Газета «Новости медицины и фармации» 3 (401) 2012

Определение

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое мультисистемное заболевание соединительной ткани с многообразными дефектами иммунной регуляции, характеризующимися нарушениями толерантности к аутоантигенам клеточных ядер, цитоплазмы и мембран, и образованием аутоантител к этим структурам.

Аутоантитела (аутоАт) обусловливают поражение различных органов и систем как непосредственным воздействием на мишени (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антилимфоцитарные и др. Ат), так и опосредованно через формирование иммунных комплексов (ИК) в циркуляции и депозицию их в различные структуры или формирование ИК in situ с активацией каскадных систем, индукцией воспалительного ответа и развитием клинической картины, характеризующейся широким спектром и разнообразными проявлениями, неоднозначным клиническим течением и прогнозом, а также ответом на проводимую терапию [8, 9, 17].

Эпидемиология

СКВ является одним из наиболее тяжелых и распространенных заболеваний соединительной ткани. Распространенность СКВ в различных регионах мира довольно широко варьирует — от 12,5 случая на 100 000 населения в Англии до 39 и 40 на 100 000 в Швеции и США соответственно. Среди лиц женского пола в возрасте от 18 до 65 лет СКВ наблюдается в 200 случаях на 100 000 человек. Представлены убедительные данные о существенном повышении распространенности заболевания за последние 3–4 десятилетия [2–5, 8, 12, 19]. Так, М. Urowitz и D. Gladman (2008 г.) отметили повышение распространенности СКВ более чем в 3 раза за последние 4 десятилетия. В возрастных группах от 15 до 64 лет заболеваемость СКВ у женщин в 6–10 раз превышает таковую у мужчин. В то же время у лиц младше 15 лет и старше 65 лет половые различия в заболеваемости нивелируются [8, 20, 21].

Этиология и патогенез

Этиология СКВ остается неустановленной. В последние годы наблюдается интенсификация исследований, посвященных изучению роли вирусной инфекции в развитии СКВ, что объясняется установлением наличия отчетливых взаимоотношений молекулярной иммунологической мимикрии между протеинами вируса Эпштейна — Барр и некоторыми аутоАт при волчанке у человека и экспериментальных животных.

Представлены довольно веские доказательства наличия генетической предрасположенности к СКВ у человека. Показаны наличие семейной и этнической предрасположенности к СКВ и связь заболевания с различными генетическими факторами. Так, если заболеваемость СКВ в общей популяции варьирует от  1 : 10 000 до 1 : 1 000 населения, то у родственников первой степени родства она составляет от 1 : 250 до 1 : 20. Заболеваемость СКВ у монозиготных близнецов достигает ≥ 60 %, а у дизиготных приближается к таковой у родственников первой степени родства. У лиц негроидной расы заболеваемость СКВ в 3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы [1, 6, 17].

Среди генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию СКВ, ведущее место отводится генам главного комплекса гистосовместимости. У больных СКВ выявляется превалирование определенных гаплотипов HLA-системы I, II и III классов. При наличии таких гаплотипов существенно повышается риск развития СКВ.

На определенную роль половых гормонов в развитии СКВ указывает существенное превалирование заболевания у женщин репродуктивного возраста. Представлены доказательства нарушения метаболизма эстрогенов у больных СКВ и их родственников, что представляется важным в свете данных о влиянии половых гормонов на гены, контролирующие иммунный ответ.

В патогенезе СКВ ведущее место занимают иммунные механизмы, многие из которых остаются неясными. СКВ характеризуется изменениями практически всех иммунокомпетентных клеток.

СКВ ассоциируется с многообразием клеточных иммунологических нарушений. Особое место среди них занимают Т-клеточные дефекты, включающие уменьшение количества циркулирующих Т-лимфоцитов, изменение уровней и функциональной активности их субпопуляции. Отмечаемый при СКВ дефицит супрессорной функции ведет к повышению синтеза Ат и к продукции аутоАт.

Важное место в развитии СКВ отводится нарушениям систем цитокинов, принимающих участие в клеточно-опо­средованных иммунных реакциях.

