Газета «Новости медицины и фармации» 01-02 (399-400) 2012

Рациональное, то есть подходящее для данного пациента, экономичное, эффективное и безопасное использование лекарств зависит от уровня профессиональной подготовки специалиста, источников получения информации, умения правильно и критически осмыслить предлагаемую информацию, а также от личностных качеств врача, наличия тенденции к выработке стереотипов в назначении лекарств или некритичному предпочтению новинок на фармацевтическом рынке. Причем избирательное предпочтение того или иного лекарства довольно часто стимулируется в той или иной форме фармкомпаниями.

Многие профильные медицинские журналы всего мира предпочитают участвовать в рекламных компаниях по продвижению тех или иных лекарств, без колебаний публикуют результаты проплаченных исследований, удобных для фирм-производителей. При этом подобные публикации достаточно редко приводят результаты, отражающие негативные показатели продукции тех или иных фармкомпаний.

Значимую роль в отборе наиболее эффективных лекарств играет доказательная медицина (evidence-based medicine) — раздел медицинской науки, основанный на доказательствах, предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распростра­нение полученных данных для использования в интересах здоровья па­циентов.

Основная цель внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения — оптимизация качества оказания медицинской помощи в параметрах безопасности, эффективности, стоимости и других значимых факторов. Международное медицинское сообщество говорит о доказательной медицине как об одном из методических следствий новой фундаментальной науки, которая в крупных университетах мира обозначается как клиническая эпидемиология.

Существует ряд информационных ресурсов, в том числе и международных ассоциаций по доказательной медицине. Например, международная сеть —  International Clinical Epidemiology Network, INCLEN (www.inclen.org/faculty/).

Основой современной доказательной медицины является Кокрановское сотрудничество — международная организация, целью которой является поиск и обобщение достоверной информации о результатах медицинских вмешательств. Составление тематических обзоров — это весьма трудоемкая работа, требующая совместных усилий исследователей. A. Cochrane (1973) составил первый систематический обзор. В 1992 году открыт первый Кокрановский центр (Oxford, United Kingdom). Кокрановское сотрудничество (J. Char- mers, 1992) — организация, в настоящее время представляющая собой сеть взаимодействующих центров в различных странах. Цель Кокрановского сотрудничества — создать исчерпывающий регистр всех рандомизированных клинических исследований, необходимых для составления систематических обзоров. Кокрановские центры облегчают работу по составлению систематических обзоров, распространяемых также на компакт-дисках (The Cochrane Database of systematic reviews, 1995) и в сети ­Интернет.

Для обеспечения единой методологической основы и единого электронного формата обзоров создана Кокрановская электронная библиотека и разработано специальное программное обеспечение — программа RevMan /www.cochrane.ru/.

Завершенные обзоры и протоколы обзоров, а также информация, полученная от подразделений организации, регулярно пересылаются в главную базу данных Кокрановского сотрудничества, из которой отбираются обзоры и информация о деятельности ассоциации для публикации в электронной библиотеке. Входящая в эту библиотеку Кокрановская база данных систематических обзоров (The Cochrane Database of systematic reviews, CDSR) содержит уникальное собрание полных вариантов систематических обзоров, характеризующихся не только высокими методологическими стандартами, но и постоянным обновлением материала при появлении новой доказательной информации, а также в ответ на конструктивную критику. При поиске в Кокрановской библиотеке лучше всего использовать ключевые слова текста и медицинских предметных рубрик (MeSH). Это необходимо, так как многие обзоры и рефераты не индексированы по системе MeSH. Структура Кокрановской библиотеки позволяет просмотреть словарь MeSH и произвести поиск по следующему плану: пациент, вмешательство, сравнение. Учитывая размеры полных вариантов обзоров, представленных в Кокрановской библиотеке, желательно помещать между словами маркеры расстояния — near (в пределах разумного) или next (рядом), иначе поисковая система может собрать статьи по другой тематике.

При оценке достоверности информации необходимо учитывать мнение экспертов, авторитетные руководства и справочники. Однако это не всегда надежно из-за так называемого эффекта запаздывания, когда перспективные методы внедряются в практику здравоохранения спустя значительное время после получения достоверных доказательств их эффективности. Информация в учебниках, руководствах и справочниках часто устаревает еще до публикации.

