Газета «Новости медицины и фармации» 3 (401) 2012

У численних дослідженнях доведено, що ДКАК характеризується несприятливим прогнозом і збільшенням випадків раптової смерті з 1–3 % до 15–20 % на рік за наявності клінічних симптомів захворювання. Якщо не виконується хірургічне втручання, середня тривалість життя в пацієнтів із ДКАК становить близько 2– 3 років [15]. Ретроспективний аналіз даних померлих від цієї патології пацієнтів, яких не лікували оперативним шляхом, дозволив встановити такі середні терміни тривалості життя після маніфестації основних симптомів: при стенокардії — три роки, синкопе — три роки, задишці — два роки, застійній серцевій недостатності —  півтора-два роки [15]. Серед безсимптомних пацієнтів раптово помирають 1–2 % [12]. Згідно з рекомендаціями ESC (2007) [10], при появі симптомів хворим із ДКАК показане хірургічне лікування — протезування аортального клапана (АК). Однак недоліками хірургічного методу лікування ДКАК є високий операційний ризик та висока вартість [23, 30]. У США щорічно проводиться близько 50 тисяч операцій протезування АК (витрачається до 1 млрд доларів на рік) [30]. Смертність становить близько 1–2 %, а при тяжкому стані хворого до операції — 5–6 % [23]. Тому важливим є пошук медикаментозних препаратів зі здатністю гальмувати зміни у пошкоджених клапанах у пацієнтів із ДКАК або викликати їх регрес.

Епідеміологія та патогенез  виникнення ДКАК

Серед осіб похилого і старечого віку ДКАК займає третє місце у структурі серцево-судинних захворювань (ССЗ) після ішемічної хвороби серця (ІХС) та артеріальної гіпертензії (АГ) [33]. У серцево-судинному дослідженні здоров’я (Cardiovascular Health Study, 1997) при обстеженні 5201 особи загальної популяції віком понад 65 років аортальний стеноз (АС) був зареєстрований у 28 % пацієнтів [31]. За даними Гельсінського дослідження (Helsinki Ageing Study, 1994), із 552 представників загальної по­пуляції віком понад 55 років легкий ступінь АС діагностовано в 40 %, тяжкий — у 13 %, критичний — у 2,2 % осіб [14]. Результати аналізу К.М. Амосової та співавторів (2002) де­монструють, що в Україні ДКАК також є найчастішою причиною виникнення набутих вад серця у пацієнтів віком понад 40 років. При цьому перші ознаки захворювання спостерігаються у 8,1 % чоловіків і 7,7 %  жінок віком 31–50 років [32]. Ю.В. Фе- доров (2001) при обстеженні хворих із кардіологічними скаргами виявляв ДКАК у 17,2 % пацієнтів віком понад 41 рік і у  20,9 % — понад 55 років [34]. При цьому констатоване лінійне зростання поширення ДКАК із віком: на кожен наступний рік життя відносний ризик розвитку цієї патології становив 1,04 [34].

Згідно з сучасними уявленнями, патогенез ДКАК має спільні риси з процесами, що лежать в основі розвитку атеросклерозу. Факторами ризику є літній вік, чоловіча стать, дисліпідемія, АГ, цукровий діабет та куріння [4]. Існує думка, що ДКАК, як і атеросклероз, виникає у відповідь на пошкодження [22]. З іншого боку, склероз АК розглядають як субклінічний маркер системного атеросклерозу. Ця гіпотеза базується на дослідженнях, результати яких свідчать про тісний зв’язок між склерозом АК і атеросклерозом аорти [4]. ДКАК є результатом активного клітинно-гуморального процесу, при якому спостерігається накопичення ліпопротеїнів, визначаються ознаки дисфункції ендотелію, активного запального процесу та нейрогормональної активації, що надалі призводить до формування у стулках клапа- на зрілої кісткової тканини [6].

