Газета «Новости медицины и фармации» 3 (401) 2012

На думку ряду авторів, НПЗП-інду- кована серцева недостатність (СН) може мати більш важливе медичне значення, ніж НПЗП-гастропатія. Так,  J. Page, D. Henry, вивчивши 365 пацієнтів із СН і 658 пацієнтів без СН, виявили пряму залежність між використанням НПЗП та історією кардіальної патології в пацієнтів із першим епізодом серцевої недостатності. Установлено, що короткотривалий прийом (протягом 7 днів) НПЗП подвоює вірогідність госпіталізації з приводу СН. Використання НПЗП пацієнтами із захворюваннями серця в анамнезі збільшувало (у 10 разів) вірогідність госпіталізації з приводу СН порівняно з пацієнтами, які не отримували НПЗП [1, 2].

Аналіз використання НПЗП і розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС) (2954 пацієнти з ГКС і конт­рольна група) засвідчив, що відношення шансів (ВШ) для використання НПЗП на момент розвитку серцевого нападу становило 1,16 (0,95–1,42), тобто фактично ризик не був підвищеним. Але на тлі використання високих доз НПЗП та за умов вихідної наявності ішемічної хвороби серця (ІХС) залежність виявилася більш чіткою: ВШ 1,64 (1,06–2,53) та 1,84 (1,13–3,00) відповідно. При цьому не виявлено взаємозв’язку між використанням НПЗП та підйомом сегмента ST (ВШ 1,00 (0,80–1,26)) [3]. Відомі ризики гастроінтестинальних захворювань (ГІ) за умов використання НПЗП та кардіоваскулярний ризик спонукають до створення стратегії ведення таких хворих. У пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком перевагу слід надавати неселективним НПЗП, але за умов використання клопідогрелю з метою профілактики ГІ-ускладнень рекомендовано застосовувати інгібітори Н2-рецепторів [4]. З іншого боку, існують експериментальні дані щодо доведеного позитивного ефекту диклофенаку на ендотеліальні функції аорти [5].

Разом із тим слід детально зупинитися і на питаннях гепатотоксичності НПЗП, що, за даними різних авторів, коливається в межах 3–23 на 100 000 пацієнтів. НПЗП демонструють широкий спектр ураження печінки — від безсимптомного, швидкоплинного цитолітичного синдрому до гострої печінкової недостатності. Декілька НПЗП, а саме bromfenac, ibufenac та benoxaprofen, були заборонені до використання саме внаслідок гепатотоксичності; інші, подібні до nimesulide, ніколи не надходили в продаж у деяких країнах і вилучалися в інших. Дійсно, дискусія з приводу фактичного й теоретичного ризику печінкової недостатності залишається актуальною в межах багатьох досліджень. F. Bessone [6] провів критичний аналіз епідеміології гепатотоксичності НПЗП (табл. 1).

У цьому аналізі констатовано, що низький ризик гепатотоксичності мають диклофенак, ібупрофен, коксиби,  а середній ризик — суліндак, напроксен і німесулід.

З іншого боку, сьогодні розглядаються й позитивні впливи НПЗП на інші органи й системи. Показані незначні остеотропні ефекти неселективних НПЗП порівняно з селективними [7, 8]. Особливу увагу привертає вплив НПЗП на розвиток злоякісних утворень шлунково-кишкового тракту. Метааналіз даних 21 епідеміологічного дослідження, у яких оцінювали ризик розвитку раку шлунка (проаналізовано 13 досліджень за типом «випадок — контроль» (n = = 29 560) і 8 когортних досліджень (сумарно 2 199 227 осіб), показав, що використання НПЗП знижувало ризик розвитку даної хвороби (ризик розвитку становив для різного типу дослідженнь 0,89 (0,83–0,97) і 0,81 (0,73–0,89) [9]. Класичне дослідження «випадок —  контроль» (1141 пацієнт, контрольна гру- па — 7954 особи) довело, що факт використання НПЗП за 5 років до розвитку раку підшлункової залози сам по собі не впливав на розвиток захворювання. Але в пацієнтів, які отримували НПЗП регулярно (> 773 дні), ризик раку підшлункової залози вірогідно знижувався — ВШ 0,78 (0,62–0,97). Аналогічний ефект давало регулярне застосування низьких доз НПЗП — ВШ 0,70 (0,49–0,99) [10]. Існують дані щодо протективного впливу НПЗП на вік-індуковану атрофію мозку та хворобу Альцгеймера [11].