Следует отметить, что в настоящее время в мире ежегодно публикуется около 2 млн статей, не считая книг и материалов многочисленных конференций. В этой ситуации очевидна необходимость анализа и синтеза информации, представленной в виде обзора литературы по той или иной проблеме. Поэтому не всегда оправдан лишь только описательный подход к синтезу информации, представленный в несистематических или недостаточно качественных обзорах литературы. В таких исследованиях возникает большая вероятность b-ошибки, где ложно утверждение об отсутствии значимого различия между эффективностью сравниваемых методов лечения, когда в действительности эти показатели достоверно различаются.

Доказательный анализ медицинской информации представляет собой важный раздел деятельности врача-клинициста. Результатом такого подхода к правильному подбору, чтению и анализу медицинских публикаций является адекватная профессиональная деятельность по конкретной специальности. С этой целью необходимо четко ограничить параметры обязательно читаемой медицинской литературы. Это в равной мере относится как к бумажным, так и к электронным изданиям. При этом существует понятие релевантной публикации, то есть публикации, посвященной изучаемой проблеме. При значительном количестве журналов и книг по медицине имеется своеобразное ядро изданий, в котором сконцентрирована и представлена основная масса публикаций по конкретной теме. Этот концентрат полезной информации надо обязательно читать.

В настоящее время по любой специальности, как правило, ежегодно издается определенное количество рецензируемых, при высоком качестве публикаций, медицинских журналов. Далее научные публикации распределяются по другим изданиям по закону Г. Бредфорда (G. Bredford), согласно которому n1 : n2 : n3 = 1 : (1a) : (1a)2, где 1 — число статей в журналах, входящих в ядро;  a — константа, равная 5. Следовательно, если количество основных журналов составляет, например, 15, то параметры распределения журналов с релевантными статьями будут рассеиваться следующим образом: 15 : 75 : 5625. Отсюда следует вывод, что, кроме ядерных, остальные журналы можно только просматривать либо пользоваться альтернативными источниками информации. При этом необходимо четко разграничивать оригинальную информацию и вторичную, вспомогательную, отдавая предпочтение первой.

Значимую роль в отборе наиболее эффективных лекарств играет доказательная медицина (evidence-based medicine) — раздел медицинской науки, основанный на доказательствах, предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных данных для использования в интересах здоровья пациентов.

В медицинской литературе любое научное сообщение должно быть четко структурировано, что свидетельствует о высокой культуре и компетентности автора и, возможно, научной ценности публикации. Стандартная структура научного сообщения должна иметь следующие разделы: «Введение», «Материал и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение», «Выводы», «Литература». Современные научные медицинские журналы в правилах для авторов требуют обязательной подробной рубрикации научных сообщений.

В настоящее время следует максимально широко использовать электронные средства, в частности Интернет-ресурсы, электронные базы данных, компакт-диски, для доступа к научной информации.

Для получения полноценной научной информации необходимо активно посещать научные форумы, конференции, съезды и не только уделять должное внимание представленным материалам, но и четко ориентироваться в вопросах, представленных к рассмотрению по той или иной теме публикаций.

При оценке результатов проводимых исследований в настоящее время используется метаанализ — статистические методы для объединения и обобщения нескольких оригинальных исследований. Следует также пом- нить, что некорректный метаанализ может привести к ошибочным результатам и неправильным выводам. При экспертизе медицинской информации, кроме данных метаанализа, в полном объеме используются систематические обзоры.

С точки зрения доказательной медицины, клинические исследования — это инструмент получения доказанной эффективности и безопасности методов лечения. Следует отметить, что доказательная медицина, представленная данными рандомизированных клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов, безусловно, имеет большую научную значимость. Однако хорошо известно, что выборка больных, участвующих в клинических исследованиях, не отражает разно­образия клинических случаев в реальной врачебной практике. За рамками исследования обычно остаются пациенты со сглаженными симптомами заболевания, но выраженной сопутствующей патологией. Как правило, из исследований исключают очень пожилых людей и больных, которые вынуждены дополнительно принимать различные медикаменты. Соответственно, результаты этих исследований не могут быть распространены на всех пациентов. В этой ситуации весьма сложно объединить подходы доказательной медицины с реальным опытом врачей.

Перед объяснением преимущественного выбора различных лекарственных препаратов для назначения по ранним или поздним показаниям напомним об уровнях доказательности, которыми руководствуются во всем мире при формулировании рекомендаций по лечению заболеваний.