Чинники та темпи  прогресування стенозу АК

У ряді проспективних досліджень показано, що в більшості випадків ДКАК має прогресуючий характер [17, 24]. У 30–60 % пацієнтів із помірним клапанним ураженням в наступні роки розвивається ДКАК тяжкого ступеня [13]. Так, G.M. Novaro та співавтори (2007) при 5-річному спостереженні пацієнтів із ДКАК реєстрували прогресивне зростання ступеня стенозу АК у 9 % учасників дослідження [20]. J.E. Cosmi та спів­автори (2002) спостерігали розвиток тяжкого стенозу АК у 16 % пацієнтів протягом 8 років [31]. Іншими дослідженнями  [1, 33] інструментально доведено, що швидкість антеградного току крові на АК збільшується на 0,3 м/с/рік, а трансаортальний градієнт тиску на АК — на 7 мм рт.ст./рік. У свою чергу, площа аортального отвору зменшується на 0,1 см2/рік,  а ступінь кальцифікації, оцінений за даними комп’ютерної томографії, збільшується на 24,5 % на рік [22]. При цьому найвищі темпи прогресування стенозу АК відзначали на початку захворювання з поступовим сповільненням процесу надалі [33]. Дослідники не заперечують, що досить складно прогнозувати темпи прогресування процесу в кожному конкретному випадку внаслідок значних коливань між індивідуумами. Проте систематизація результатів проспективного дослідження ЕСАС (Epidemiology of Coronary Artery Calcification; Messika Zeitoun D. et al., 2007) дозволила чітко окреслити дві фази прогресування ДКАК: 1) ранню фазу, при якій темпи прогресування захворювання перш за все пов’язані з характером гіперліпідемії, системного запалення та тяжкістю ознак кальцифікації судин;  2) пізню фазу, при якій темпи прогресування не залежать від судинних чинників, а насамперед пов’язані з вираженістю кальцифікації клапана [27]. Дослідники виділяють дві основні групи чинників, які, на їх погляд, впливають на прогресування перебігу ДКАК: 1-ша група — чинники, які пов’язані з особливістю будови та ураження клапана. Так, темпи прогресування ДКАК були значно вищими при наявності вродженого двостулкового АК [21]. З іншого боку, темпи прогресування стенозу АК значно зростали при наявності супутніх ознак кальцифікації кільця мітрального клапана (МК) [1] та корелювали з вихідною площею аортального отвору, початковою швидкістю току крові на АК [33] та вираженістю кальцифікації АК [3]; 2-га група — чинники, пов’язані із супутніми захворюваннями та асоційованими станами. Так, більш швидкий розвиток стенозу АК спостерігали у курців [19], чоловіків [3], при наявності гіперглікемії [9], гіперкальціємії [16], ожиріння [5], нирковій недостатності [3, 33].

Ефективність статинів

Асоціативний зв’язок ДКАК із клінічними рисами, подібними до таких при атеросклерозі, сприяв появі гіпотези про можливість застосування інгібіторів HMG-CoA-редуктази — статинів [26, 27, 29]. Ряд дослідників вважають, що статини можуть модулювати прогресію ДКАК за допомогою трьох механізмів: 1) за  рахунок зниження рівня холестерину (ХС), який є відомим ­фактором ризику для ДКАК [29]; 2) пригнічення запальних процесів у клапані, що лежать в основі прогресування ДКАК [26]; 3) зниження активності лужної фосфатази, що є маркером остеобластів, які відіграють важливу роль у процесі кальцифікації АК [27].

Одним із перших досліджень, присвячених визначенню впливу статинів на прогресування аортального стенозу, було SALTIRE (Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression, 2005), проведене в Шотландії. У ньому обстежено 155 пацієнтів, 70 % із яких були чоловіками, середній вік становив 68 років. Пацієнти були проспективно рандомізовані на групи, які приймали аторвастатин 80 мг і плацебо, час спостереження —  2 роки. Критеріями виключення були: тяжкий мітральний стеноз (площа мітрального клапана менше 1 см2), фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка менше ніж 35 % і загальний холестерин (ЗХС) більше ніж 3,89 ммоль/л (150 мг/дл). Стеноз АК оцінювали за допомогою ехокардіографії і спіральної комп’ютерної томографії (СКТ). Первинними кінцевими точками були зміни пікової швидкості на аортальному клапані і кальцієвий індекс АК, визначений за допомогою СКТ. Вторинні кінцеві точки включали смерть від серцево-судинних причин (ССП), протезування АК або госпіталізації, пов’язані з заміною АК; смерть від будь-якої причини; госпіталізації з будь-яких причини, а також госпіталізації з приводу ССП. Базові значення для груп аторвастатину і плацебо відповідно були такими: холе­стерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) 3,55 ± 0,88 ммоль/л і 3,44 ± ± 0,78 ммоль/л (137 ± 34 мг/дл і 133 ±  ± 30 мг/дл); пікова швидкість АК 3,39 ±  ± 0,62 м/с і 3,45 ± 0,67 м/с; пік градієнту на АК 47,8 ± 17,4 мм рт.ст. і 49,5 ±  ± 19,5 мм рт.ст., площа АК 1,03 ± 0,4 см2 і 1,02 ± 0,41 см2, середній бал кальцію на АК дорівнював 5424 і 6221,5 одиниці. Після завершення дослідження у групі аторвастатину значно знизився рівень ХС ЛПНЩ до 1,63 ± 0,60 ммоль/л (63 ±  ± 23 мг/дл), а в групі плацебо ХС ЛПНЩ залишився незмінним і становив 3,37 ±  ± 0,78 ммоль/л (130 ± 30 мг/дл) (р = = 0,001). Пікова швидкість АК збільшувалася щорічно на 0,199 ± 0,210 м/с у групі аторвастатину і 0,203 ± 0,208 м/с у групі плацебо (p = 0,95; довірчий інтервал (ДІ) 0,066–0,070 м/с/рік). Прогресія в клапанній кальцифікації становила 22,3 ± 21,0 % на рік у групі аторвастатину і 21,7 ± 19,8 % на рік у групі плацебо (p = 0,93; ДІ 0,947–1,050). Досліджувані показники в пацієнтів, які досягнули вторинних кінцевих точок, були нижчими у групі аторвастатину, але статистично несуттєво відрізнялися від групи плацебо [25]. Демонструючи ці дані, дослідники стверджували, що інтенсивна гіполіпідемічна терапія не призупиняє прогресування АС і не сприяє його регресії [8].