Одной из характерных особенностей СКВ являются разноплановые В-клеточные нарушения, обусловливающие гиперактивность В-лимфоцитов. У пациентов с СКВ имеет место увеличение количества созревающих В-клеток, а также повышение скорости пролиферации и активации В-клеток и скорости секреции ими иммуноглобулинов. Так, количество иммуноглобулинов, секретирующих В-клетками у больных с высокой степенью активности СКВ, в  50 раз превышает нормальные значения.

К важнейшим факторам патогенеза СКВ относят нарушение процессов, обеспечивающих толерантность к аутоантигенам, следствием чего является продукция широкого спектра аутоАт.

СКВ характеризуется гетерогенным по- ликлональным аутоАт-ответом. Среди ауто- Ат наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные Ат, направленные против различных ядерных компонентов, включая ДНК, РНК, гистоны и нуклео- протеиновые комплексы [1, 10, 14, 16].

Диагностические критерии

Диагностика СКВ, особенно на начальных этапах заболевания, нередко бывает затруднительной и требует проведения широкого спектра лабораторных и инструментальных исследований, а в части случаев — динамического наблюдения за пациентами, включая мониторирование лабораторных показателей.

Для диагностики СКВ широко используются приведенные ниже критерии Американской ревматологической ассоциации, пересмотренные в 1982 году и дополненные Американской коллегией ревматологов в 1997 г.

1. Скуловая сыпь. Фиксированная эритема (плоская или возвышающаяся над поверхностью кожи) над скулами, имеющая тенденцию к распространению на носогубные складки).

2. Дискоидная сыпь. Возвышающиеся эритематозные очаги с плотно прилежащими кератозными чешуйками и фолликулярными пробками, которые могут быть представлены на любых участках кожи. Со временем в этих очагах может развиваться атрофическое рубцевание.

3. Фотосенсибилизация. Кожная сыпь как результат патологической реакции кожи на солнечные лучи. Констатация пациентом (анамнестически) или врачом.

4. Язвы слизистой рта и/или носоглотки. Язвы слизистой рта чаще безболезненные, устанавливаемые врачом.

5. Артриты. Неэрозивные артриты, включающие не менее двух периферических суставов, характеризуемые болезненностью при надавливании или припуханием мягких периартикулярных тканей, или выпотом.

6. Серозиты. Одно из следующих:

а) плеврит — наличие достоверной плевральной боли и/или шума трения плевры, установленного врачом, и/или рентгенологических доказательств наличия жидкости в плевральной полости,  и/или утолщения плевральных листков;

б) перикардит — шум трения перикарда, документированный аускультативно; электрокардиографические и/или эхокардиографические доказательства наличия жидкости в полости перикарда.

7. Поражение почек. Одно из следующих:

а) персистирующая протеинурия, превышающая 0,5 г/сутки;

б) клеточные цилиндры — эритроцитарные и/или гемоглобиновые, и/или зернистые, и/или тубулярные, и/или смешанные.

8. Неврологические нарушения. Одно из следующих:

а) судорожные припадки — анамнестические данные или констатация врачом при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать судорожный синдром, или таких метаболических расстройств, как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения;

б) психозы — при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать психозы, или таких метаболических расстройств, как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения.

9. Гематологические нарушения. Одно из следующих (при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать эти нарушения):

а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом;

б) лейкопения — уровень лейкоцитов менее 4 ґ 109/л, выявляемый не менее двух раз;

в) лимфопения — уровень лимфоцитов менее 1,5 ґ 109/л, выявляемый не менее двух раз;

г) тромбоцитопения — уровень тромбоцитов менее 100 ґ 109/л;

10. Иммунологические нарушения. Од- но из следующих:

а) Ат к ДНК — Ат к нативной (двуспиральной) ДНК в патологическом титре;

б) анти-Sm-Ат — наличие Ат к Sm-ядерному антигену;

в) положительный тест на антифосфолипидные Ат, включая патологические сывороточные уровни IgG- и IgM-антикардиолипиновых Ат; положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартной методики; ложноположительный серологический тест на сифилис, выявляемый на протяжении 6 месяцев и подтвержденный РИБТ или РИФ.