Уровень А — высокая достоверность, базирующаяся на заключениях систематических обзоров, которые получают путем системного поиска из всех опубликованных клинических исследований, в том числе рандомизированных плацебо-контролируемых, критической оценки их качества и обобщения результатов методом метаанализа.

Уровень В — умеренная достоверность, основанная на результатах по меньшей мере нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

Уровень С — ограниченная достоверность, основанная на результатах по меньшей мере одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации, не контролируемого плацебо.

Уровень D — неопределенная достоверность. Это утверждение основано на мнении экспертов, результатах изучения отдельных клинических случаев или их серий, клинические исследования отсутствуют.

Информация по результатам клинических испытаний эффективности и безопасности лекарств может быть недостоверной. Именно ошибки в планировании экспериментальных исследований, клинических испытаний и анализе их результатов, а иногда фальсификации последних явились причиной ряда медицинских катастроф, связанных с выпуском токсичных лекарственных препаратов.

Доступность информации о возможной эффективности методов коррекции того или иного заболевания, значительное конъюнктурное внимание и интерес средств массовой информации к данной конкретной проблеме привели к тому, что большое количество пациентов начинают в этой ситуации получать лечение не пройдя должного и необходимого обследования. В итоге нередко возникает ситуация, когда только незначительная часть пациентов по профилю заболевания своевременно обращается за медицинской помощью, а остальные или не получают лечение, или самостоятельно используют одно из широко рекламируемых лекарственных средств. В то же время количество данных о тех или иных методах терапии увеличивается с каждым днем.

Врач-специалист не в состоянии проанализировать все возрастающий объем информации по данной конкретной проблеме. Это ведет к затруднениям в принятии эффективных клинических решений, использованию устаревших методов диагностики и лечения, несоблюдению баланса между клинической и экономической эффективностью и, как следствие, росту затрат на оказание медицинской помощи. Принципы доказательной медицины должны учитываться при принятии решений о выборе метода лечения, в сочетании с опытом врача и индивидуальными сведениями о больном.

Поиск информации, представленной в электронном виде, осуществляется в MEDLINE. Информация, представленная на бумажных носителях, обычно обрабатывается вручную. При этом необходима критическая оценка собранного материала. При анализе собранных данных необходимо ответить на пять основных вопросов, прежде чем использовать информацию в качестве доказательного ответа на поставленный вопрос.

Факторы, подтверждающие  оригинальность исследований

Теоретически вряд ли целесообразно отвечать на узкий научный вопрос, если кто-то другой уже ответил на него тем или иным способом. Однако на практике весьма редко приходится контактировать с научными концентратами мысли. Только в незначительной части медицинских исследований определяются и открываются новые области, и примерно в такой же пропорции и части исследований повторяются шаги предыдущих первооткрывателей. Значимое большинство научных исследований, если они методологически правильны, подтверждают, что какая-либо частная гипотеза будет с большей или меньшей вероятностью точной и правильной.

Основные особенности оригинальных научных статей:

— это исследование более крупное, продолжительное или в иных соотношениях более значимое, чем предыдущее;

— методы данного исследования более точные, в частности, могут содержать критическую оценку методологии предыдущих исследований;

— числовые показатели этого исследования вносят значительный вклад в результаты метаанализа на базисной основе предыдущих исследований;

— изучаемая группа отличается  в каком-либо показателе (этническое происхождение, возраст или пол) от популяций в предыдущих исследо­ваниях.

Основные параметры,  группировка и составляющие  исследования

Исследование, проведенное на какой-либо группе пациентов, может оказаться с низким уровнем значимости и непригодным для ответа на конкретный ­вопрос. Поэтому в исследовании должно быть указано, как проводился отбор пациентов, каких пациентов включали в исследование, проводилось ли изу­чение пациентов при обстоятель- ствах, близких к реально существующим в жизни.

Показатели качества  планирования исследования

Здесь следует отметить, что иногда авторы искажают (скорее подсознательно, нежели сознательно) представление о проведенной научной работе и в той или иной мере переоценивают уровень оригинальности и потенциальную значимость. В научной статье обязательно должно быть обосновано доказательство того, что измерение исходов подтверждено объективными методами. Следует помнить, что отдельно взятые факты, важные с точки зрения врача, могут не представлять высокой значимости и ценности для пациента и наоборот.