У дослідженні ASTRONOMER (Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin, 2010) дослідники перевіряли ефективність статинів у 269 пацієнтів із м’яким та середнім ступенем АС, які не були в даний час кандидатами на оперативне втручання і не мали клінічних показань до терапії статинами. Рандомізовано 134 пацієнти на прийом  40 мг розувастатину і 135 — у групу плацебо. Середній період спостереження становив 3,5 року. Отримані результати були такими: ХС ЛПНЩ знизився на 54,5 % (із 123 до 56 мг/дл) (р < 0,0001) у пацієнтів, які отримували розувастатин, у той час як ХС ЛПНЩ не змінився у групі плацебо. Підвищення ХС ЛПВЩ було статистично значимим у групі розувастатину порівняно з плацебо. Рівень СРБ також знизився в пацієнтів, які отримували статини, та збільшився в пацієнтів групи плацебо. Незважаючи на зміни в ліпідних пара­метрах і рівнях CРБ, прогресування АС, яке визначалося за наступними параметрами, не відрізнялося у двох групах лікування. Щорічне збільшення піку градієнту на АК у пацієнтів, які отримували розува­статин, становило 6,3 ± 6,9 мм рт.ст. і 6,1 ±  ± 8,2 мм рт.ст. у групі плацебо (р = 0,83). Щорічний приріст градієнту в середньому становив 3,9 ± 4,9 мм рт.ст. у групі плацебо і 3,8 ± 4,4 мм рт.ст. у групі розувастатину (р = 0,79). Щорічне зменшення площі АК було 0,08 ± 0,21 см2 у пацієнтів групи плацебо і 0,07 ± 0,15 см2 у пацієнтів, які отримували розувастатин (р = 0,87), на основі цього був зроблений висновок, що лікування розувастатином не сповільнює прогресування АС [7].