11. Антинуклеарные Ат — наличие патологического титра антинуклеарных Ат, выявляемых посредством иммунофлюо­ресценции или другими адекватными методиками при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать «лекарственную волчанку».

Диагноз СКВ считается достоверным при наличии четырех и более из перечисленных выше 11 критериев, выявляемых одновременно или последовательно, или в течение всего периода наблюдения (чувствительность критериев — 96 %, спе­цифичность — 96 %). Необходимо подчеркнуть, что обсуждаемые критерии не всегда представлены у больных СКВ в количестве, достаточном для констатации СКВ не только в начале заболевания, но даже и при длительном его течении [7, 8, 18].

Лабораторная  диагностика СКВ

Серологические параметры занимают важное место в диагностике СКВ, оценке ее активности, а также эффективности проводимой терапии. Среди аутоАт наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные аутоАт — Ат, направленные против антигенов клеточных ядер (антинуклеарные или антиядерные Ат), ядрышек (антинуклеолярные или анти­ядрышковые Ат) и цитоплазмы (антицитоплазматические Ат). Среди выявляемых при СКВ антинуклеарных аутоАт особое значение в диагностике заболевания придается аутоАт к нативной (двуспиральной) ДНК. Известно также об ассоциациях наличия антител к Ro (SSA) у больных СКВ с фотосенсибилизацией, интерстициальным пульмонитом, тромбоцитопенией, лимфопенией и ВГН [8, 12].

Наличие в сыворотке антифосфолипидных аутоАт (АФАт), включающих волчаночный антикоагулянт, Ат к кардиолипину и Ат, ответственные за образование ложноположительных реакций на сифилис, ассоциировано с рекуррентными артериальными и/или венозными тромбозами, повторными самопроизвольными абортами, тромбоцитопенией, неврологическими и другими нарушениями.

Антиэритроцитарные аутоАт при СКВ представлены IgG «теплового» типа, реагирующими с не-Rh-связанными антигенами на поверхности эритроцитов; они играют роль в развитии аутоиммунной гемолитической анемии и выявляются с частотой 10–50 %, обусловливая положительный прямой тест Кумбса.

Антитромбоцитарным аутоАт отводится важная роль в развитии тромбоцитопении при СКВ, однако рутинная оценка антитромбоцитарных аутоАт не находит широкого распространения в клинике из-за недостаточно высокой воспроизводимости результатов используемых методов (иммунофлюоресцентных, с агглютинацией, радиоиммунных) [8, 15].

Ревматоидные факторы (РФ) представляют гетерогенную группу Ат, реагирующих с антигенными детерминантами Fc-фрагмента IgG. При СКВ РФ представлены преимущественно Ат класса IgM и выявляются обычно в относительно невысоких сывороточных титрах. В зависимости от используемого метода частота их обнаружения составляет при СКВ 20–60 % [8].

Система комплемента представляет группу протеинов плазмы и клеточных рецепторов, последовательно взаимодействующих в процессе клиренса ИК и воздействия на системы воспаления. Оценка системы комплемента может производиться путем измерения его общей гемолитической активности (СН50); иммунохимической или гемолитической оценки отдельных компонентов комплемента. Среди перечисленных методов вследствие достаточно высокой информативности, простоты и дешевизны, а также надежности наибольшее распространение получила оценка общей гемолитической активности комплемента (СН50) [8].

Показано, что снижение уровня СН50 отчетливо ассоциировано со степенью активности СКВ, причем в ряде сообщений представлены данные о том, что уменьшение содержания СН50 у части больных предшествует появлению клинических признаков активизации волчанки [8, 13].

С-реактивный белок (СРБ) — сывороточный протеин, синтезирующийся клетками паренхимы печени и циркулирующий в крови во фракции g-глобулинов. СРБ участвует в активации системы комплемента, ингибировании продукции Th1- и Th2-цитокинов, модулирует функцию CD8+-лимфоцитов и макрофагов, принимает участие в реакциях опсонизации и агглютинации. Представлены данные о низкой специфичности СРБ при СКВ, поскольку его повышенные уровни выявляются также у больных с ревматоидным артритом, серонегативными спондилоартропатиями, различными инфекционными заболеваниями. В настоящее время СРБ используется как один из неспецифических тестов для оценки активности СКВ [8, 13, 15].