Доказательный анализ медицинской информации представляет собой важный раздел деятельности врача-клинициста. Результатом такого подхода к правильному подбору, чтению и анализу медицинских публикаций является адекватная профессиональная деятельность по конкретной специальности. С этой целью необходимо четко ограничить параметры обязательно читаемой медицинской литературы.

Перспектива избежать систематической ошибки при проведении исследований является вполне актуальной. Систематические ошибки определяются как любой фактор, который ошибочно влияет на выводы по группам и искажает сравнительную оценку показателей. Независимо от дизайна (плана) исследования группы должны быть максимально идентичны, за исключением изучаемого параметра. Участники исследования, по возможности, должны получить одни и те же разъяснения, иметь одинаковую возможность взаимодействия с медицинским персоналом и проходить периодическую оценку одинаковое количество раз с использованием одинаковых показателей исходов.

При проведении рандомизированных контролируемых исследований систематические ошибки можно хотя бы теоретически избежать путем отбора участников из определенной популяции и распределения их в случайном порядке в различные группы. Возможные систематические ошибки:

Основой современной доказательной медицины является Кокрановское сотрудничество — международная организация, целью которой является поиск и обобщение достоверной информации о результатах медицинских вмешательств.

— систематическая ошибка, обусловленная отбором, возникает, когда сравниваемые группы различаются не только по изучаемому признаку, но и по другим факторам, влияющим на ­исход. Контрольная группа должна быть максимально идентична исследуемой, за исключением изучаемого  параметра;

— систематическая ошибка, обусловленная измерением, возникает, когда в сравниваемых группах используются разные методы измерения;

— систематическая ошибка, обусловленная вмешивающимися факторами, возникает, когда один фактор связан с другим и эффект одного искажает эффект другого.

При изучении научной информации масштабы и продолжительность исследования, анализ и оценка достоверности полученных результатов имеют существенную значимость. Даже если размер выборки был адекватным, исследование должно быть достаточно продолжительным для того, чтобы эффект вмешательства отразился на переменной величине исхода. Даже если вмешательство показало значительную разницу между группами, например, через 6 месяцев после его проведения, эта разница может быть нестойкой. Если не учитывать всех, кто по тем или иным причинам исключен из исследования, то это обусловит наличие систематической ошибки, обычно в пользу экспериментальной группы.

При получении необходимой научной информации популярностью у практикующих специалистов поль­зуются:

— данные, полученные при базовом обучении и в результате собственной практики;

— мнение авторитетных коллег;

— сведения, полученные при первичном медицинском образовании и на курсах последипломного обучения;

— научные статьи из медицинских журналов.

К сожалению, данные источники информации не относятся к абсолютно достоверным. Однако возникновение и развитие принципов доказательной медицины дают возможность и позволяют посмотреть на эту проблему по-новому. Появление в конце ХХ века доказательной медицины обусловлено тремя основными факторами.

Во-первых, на протяжении последних десятилетий произошел резкий и стремительный рост объема медицинской информации. Современному врачу-специалисту, чтобы знать о последних достижениях медицины по специальности, необходимо прочитывать до 16 статей ежедневно. Это условие, трудно выполнимое для практикующего врача.

Во-вторых, в целях однозначной интерпретации результатов клинических исследований разработаны и внедрены стандарты их качества, методология сбора и анализа результатов. Например, исследование оценки терапевтического вмешательства считается проведенным по строгой методологии, если это двойное слепое рандомизированное исследование. В связи с этим напомним критерии качества клинических исследований, следующие по значимости. Эффективность лечения: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Прогноз исследования: проспективное когортное исследование с длительным прослеживанием результатов. Эффективность диагностического метода: независимое слепое сравнение с референтным тестом и последующей проверкой на другой группе больных. Этиология/вред: когортное исследование или исследование типа «случай — контроль» с объективной оценкой результатов. Обобщение результатов нескольких клинических исследований проводят по критериям количества и качества. Без специальной подготовки практикующий врач не имеет возможности самостоятельно провести этот анализ.

В-третьих, появление и широкое распространение компьютерных технологий поиска и обработки информации, развитие глобальной сети Интернет значительно облегчили доступ к международным базам данных и позволили быстро обрабатывать большие объемы информации. Таким образом, доказательная медицина как научное направление оперирует методами сбора, анализа, обобщения и предоставления результатов клинических исследований, проведенных по строгой методологии.

