переважну більшість пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, становили чоловіки — 88 (73,3 %). Усі пацієнти мали ознаки ХСН І–ІІІ ФК за NYHA. Середній вік пацієнтів — 52,1 ± 2,9 року. Відповідно до дизайну дослідження пацієнти були розподілені на дві рівні групи: першу групу становили 60 пацієнтів, які отримували стандартну терапію ІХС — b-адреноблокатори, статини, нітрати та аспірин (не заперечувалася метаболічна терапія), друга група отримувала стандартну терапію з додаванням раміприлу (Рамізес®, Фармак), добова доза якого становила 2,5–10 мг на добу в 1–2 прийоми з титруванням дози в перший місяць прийому. Термін лікування становив 6 місяців.

У дослідження не включали хворих зі стабільною стенокардією ІV ФК та нестабільною стенокардією, артеріальною гіпертензією (АГ) ІІІ ступеня, симптоматичними артеріальними гіпертензіями, цукровим діабетом та іншими ендокринними захворюваннями, уродженими та набутими вадами серця, вираженими змінам з боку печінки та нирок, нормальною фракцією викиду (ФВ) та ФВ ≤ 40 % за даними ЕхоКГ.

У всіх пацієнтів оцінювали стан лівого шлуночка, його діастолічну функцію, проводили холтерівське моніторування ЕКГ (ХМЕКГ) в амбулаторних та стаціонарних умовах та амбулаторне моніторування АТ. Аналіз показників добового моніторування АТ із визначенням ступеня артеріальної гіпертензії проводився згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів [3].

Статистична обробка отриманих результатів проводилася методами параметричної та непараметричної статистики.

Результати  та їх обговорення

У третини всіх пацієнтів, які були включені в дослідження, в анамнезі відбувся ІМ (33,3 %), більша частина пацієнтів мала ознаки гіпертонічної хвороби (58,3 %) з АГ І–ІІ ступенів. І ФК СН було встановлено у 35 % пацієнтів, ІІ ФК — у  55 %, ІІІ ФК — у 10 %. ФВ ЛШ у групі коливалася в межах 42–49 %.

Стан пацієнтів був усебічно проаналізований до початку лікування. У всіх учасників дослідження була гіпертрофія ЛШ (ГЛШ), причому більша частина пацієнтів мали концентричну ГЛШ (77 %), менша — 33 % — ексцентричну ГЛШ, що була обумовлена більшою мірою наявністю в них післяінфарктного кардіосклерозу. Дані зміни геометрії обумовили наявність систолічної дисфункції з помірним зниженням ФВ, що в цілому по групі до лікування становила 44,8 %. Крім того, у переважної більшості пацієнтів (45,5 %)  були ознаки порушення й діастолічної функції переважно за типом порушення розслаблення (І тип).

Після проведеного 6-місячного безперервного лікування в пацієнтів обох груп визначилися позитивні зміни гемодинаміки, хоча з певними розбіжностями. У пацієнтів, які отримували стандартну терапію (1-ша група), намітилася позитивна тенденція до зменшення об’ємів серця, виражених в індексованих показниках КДІ та КСІ, що обумовило появу тенденції до зменшення ІММЛШ та зростання ФВ (табл. 1). У пацієнтів 2-ї групи дані показники вірогідно позитивно змінилися: КДІ та КСІ зменшилися відповідно на 9,1 та 15 % (p < 0,05), ІММЛШ —  майже на 7 %, що, ймовірно, стало причиною зростання ФВ на 8 % у цілому по групі (рис. 1 та 2). При цьому у 18 з 60 пацієнтів (30 %)  ФВ стала більшою за 55 %. Ще більш чутливим до змін виявився показник скоротливої функції Vcf — час циркулярного скорочення волокна, вірогідне зростання якого відбулося на 14,8 % (р < 0,01). Слід зазначити, що розбіжності на користь  Рамізесу® (раміприл, Фармак) були вірогідними не тільки порівняно з показниками до лікування, а й в обох групах між собою, тобто в групах пацієнтів, які отримували та не отримували Рамізес® (раміприл, Фармак). Хоча відносна товщина стінки (ВТС) та безпосередня товщина стінок ЛШ (ТМШП та ТЗСЛШ) залишились практично незміненими (табл. 1), вірогідне зменшення ІММЛШ відбулося саме за рахунок зменшення об’ємів ЛШ. Імовірно, об’єм ЛШ більш чутливий до змін на тлі як зменшення перевантаження ЛШ, так і інших ефектів блокади РААС, ніж товщина стінок ЛШ. Можливим і логічним є припущення, що зміни кінцево-систолічного та кінцево-діастолічного об’ємів передують зменшенню товщини стінок ЛШ у послідовності каскаду процесів зворотного ремоделювання ЛШ.

Сприятливий вплив раміприлу на виживаність хворих із ХСН, у тому числі тих, які перенесли ІМ, було переконливо підтверджено в багатьох РКД (AIRE, AIREX, HEART, НOPE та ін.). У результаті лікування відзначене зниження смертності й частоти прогресування ХСН на 8–34 % та суттєве зменшення швидкості ремоделювання міокарда ЛШ. Висновком РКД AIRE-AIREX стало те, що «лікування раміприлом в дозі  5 мг двічі на добу після гострого ІМ, будучи одного разу розпочатим, має тривати невизначено довго» [4].