Одним із найбільших досліджень, у якому взяли участь 173 клініки з Норвегії, Швеції, Данії, Фінляндії, Великої Британії, Німеччини та Ірландії, було проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis, 2008). Мета дослідження —  оцінити вплив тривалого інтенсивного режиму зниження рівня ЗХС у крові за допомогою поєднаного прийому симвастатину й езетимібу на частоту розвитку несприятливих клінічних результатів і зміну показників ЕхоКГ у хворих із легким або середнім ступенем АС за відсутності інших показань до застосування гіполіпідемічної терапії. У нього були включені 1873 пацієнти з безсимптомним АС із середньою піковою швидкістю на AК від 2,5 до 4,0 м/с, які не приймали жодної ліпідознижуючої терапії. Пацієнти були рандомізовані на 2 групи, одна з яких приймала комбінацію езетиміб 10 мг та симвастатин 40 мг щоденно (n = 944), а друга — плацебо (n = = 929). Мінімальний термін спостереження за пацієнтами становив 4 роки. Критерії виключення: раніше встановлений діагноз ІХС або наявність клінічних проявів; захворювання периферичних артерій; судинно-мозкові захворювання або цукровий діабет, а також будь-які інші захворювання, при яких потрібне застосування гіполіпідемічної терапії. У групах порівнювали частоту виникнення первинної кінцевої точки, до якої належали події, пов’язані як з атеросклерозом (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, коронарна реваскуляризація, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, ішемічний інсульт), так і з АС (заміна аортального клапана, госпіталізація з приводу серцевої недостатності та серцево-судинна смерть). Через 8 тижнів після рандомізації у групі плацебо середній рівень ХС ЛПНЩ не змінився, а в групі активної терапії знизився на 61,3 %, тобто до 1,36 ±  ± 0,60 ммоль/л. У цілому за період виконання дослідження зниження рівня ХС ЛПНЩ у групі активної терапії і групі плацебо становило 53,8 і 3,8 % відповідно. За період спостереження у 688 па- цієнтів було діагностовано первинну кінцеву точку, із них у групі активної тера­пії і групі плацебо відповідно 333, або  35,3 %, і 355, або 38,2 %, хворих (відносний ризик 0,96 при 95% ДІ від 0,83–1,12; p = = 0,59). Не було відзначено статистично значущих відмінностей між групами й за додатковими показниками частоти розвитку несприятливих клінічних результатів, пов’язаних із вадою АК (відношення ризику 0,97 при 95% ДІ 0,83–1,14; p = = 0,73). Проте було виявлено, що у випадку прийому комбінації симвастатину та езетимібу вірогідно знижується частота подій, пов’язаних з атеросклерозом (такі результати розвинулися у 148, або 15,7 %,  і 187, або 20,1 %, пацієнтів відповідно; відношення ризику 0,78 при 95% ДІ 0,63–0,97; p = 0,02). У кінці спостереження у групі плацебо швидкість кровотоку через АК у середньому становила 3,71 ±  ± 0,76 м/с при збільшенні цього показника порівняно з вихідним на 0,62 ±  ± 0,61 м/с. У групі активної терапії зміни цього показника виявилися подібними й до кінця дослідження швидкість кровотоку через АК у середньому становила 3,69 ± 0,59 м/с при збільшенні на 0,61 ±  ± 0,59 м/с (95% ДІ від –0,06 до 0,05 м/с; p = 0,83). Також під час виконання дослідження в групі плацебо відзначалося збільшення середнього систолічного градієнту тиску між лівим шлуночком та аортою з 22,5 ± 8,5 мм рт.ст. до 34,4 ±  ± 14,9 мм рт.ст. і майже таке ж збільшення його в групі активної терапії з 22,2 ±  ± 8,5 мм рт.ст. до 34,0 ± 15,1 мм рт.ст. За  цей же період не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами  за площею аортального отвору або ступеня його змін. Такі показники вважалися основними для оцінки прогресування ДКАК. Тому дане дослідження підтвердило неефективність гіполіпідемічної терапії в прогресуванні ДКАК [9, 8].