Эти результаты публикуются в таких источниках информации, как Кокрановская библиотека (Сochrane Library) и других. В настоящее время в Кокрановский реестр контролируемых испытаний уже включено около 4000 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности того или иного метода лечения.

Способ внедрения научных результатов доказательной медицины в практику — ранжирование конкретных клинических рекомендаций по уровню достоверности. Эти уровни также зависят от качества и количества клинических испытаний по конкретному клиническому вопросу.

Основным и главным принципом доказательной медицины является проблемно-ориентировочный подход к практической деятельности врача. Принято различать следующие основные этапы внедрения доказательных стандартов в медицинскую практику:

— определение проблемы в виде  вопроса, на который можно получить ответ;

— сбор информации, которая может дать ответ на поставленный вопрос, из всех возможных источников;

— критическая оценка всей собранной информации: достоверность, эффективность и возможность внедрения в практическую деятельность;

— объединение информации и ее предоставление в виде практических рекомендаций, внедрение в практическую деятельность;

— оценка эффективности внедрения выработанных рекомендаций.

Критическая оценка научной медицинской информации поможет специалистам принимать оптимальное решение в различных клинических ситуациях. Ранжирование медицинской информации по уровням достоверности является необходимым условием создания доказательных рекомендаций практикующим врачам.

Научная и практическая значимость медицинской информации, представленной в электронном виде или на бумажных носителях, может быть использована в полном объеме только при объективной оценке всех основных составляющих научной работы.

Математическая статистика является неотъемлемым элементом современного научного поиска. В связи с этим рассмотрим вопросы планирования клинических исследований — разработки дизайнов (планов) клинических исследований с точки зрения математической статистики. Следующими этапами научной работы являются оптимизация выбранного дизайна с учетом влияния систематической ошибки; перенесение результатов, полученных в выборке, на всю генеральную совокупность; выбор метода статистического анализа с учетом целого ряда ограничений. Именно эти вопросы будут рассмотрены далее, чтобы иметь возможность правильно оценить научную значимость той или иной медицинской информации.

Оптимизация дизайна (плана) исследования предусматривает необходимость принять меры для минимизации смещения оценки результатов (минимизация систематической ошибки); добиться максимально возможной точности оценки результатов; принять меры для обоснованной возможности распространения результатов на всю генеральную совокупность. Далее рассмотрим, каким образом устранить или учесть влияние систематической ошибки.

Систематической ошибкой называется неслучайное, однонаправленное отклонение результатов исследования от истинных значений. Систематическая ошибка (смещение) бывает разных видов. Например, это может быть ошибка, связанная с нарушением правил отбора единиц от генеральной совокупности, то есть главным образом нарушение принципа беспристрастного, непреднамеренного отбора. Наличие такого типа ошибки может привести к полной непригодности результатов наблюдения. Чтобы избежать смещения показателей и получить надежные данные, используются организационные методы, например рандомизация, маскировка вида терапии и другие, а также корректировка и внесение поправок, учитывающих величину систематических ошибок.

Разновидностью систематической ошибки при метаанализе является ошибка, возникающая в связи с преимущественной публикацией положительных результатов и более редкой публикацией отрицательных результатов исследований.

При проведении сравнительных клинических исследований нескольких видов лечения ошибка указанного вида может возникнуть по причине:

— систематических различий в сравниваемых группах (смещение, свя­занное со способом формирования ­выборки);

— влияния каких-либо побочных факторов или сопутствующего лечения, помимо исследуемого метода лечения (систематическая ошибка, связанная с проведением клинического испы­тания);

— выбывания или исключения пациентов из исследования (систематическая ошибка, связанная с отсевом);

— метода выявления исходов (смещение, связанное с выявлением ис­хода).

При этом систематическая ошибка не обязательно обусловлена предвзятостью исследователя, например, вследствие желания получить определенные результаты. Основными методами устранения систематической ошибки при проведении клинических исследований являются следующие: наличие группы сравнения, маскировки метода лечения как для пациентов, так и для исследователей, использование ран­домизации.