Ефект раміприлу щодо регресу гіпертрофії лівого шлуночка був продемонстрований багатьма РКД (CARE, RASE, HYCAR тощо). Підтвердження цього факту було знайдене й у нашому дослідженні на прикладі Рамізесу® (раміприл, Фармак).

Довготривала блокада РААС сприяла більш позитивним змінам діастолічної функції в пацієнтів, які приймали Рамізес® (раміприл, Фармак) порівняно з пацієнтами, у яких застосовувалася лише стандартна терапія ІХС. У цілому в обох групах зменшився ступінь порушення релаксації ЛШ, що виявилося у зростанні співвідношення раннього та пізнього діастолічного наповнення ЛШ (Е/А) та зменшенні часу ізоволюметричного розслаблення (IVRT) і часу раннього діастолічного наповнення (Tdec) за даними трансмітрального кровотоку (табл. 1). Хоча вірогідні позитивні зміни відбулися в обох групах, в групі, яка приймала Рамізес® (раміприл, Фармак), ці зміни були більш істотними, що підтвердилося вірогідністю розбіжностей між групами лікування.

Зміни структурно-функціональних показників у пацієнтів з ІХС із систолічною дисфункцією під впливом лікування супроводжувалися покращенням клінічної картини відносно СН, причому вони були більш переконливими в групі, що отримувала Рамізес® (раміприл, Фармак): у 42 пацієнтів (70 %)  ознак серцевої недостатності через 6 місяців лікування не спостерігалося. СН зникла у 33 пацієнтів (55 %), які отримували тільки стандартну терапію.

В аналізі отриманих результатів основний акцент було зроблено на зімни геометрії серця на тлі лікування, чим було підкреслено органопротективний ефект Рамізесу® (раміприл, Фармак). Проте не слід забувати, що антиремоделюючий ефект іАПФ певною мірою обумовлений саме нормалізацією АТ. Це підтверджується фактом, що середні цифри АТ за даними ДМАТ та їх підвищення позитивно корелюють з наявністю та ступенем органних змін, у першу чергу це стосується ГЛШ [5]. Хоча в наших пацієнтів середньодобові значення АТ (САТ, ДАТ) значною мірою не перевищували рекомендованої норми [3] до початку систематизованого лікування, що було обумовлено критеріями включення в дослідження, індекси часу систолічного (ІЧ САТ) та діастолічного АТ (ІЧ ДАТ) по групі були значно — майже удвічі — підвищеними (у нормі — до 10–12 %) (табл. 2).

Під впливом 6-місячного лікування середньодобові САТ і ДАТ зменшилися вірогідно в обох групах, що було особливо виражено щодо систолічного АТ. Більш суттєвим було зниження в групі Рамізесу® (раміприл, Фармак), що підтвердилося і статистичними розбіжностями між двома групами лікування. Даний ефект зрозумілий та очікуваний, адже в пацієнтів другої групи лікування, очевидно, спостерігався синергічний ефект двох антигіпертензивних препаратів (b-адреноблокатори + іАПФ). При цьому показники ІЧ САТ та ІЧ ДАТ у групі Рамізесу® (раміприл, Фармак) зменшилися майже вдвічі — на 53,0 та 54,4 % відповідно (р < 0,05).

Тривалість підвищення АТ упродовж доби (індекс часу або показник навантаження тиском) більш точно, ніж середні значення АТ, характеризує гіпербаричне навантаження на органи-мішені. Численні дослідження довели, що тривалість підвищення АТ є важливішим фактором ризику серцево-судинних ускладнень: установлено тісний кореляційний зв’язок між ІММЛШ, максимальною швидкістю наповнення лівого шлуночка та індексом лівого передсердя з індексом часу, ніж із середніми та абсолютними показниками АТ [6]. Тому зменшення і нормалізація індексів часу, отримані в наших спостереженнях у результаті додавання до стандартної терапії Рамізесу® (раміприл, Фармак), є істотним позитивним результатом, що впливає у першу чергу на прогноз захворювання.

Дослідження ролі варіабельності АТ (ВАР АТ) показали, що збільшення ВАР АТ має тісну кореляційну залежність від тяжкості АТ, раннього розвитку гіпертрофії лівого шлуночка та його діастолічної дисфункції [7]. Таким чином, є всі підстави розглядати підвищену ВАР АТ як незалежний ризику ураження органів-мішеней і розвитку ускладнень при АГ. Проведене нами лікування саме у 2-й групі, яка отримувала стандартну терапію з додаванням Рамізесу® (раміприл, Фармак), сприяло вірогідному зменшенню варіабельності як систолічного, так і діастолічного АТ на 34 та 31 % відповідно, чого не спостерігалося в 1-й групі  (р < 0,05) (табл. 2).