Оптимальний вибір НПЗП у сучасній клінічній практиці ґрунтується на визначенні того, чи є пацієнт «стандартним», без коморбідних станів, чи має він супутні захворювання. На прикладі лікування остеоартрозу (ОА) з використанням НПЗП (рис. 1) [12] показано,  що препаратом вибору для «стандартних» пацієнтів і пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком є неселективні НПЗП, а саме диклофенак.

З огляду на переваги та можливі побічні ефекти диклофенаку слід зауважити, що даний препарат поєднує високу ефективність і мінімальний ризик ускладнень. Багаторічний досвід використання диклофенаку у світі з мінімальним ризиком ускладнень, наявність різних форм випуску, широкий діапазон дозувань дозволяють вважати диклофенак препаратом, що входить у першу лінію НПЗП для купірування больового синдрому і зниження запальної активності при ревматичних захворюваннях, що підтверджує безумовне значення диклофенаку як золотого стандарту НПЗП і у ХXI столітті. У монографії Y.-F. Chen, P. Jobanputra [13] підкреслюється, що відкритий у 1971 році диклофенак вважається на сьогодні золотим стандартом протизапальної терапії, із яким порівнюються нові лікарські середники — селективні НПЗП. Будучи найбільш ефективним НПЗП, диклофенак демонструє краще поєднання протизапальної і протибольової дії зі значним впливом на ексудативну фазу запалення, яка не пов’язана з дією на ЦОГ-1 і ЦОГ-2,  що й зумовлює додатковий анальгезуючий ефект. Останнім часом усе більше перспективних робіт свідчать на користь імуномодулюючого впливу диклофенаку. Уже в цьому сторіччі було доведено, що цей препарат має антибактеріальну активність у концентрації 50–100 мкг/мл і додатково впливає на імунну систему. Нові дослідження з інгібування ПГЕ-2 —  протизапального простагландину, що впливає на розвиток гіперанальгезії і запалення, показали, що диклофенак у дозі 150 мг на добу інгібує до 93,9 % ПГЕ-2 у згустку крові людини, що перевищує аналогічну ефективність інгібування таких НПЗП, як ібупрофен, рофекоксиб та ін., на 20 %. Існують дані щодо того, що диклофенак має багатобічну активність стосовно метаболізму арахідонової кислоти, пригнічуючи ЦОГ-2 та ПГЕ-2, що підкреслює вагомість даного лікарського середника у ХХI столітті. І саме тому багато дослідників вважають диклофенак сучасним світовим еталоном НПЗП (Current World Wide Standard оf Care). Незважаючи на те що клінічна ефективність практично всіх НПЗП доведена на великому клінічному матеріалі, саме диклофенак є золотим стандартом ефективності, із яким порівнюють нові лікарські середники, такі як мелоксикам, целекоксиб і рофекоксиб.

В арсеналі практикуючого лікаря заслуговує на увагу препарат диклофенаку фірми «Берлін-Хемі АГ» (Німеччина) Диклоберл, що справляє швидкий анальгезуючий і протизапальний ефект завдяки наявності адекватного дозування та всіх форм випуску (таблетки, ретардовані капсули, ректальні свічки, розчин для внутрішньом’язових ін’єкцій).

З огляду на вищезазначене метою даного дослідження був моніторинг біохімічних змін у пацієнтів, які отримували різні НПЗП.

Матеріали і методи

У дослідженні взяли участь 30 пацієнтів із первинним ОА, діагноз яким встановлювався згідно зі стандартами діагностики й лікування ревматичних захворювань Амери­канської колегії ревматологів (Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2003); рентгенологічну стадію визначали за Kellgren і Lawrence. Вік пацієнтів коливався від 35 до 76 років, у середньому —  53,61 ± 8,44 року. Тривалість захворювання в середньому — 5,30 ± 0,72 року. Серед обстежених хворих жінок було  44 %, чоловіків — 56 %. Із метою визначення ефективності лікування проводили моніторинг клінічної симптоматики за ВАШ, індексом Лекена. З метою симптоматичної терапії пацієнти отримували НПЗП і були розділені на 3 групи (Диклоберл 150 мг на добу, Німесил  200 мг на добу і мелоксикам 15 мг на добу). Усім пацієнтам проводили визначення ліпідного спектра крові, коагуляційних властивостей крові, функції печінки і рівня сечової кислоти в ди­наміці.

Критеріями атерогенної дисліпо­протеїнемії, згідно з Європейськими рекомендаціями (2003) вважали: підвищення рівня загального холестерину  > 5 ммоль /л, тригліцеридів > 1,7 ммоль /л,  холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) > 3,0 ммоль/л і холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) < 1,0–1,3 ммоль/л з урахуванням статевих відмінностей.