Если необходимость наличия группы сравнения или контрольной группы особых комментариев не требует, то маскирование метода лечения может быть различным:

— простое слепое исследование (пациенту неизвестно, какой из методов лечения к нему применяется);

— двойное слепое исследование (ни пациент, ни врач, оценивающий исход, не знают о методе лечения);

— тройное слепое исследование (метод лечения конкретной группы не знают ни больной, ни врач, ни биостатистик, обрабатывающий данные).

Мощным средством для борьбы с систематическими ошибками является рандомизация. Рандомизация — это процесс случайного распределения пациентов в группы с целью исключить всякую необъективность и связанное с ней вероятное смещение оценки результатов исследования. При помощи рандомизации исследователь стремится обеспечить беспристрастность при формировании групп. Рандомизация гарантирует, что наши наклонности и предпочтения не повлияют на формирование групп с различными методами лечения, также будет устранена опасность перегиба ситуации при учете личных предпочтений.

В основе рандомизации лежит случайность. В качестве примера генерирования случайных событий можно привести следующие: таблица случайных чисел; генерирование случайных чисел на компьютере и т.д. На практике при распределении пациентов на группы различают такие виды рандомизации:

— фиксированная рандомизация: простая блоковая, стратифициро­ванная;

— динамическое распределение: метод «несимметричной монеты»;

— адаптивная рандомизация.

Под фиксированной понимают такую рандомизацию, когда на основе случайных чисел, полученных либо из таблиц, либо с помощью компьютера, пациентам назначают определенный вид лечения. В случае простой рандомизации дополнительные факторы не учитываются, а каждый пациент имеет шанс 50 х 50 попасть в ту или иную группу. Однако при такой рандомизации, если только пациенты не подбираются по парам, возможно возникновение дисбаланса. При блоковой рандомизации пациентов сначала распределяют по блокам, а потом внутри блоков проводят случайное распределение испытуемых на группы. Стратифицированная рандомизация производится с учетом слоев (страт), на которые разделяется целевая совокупность по каким-либо признакам, например по полу, возрасту или каким-либо другим, с целью достижения большей репрезентативности формируемой таким образом выборочной совокупности. Однако стратифицированная рандомизация также не позволяет полностью устранить дисбаланс между группами. Это обстоятельство имеет значимость, если испытания проводятся на пациентах, поступающих в разное время, и окончательное число пациентов в каждой группе до конца набора неизвестно.

Для дальнейшего уменьшения дисбаланса между группами используется так называемая концепция «несим­метричной монеты». При использовании этой концепции, если поступающий пациент относится к группе, в которой большему числу больных назначено лечение одного вида, а меньшему числу — другого, то ему будет с вероятностью р > 0,5 назначаться лечение, которое получила меньшая часть пациентов. Вероятность же назначения ему лечения, которое получала большая часть больных, будет равна 1 (р < 0,5). Если число пациентов, получивших лечение одного вида, равно числу пациентов, получавших лечение другого вида, то новому пациенту назначается лечение с вероятностью р = 0,5. На практике при применении данного метода обычно берут вероятность р = 2/3.

Адаптивная рандомизация применяется в адаптивных клинических исследованиях, в которых проводят лечение таким образом, чтобы к концу испытаний большее число пациентов прошло курс лечения, считающийся более эффективным, а меньшее — менее эффективный курс лечения. Фиксированная рандомизация выполняется одним из следующих способов: посредством списка кодов; с использованием запечатанных конвертов; по пронумерованному препарату.

При динамическом распределении по группам используются следующие способы так называемой центральной рандомизации: посредством телефонной связи; по названию лекарственного препарата; по номеру лота.

Целью любого научного исследования, в том числе и клинических исследований, является перенесение результатов, полученных при выборке, на всю генеральную совокупность. Для повышения точности оценки и обеспечения возможности обобщаемости результатов на всю генеральную совокупность важны следующие моменты:

1. Выбор адекватного метода измерений/оценки.

2. Расчет размера выборки до уровня значимости не более 0,05 % и мощности не менее 80 %.

3. Проверка мощности получаемых выводов путем обратного расчета по реальным данным.

4. Выбор уместного метода статистического анализа.

Рандомизация — это процесс случайного распределения пациентов в группы с целью исключить всякую необъективность  и связанное с ней вероятное смещение оценки результатов исследования.