Фремінгемське дослідження, що вважається еталоном епідеміологічних досліджень, виявило роль ранкового підйому АТ у виникненні таких серцево-судинних ускладнень, як інсульти, інфаркти і раптова смерть, ризик яких на 70 % був вищим у ранковий час порівняно з іншими періодами доби. У наших пацієнтів під впливом лікування раміприлом швидкість ранкового підйому САТ вірогідно зменшилася майже удвічі, чого не спостерігалося у групі без раміприлу (табл. 2).

Взаємозв’язок недостатнього нічного зниження АТ, відображеного показником добового індексу (ДІ САТ, ДІ ДАТ), чітко показав, що ступінь нічного зниження АТ є суттєвим і незалежним предиктором смертності [8]. У нашому дослідженні на тлі лікування показники добового індексу АТ не зазнали будь-якого впливу, що, імовірно, пов’язане з дизайном дослідження, до якого ввійшли пацієнти-дипери без значних стійких порушень показників ДМАТ (із домінуючою в клініці стенокардією та СН). Проте не слід забувати, що всі пацієнти мали високий серцево-судинний ризик і нормалізація показників добового профілю АТ для них мала велике значення.

Таким чином, нормалізація в результаті лікування майже всіх показників ДМАТ у пацієнтів із високим ризиком є суттєвим позитивним результатом, що впливає в першу чергу на віддалений прогноз захворювання, тобто профілактує ускладнення.

Зважаючи на те що всі пацієнти, які були включені в дослідження, мали симптомну стенокардію, нами було проаналізовано динаміку показників холтерівського моніторування ЕКГ під впливом лікування. Регулярний прийом антиангінальних та антисклеротичних препаратів, що входять до складу стандартної терапії ІХС, призвело до значного зниження кількості приступів кардіалгій та епізодів зміщення сегмента ST, що було відзначено в обох групах лікування однаковою мірою (табл. 3). Даний результат був вираженим та очікуваним. Антиангінальна дія Рамізесу® (раміприл, Фармак) виявилася у вірогідному очевидному більш суттєвому впливі на сумарну добову тривалість ішемії: якщо цей показник у першій групі зменшився у 2,3 раза, то в групі раміприлу —  у 3,8 раза із вірогідними розбіжностями між групами лікування.

Антиішемічний та антиангінальний ефекти раміприлу поєднувалися із вірогідним порівняно з групою, яка отримувала стандартну терапію ІХС, зменшенням кількості шлуночкових та надшлуночкових екстрасистолій, зареєстрованих за добу. Антиаримічний ефект раміприлу вірогідно опосередкований через антиішемічну та антиремоделюючу дію даного препарату, що при довготривалому застосуванні сприяло більш суттєвому зменшенню електричної нестабільності міокарда внаслідок існуючої серцево-судинної патології.

Антиатеросклеротичний ефект раміприлу доведений у клінічному дослідженні SECURE на підставі отриманого за допомогою ультрасонографії зменшення товщини комплексу інтима-медіа загальних сонних артерій [9]. У нашому дослідженні через 6 місяців лікування намітилася тенденція до зменшення показника товщини комплексу інтима-медіа рівною мірою в обох групах (0,95 — до лікування; 0,92 —  в обох групах), що скоріше за все стало сумарним результатом впливу антисклеротичної дії багатьох препаратів, перш за все статинів, які є складовою стандартної терапії ІХС. Очевидний антисклеротичний ефект Рамізесу® (раміприл, Фармак) не був виявлений, що, ймовірно, пов’язано з нетривалістю лікування, адже у великих РКД даний ефект та вплив на сумарні кінцеві точки (ІМ, інсульт, раптова смерть) спостерігалися в більш віддаленому періоді (від 1 до 5 років).

Слід особливо відзначити, що хоча середня досягнута по групі доза Рамізесу® (раміприл, Фармак) становила  7,65 мг/добу (2,5–10 мг), жодних побічних ефектів не спостерігалося. Зменшення дози проводилося лише при некомфортному для хворого зниженні АТ, що в даній ситуації не розглядалося нами як побічний ефект. За півроку контрольованого щомісяця лікування всі пацієнти були винятково на амбулаторному спостереженні.

Висновки

Застосування Рамізесу® (раміприл, Фармак) упродовж 6 місяців у пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком з ІХС та помірною систолічною дисфункцією сприяло більш суттєвому антиішемічному ефекту, ніж у пацієнтів, які отримували тільки стандартну терапію ІХС. Дані ефекти поєднувалися з більш суттєвою антигіпертензивною дією, що виявлялося в нормалізації показників добового профілю артеріального тиску.

Тривале лікування Рамізесом® (раміприл, Фармак) сприяло покращенню структурно-функціонального стану серця, що виявлялося у зменшенні ІММЛШ за рахунок зменшення кінцево-систолічного та кінцево-діастолічного об’ємів ЛШ, зростанню скоротливої функції ЛШ та зменшенню інструментальних ознак діастолічної дисфункції ЛШ. Дані зміни супроводжувалися вірогідним зменшенням ФК СН. Це ще раз довело антиремоделюючий ефект раміприлу та його ефективність щодо зменшення ознак хронічної серцевої недостатності.