Надалі було проведене відкрите проспективне дослідження RAAVE (Rosuvastatin Affecting Aortic Valve Endothelium, 2007) з оцінки здібності розувастатину призупиняти розвиток ураження аортального клапана у хворих із помірним і тяжким АС. Обстежений 121 пацієнт з асимптомним АС (площа аортального отвору 1,0–1,5 см2; середній вік 73,7 ± 8,9 року, 57 чоловіків). Відповідно до чинних рекомендацій Національної освітньої програми з холестерину (NCEP-ATPIII) [11], хворим із підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ 4,14 ± 0,87 ммоль/л (159,7 ± ± 33,4 мг/дл) призначався розувастатин у дозі 20 мг щоденно (n = 61), пацієнтам із нормальним рівнем ХС ЛПНЩ 3,07 ±  ± 0,97 ммоль/л (118,6 ± 37,4 мг/дл) ста- тини не призначалися (контрольна група, n = 60). Виключалися пацієнти з установленою ІХС, ревматичними ураженнями МК, двостулковим АК, субаортальним стенозом, попередньою терапією статинами, рівнем креатиніну понад 200 мг/дл,  активним захворюванням печінки, аортальною регургітацією, хірургічним втручанням на АК та хворі, які приймали інгібітори АПФ. Для оцінки результатів використовувалися дані ЕхоКГ, визначали рівні ліпідів сироватки і маркерів запалення (С-реактивний білок — СРБ, інтерлейкін-6) кожні 6 місяців протягом 1,5 року. Середня пікова швидкість на AК в обох групах були тісно узгоджена, відповідно становила 3,65 ± 0,64 м/с; 3,62 ±  ± 0,61 м/с, а площа АК — 1,23 ± 0,42 см2 і 1,20 ± 0,35 cм2. Первинні кінцеві точки дослідження включали прогресування АС і зміни рівня ХС ЛПНЩ. Вторинною точкою служила динаміка маркерів запалення. За час спостереження (73 ± 24 тижні) за даними ЕхоКГ відзначено вірогідно менше прогресування АС у групі розува­статину порівняно з контролем. Так, у групі розувастатину ступінь прогресування стенозу площі АК становив 0,05 ± 0,12 см2 порівняно з контрольною групою — 0,10 ±  ± 0,09 см2 (р = 0,041). А щорічне збільшення середньої пікової швидкості на АК було також значно менш помітним у групі розувастатину 0,04 ± 0,38 м/с порівняно з контрольною групою 0,24 ± 0,30 м/с  (р = 0,007). У пацієнтів, які отримували розувастатин, відзначено суттєве зниження вмісту ЗХС, ХС ЛПНЩ, тригліцеридів і маркерів запалення. Висновки, зроблені дослідниками, полягали в тому, що вперше показана можливість розувастатину сповільнювати прогресування ДКАК. Автори вважають, що на відміну від дослідження SALTIRE, у яке включалися хворі з вираженим кальцинозом аортального клапана і більшим ступенем стенозу, популяція їх дослідження мала менш тяжку кальцифікацію клапана, тому ефективність статинів слід очікувати в пацієнтів із помірними склеротичними змінами з невеликою кальцификацією стулок клапана [18].

У ретроспективному дослідженні Antonini-Canterin і співавторів (2008) проаналізовано 1046 асимптомних пацієнтів із склерозом АК у період 1988–2007 рр. віком понад 50 років. Середній період спостереження становив 5,6 ±  ± 3,2 року. Критеріями виключення були: помірна або тяжка аортальна регургітація, двостулковий АК, ревматична хвороба серця, ФВ менше ніж 40 %.  Статини приймали 309 пацієнтів. Із них симвастатин — 134 пацієнти (18 ± 8 мг);  аторвастатин — 112 пацієнтів (14 ± 6 мг);  правастатин — 41 пацієнт (22 ± 9 мг); флувастатин — 15 пацієнтів (77 ± 11 мг); розувастатин — 7 пацієнтів (10 мг). Результати показали, що прогресування ДКАК є повільнішим у групі пацієнтів, які приймали статини, тільки при легкому й середньому ступені АС, коли пікова систолічна швидкість (ПСШ) на початку дослідження становила 1,5–2,0 і 2–3 м/с відповідно. Проте з АС із більш тяжкою ПСШ 3–4 м/с ефект статинів відсутній. Зроблено висновки, що статини — це клас препаратів, що мають позитивний вплив на прогресію ДКАК, проте вибір часу початку статинотерапії є найбільш важливим фактором для оптимальної ефективності цього класу препаратів, їх максимальний ефект може бути отриманий на більш ранніх стадіях ДКАК [2].

Висновки

1. Дегенеративний (сенільний) кальциноз аортального клапана — одне з найчастіших судинних захворювань, що розвиваються в осіб похилого й старечого віку. Захворювання характеризується несприятливим життєвим прогнозом: за відсутності хірургічної корекції середня тривалість життя в пацієнтів із тяжким стенозом аортального клапана становить близько 2–3 років.

2. Подібність патофізіологічних механізмів розвитку і прогресування ДКАК із системним атеросклеротичним процесом відкриває нові превентивні перспективи застосування при цій патології статинотерапії.

3. На сьогодні питання про превентивний вплив статинів на прогресування ДКАК залишається відкритим. Якщо в дослідженнях SALTIRE, ASTRONOMER, SEAS не встановлено суттєвої користі від монотерапії статинами або їх комбінації з езетемібом, то в інших (RAAVE, ретроспективне дослідження Antonini-Canterin і співавт.) виявлено вірогідне зниження темпів прогресування аортального стенозу. При цьому наголошується на необхідності раннього початку статинотерапії, починаючи з легкого і середнього ступеня стенозу гирла аорти.

4. Для остаточного з’ясування ефективності статинотерапії як засобу про­філактики розвитку тяжкого ДКАК необхідні подальші клінічні та епідеміо­логічні дослідження.