Пуриновий обмін оцінювали на підставі концентрації сечової кислоти, визначеної у зразках плазми венозної крові хворих, узятої натщесерце з кубітальної вени.

Ризик смерті від серцево-судинних захворювань протягом наступних 10 років оцінювали за шкалою EuroSCORE [14], класифікуючи ризик фатальних ускладнень як низький (< 5 %), високий (5– 10 %) та дуже високий (> 10 %).

Повторні аналізи брали на 10-й день використання НПЗП. Усі пацієнти, які брали участь у дослідженні, заверши- ли його.

Результати та обговорення

У процесі обстеження пацієнтів було встановлено, що дисліпідемії діагностовані в 72 %, підвищення артеріального тиску — у 56 % пацієнтів. За кардіоваскулярним ризиком пацієнти ­розподілилися так: низький констатований у 28,2 %, середній — у 71,8 %, високого ризику не було діагностовано у хворих, які брали участь у дослідженні.

Моніторинг клінічної симптоматики у хворих на ОА показав, що в усіх пацієнтів спостерігалася позитивна ­динаміка за значеннями ВАШ та ін­дексу Лекена. Причому слід відзна- чити, що в групі пацієнтів, які отримували німесулід, ефективність лікування була вірогідно вищою, а в групі пацієнтів, які приймали Диклоберл, указані індекси були вірогідно вищими, ніж у пацієнтів, які застосовували мело­ксикам. Тобто за клінічною ефективністю дані препарати розподілили- ся так: німесулід — диклофенак — мелоксикам.

Ретельний аналіз впливу препа­ратів, що вивчалися, на ліпідний об- мін і рівень сечової кислоти показав (табл. 2), що лише у групі хворих, які отримували диклофенак, спостерігалася позитивна динаміка щодо зменшення атерогенності та концентрації рівня сечової кислоти. Тоді як в інших групах вірогідності в зміні показників не констатовано.

Динаміка коагуляційних властивостей крові (табл. 3) у пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, продемонструвала зниження концентрації таких показників, як протромбін, фібриноген В,  і збільшення рівня МНВ у групі диклофенаку. Разом із тим слід відзначити, що у групах хворих, які отримували Німесил і мело­ксикам, вірогідної динаміки показників, що вивчалися, не спосте­рігалося.

Наступним етапом нашого дослідження був моніторинг функціональних проб печінки за умов використання різних НПЗП. Спостереженням установлено (табл. 4), що вірогідне зростання рівнів АЛТ і АСТ, лужної фосфатази на тлі невірогідних змін концентрації білірубіну констатоване в пацієнтів, які використовували німесулід. Одночасно слід зауважити, що будь-яких функціональних змін печінки не спостерігалося за умов використання диклофенаку та мелоксикаму.

Висновки

Таким чином, слід зазначити, що в проведеному дослідженні підтверджені дані попередніх досліджень, які можуть бути адаптовані для хворих на остео­артроз.

1. Серед пацієнтів з остеоартрозом велика частка припадає на хворих, які мають дисліпідемії (72 %), АГ (56 %) та середній ризик кардіоваскулярних ускладнень (78,1 %), що слід враховувати за умов призначення й вибору НПЗП.

2. Оцінка динаміки ліпідного спектра та рівня сечової кислоти крові під впливом різних НПЗП показала незначний гіполіпідемічний і гіпоурикемічний ефекти диклофенаку (Диклоберлу).

3. Моніторинг коагуляційних властивостей крові продемонстрував гіпокоагуляційні зміни за умов використання диклофенаку (Диклоберлу), тоді як під впливом інших НПЗП будь-яких змін із боку цих показників не від­значено.

4. Аналіз змін функціональних проб печінки констатував вірогідне збільшення АЛТ і АСТ, лужної фосфатази на тлі невірогідних змін білірубіну в групі пацієнтів, які отримували німесулід. Разом із тим у хворих, які приймали диклофенак і мелоксикам, вірогідних змін показників біохімічного профілю функції печінки не спостерігалося.

5. З огляду на особливості патогенезу остеоартрозу наявність значної когорти пацієнтів з остеоартрозом які мають дисліпідемії та кардіоваскулярний ризик, індивідуальні властивості окремих НВПЗ, стартовим препаратом для лікування таких хворих можна назвати німесулід (Німесил) як найбільш ефективний та такий, що має вплив на матриксні металопротеїнази та ІЛ-6, але надалі пацієнтів слід переводити на диклофенак (Диклоберл), що має гіполіпідемічний, гіпоурикемічний та гіпокоагуляційні ефекти.