В основе возможности распространения результатов клинических испытаний на всю генеральную совокупность лежит теория статистического вывода. Статистический вывод — это перенос заключений, сделанных в результате статистического анализа выборочных данных, на целевую генеральную совокупность. Планируя распространить результаты исследований на всю генеральную совокупность, следует учитывать вероятность ошибки. Аналогичная ситуация возникает при проверке статистической гипотезы относительно эффективности способа лечения.

При проверке статистической гипотезы существует вероятность допустить две ошибки — 1-го и 2-го рода. Ошибка 1-го рода — это вероятность того, что вывод о выявленных различиях методов лечения является ошибочным. Другими словами, это вероятность справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различий. При статистическом анализе обычно задается граничная вероятность совершения ошибки 1-го рода, называемая уровнем значимости a. На практике довольно часто уровень значимости берут равным 0,05. Это означает, что допускается вероятность ошибки в 5 % случаев.

Следует отметить, что при этом речь идет о так называемой нулевой гипотезе. В данном случае нулевая гипотеза — это предположение об отсутствии различий между испытуемыми методами лечения. Магическая вероятность, обозначаемая как критерий «р», встречается практически во всех отчетах и научных статьях. Это вероятность справедливости нулевой гипотезы или, другими словами, достигнутый в эксперименте уровень значимости. Согласно правилу проверки нулевой гипотезы, если р < a, то эта гипотеза отклоняется. Необходимо помнить, что значение р не может быть доказательством эффективности лечения. Значение р < 0,05 свидетельствует только о том, что различия между группами не случайны, но статистическая значимость выявленных различий может и не быть клинически значимой. Например, если величина систолического артериального давления в результате применения лекарственного препарата снизилась со 180 до 170 мм рт.ст., то при большой выборке это снижение будет статистически значимым, в то время как клинического значения оно иметь не будет.

Особое внимание следует уделить возможности возникновения эффекта множественных сравнений. При этом подразумевают эффект, возникающий при последовательном парном сравнении более чем двух выборок, следствием которого является увеличение вероятности совершения ошибки 1-го рода. Для борьбы с эффектом множественных сравнений обычно используют поправки Бонферрони (Bonferroni correction) и методы множественных сравнений. Суть поправки состоит в том, что если выполняется k сравнений, то необходимо искать различия при уровне значимости в k раз меньше, чем изначально заданный. Следовательно, если в общем случае надо проверить статистическую гипотезу при уровне значимости, равном 0,05, то для каждого отдельного сравнения необ­ходимо брать уровень значимости равный 0,05/k.

Ошибка 2-го рода, по определе- нию, — это вероятность сделать вывод о том, что два исследуемых метода лечения являются эквивалентными, в то время как в действительности один метод лечения эффективнее другого. Данная ошибка обычно обозначается символом b, и ее граничная величина на практике задается равной 0,2.

При клинических исследованиях существенное значение имеет мощность. Статистическая мощность — это вероятность обнаружить интересующее различие, если оно действительно существует. Математическая мощность определяется следующим выражением: мощность = = 1 – b (ошибка 2-го рода). Другое название мощности — чувствительность. Чувствительность зависит от величины различий, разброса данных и объема выборки. Обычно ее берут равной не ниже 80 %. На чувствительность оказывают влияние следующие факторы:

— уровень значимости a, так как по мере уменьшения уровня значимости будет уменьшаться чувствительность;

— отношение величины различий к стандартному отклонению: чем больше это отклонение, тем чувствительнее критерий;

Правильная в методическом отношении организация клинического исследования и внедрение новых диагностических и лечебных технологий способствуют повышению уровня научных медицинских работ и интенсивному развитию медицинской науки.

— объем выборок: чем больше объем, тем выше чувствительность критерия;

— применяемый статистический критерий, так как для разных критериев чувствительность вычисляется по-разному.

Существенное значение для получения полезной информации имеет размер выборки. Требуемый размер выборки — это минимально достаточное количество испытуемых для получения клинически и статистически значимых результатов клинических исследований. Для определения размера выборки необходимо оценить следующие параметры: проверяемая гипотеза, односторонняя/двусторонняя; уровень значимости; мощность статистического критерия; дизайн (план) клинического исследования; тип главной переменной; вариабельность значений главной переменной; величина клинически значимого эффекта.

Главная переменная — это переменная, по которой в конечной точке делается основной вывод клинических исследований об эффективности и/или  безопасности сравниваемых лекарственных препаратов. Вариабельность —  это величина, характеризующая отклонение индивидуальных значений от среднего значения в группе лечения. ­Величина клинически значимого эффекта — это минимальное клинически значимое различие между группами лечения в конечной точке по главной переменной. Важное значение для расчета размера выборки имеет тип главной переменной в зависимости от шкалы, в которой они измерены.

При изучении научной медицинской информации доказательный анализ, представленный выше, относится к важному разделу деятельности врача-специалиста. В настоящее время чрезвычайно актуальными являются проблема клинически рационального и экономически обоснованного применения лекарственных средств, оценка эффективности и безопасности лекарственной терапии.

При токсикологических доклинических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В этих исследованиях выделяют три этапа: изучение острой токсичности вещества при однократном введении; определение хронической токсичности соединения (повторное введение препарата на протяжении 12 месяцев, а иногда и более); выявление факторов специфической токсичности препарата, в частности онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, в том числе и тератогенного действия; выявление аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Изучение повреждающего действия исследуемого лекарственного препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что надо обратить особое внимание при клинических испытаниях. Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют безопасность препарата для человека.

Каждое лекарственное средство проходит по протоколу четыре фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза 1. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Обычно исследования проводятся с участием добровольцев, как правило, взрослых здоровых мужчин. При этом основная и главная задача — решить, можно ли продолжать далее работу над новым препаратом, при возможности, определить дозы, которые будут применяться у пациентов во время 2-й фазы клинических испытаний. В процессе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека.

Фаза 2. Как правило, это первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать данное лекарственное средство. Эта фаза делится на 2а и 2в. Фаза 2а — это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза 2в — более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель — доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trials) служат основой для планирования исследований 3-й фазы.

Фаза 3. Многоцентровые испытания при участии больших и, по возможности, разнообразных групп пациентов. Основная цель — получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм лекарственного препарата, выявление наиболее частых нежелательных реакций. Современным стандартом этой фазы являются двойные слепые контролируемые рандомизированные клинические исследования. При этом условия исследований максимально приближены к медицинской практике в соответствии с протоколом. Данные, полученные в клинических исследованиях 3-й фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации фармакологическим комитетом.

Рекомендация по клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый лекарственный препарат более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия; обладает лучшей переносимостью при одинаковой эффективности, чем известные препараты; эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно; более выгоден экономически, имеет более простую ­методику лечения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза 4. Исследования проводятся после выведения препарата на фармрынок с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и таким способом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. Если лекарственное средство собираются применять по новому, еще не зарегистрированному показанию, то для этого проводятся дополнительные исследования начиная с фазы 2.

Для оценки эффективности нового лекарства по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные конечные точки. Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной, когда больные получают новый способ лечения или новый лекарственный препарат, и группе сравнения, когда больные не получают изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения.

Нередко в качестве критерия оценки эффективности вмешательств используют так называемые суррогатные исходы. Под суррогатным исходом в клинических испытаниях понимают лабораторный или выявляемый при физикальном исследовании показатель, заменяющий клинически значимый результат лечения. Существует мнение, что изменения этих показателей в ходе лечения должны отразиться и на клинически значимом исходе. При этом известно, что косвенные критерии оценки очень редко, а чаще вовсе не отражают важные клинические исходы в клинических испытаниях.

Применение современных методов метаанализа при обработке количественных результатов экспериментальных работ и клинических исследований увеличивает достоверность экспертных заключений и выводов по материалам исследования. Это позволяет также в сжатой и четкой форме публиковать значимую медицинскую информацию и цифровые данные. При этом точность математических вычислений не может превышать точности метода исследования.

В настоящее время стремительно увеличивается количество медицинской информации относительно тех или иных методов диагностики и лечения с использованием лекарственных средств. Врач-специалист иногда не в состоянии детально изучить все возрастающий объем научной информации по какой-либо конкретной проблеме. Отсюда возникают трудности в принятии эффективных клинических решений, используются устаревшие методы диагностики и лечения, не соблюдается баланс между клинической и экономической эффективностью и, как следствие, увеличиваются затраты на оказание медицинской помощи.

Правильная в методическом отношении организация клинического исследования и внедрение новых диагностических и лечебных технологий способствуют повышению уровня научных медицинских работ и интенсивному развитию медицинской науки.