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) представляет неспецифический тест оценки активности заболевания. Повышение СОЭ показывает тесную ассоциацию с лихорадкой, общей слабостью, миалгиями, артритами, алопецией.

Классификация СКВ

Рабочая группа Ассоциации ревматологов Украины рекомендует к клиническому применению классификацию СКВ, основанную на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое), степени активности заболевания (I степень — минимальная, II степень — умеренная, III степень — высокая в соответствии с клиническими и лабораторными характеристиками), а также клинико-морфологической характеристике поражений внутренних органов и систем.

Прогноз и летальность

В последние три десятилетия отмечено существенное увеличение выживаемости больных СКВ [8, 12, 18]:

— 1940–1960 гг. — 5- и 10-летняя выживаемость составила соответственно  < 50 % и < 10 %;

— 1990–2000 гг. — 10- и 20-летняя выживаемость — 75–85 % и 70 %.

По данным крупных проспективных исследований конца XX века — европейского (1000 больных СКВ) и канадского (644 больных), 5-летняя выживаемость составила 95 и 93 %.

Существенный прогресс был достигнут за счет улучшения ранней диагностики и своевременного назначения адекватной терапии, строго обоснованного назначения глюкокортикоидов, препаратов цитотоксического действия, выбора их оптимально эффективных дозировок и комбинаций, обеспечивающих высокую эффективность с низким уровнем побочных эффектов, более широкого применения противомалярийных препаратов, использования эффективных антибактериальных, гипотензивных, антиангинальных, антикоагулянтных и гиполипидемических средств, а также широкого и эффективного использования терапии замещающей почки (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почек).

Однако летальность при СКВ (особенно в развивающихся странах) превышает таковую в общей популяции, что может быть связано, в частности, с недостаточным общеобразовательным уровнем на­селения, отказом от рекомендуемой терапии и низким уровнем медицинской помощи (социально-экономические причины, квалификация медицинского персонала, поздняя диагностика, плохой контроль за проводимой терапией и др.).

В табл. 2 представлена структура летальности среди больных с СКВ по результатам двух крупномасштабных исследований: европейского (EUROLUPUS) и английского («Лондонское»), посвященных различным аспектам СКВ.

Как отмечает D. D’Cruz в обзоре, посвященном СКВ (2006), в последние 20 лет показано, что СКВ не является редким заболеванием, ее лечение обычно успешное, а большинство больных сегодня способны вести практически нормальный образ жизни.

Лекарственная волчанка

Определение

Лекарственная волчанка (ЛВ) – синдром, характеризующийся продукцией аутоАт с развитием клинической картины, подобной таковой при СКВ, обусловленный применением ряда лекарственных препаратов (ЛП) [8]. Через несколько недель после отмены таких препаратов обсуждаемый синдром разрешается самопроизвольно. В зарубежной литературе в качестве альтернативы широко используется термин «лекарственная аутоиммунная реакция» (ЛАИР), под которым понимают не сопровождающуюся клиническими проявлениями продукцию аутоАт, развивающуюся при приеме ЛП и прекращающуюся после их отмены. Иммунологическая сущность феноменов ЛВ и ЛАИР однотипна; их различают по степени выраженности иммунопатологических реакций и наличию или отсутствию клинических проявлений при ЛАИР [8, 18, 20].

Наиболее высокий риск развития  ЛВ отмечен для прокаинамида и гидралазина [8].

В табл. 3 приведены лекарственные препараты, использование которых может сопровождаться развитием ЛВ.

По эпидемиологическим оценкам, ежегодно в США регистрируется 15– 20 тыс. новых случаев ЛВ. Среди больных с ЛВ умеренно преобладают женщины, но в значительно меньшей степени, чем при СКВ.

Клинико-лабораторные проявления ЛВ подобны таковым при СКВ. Развитие ЛВ обычно начинается спустя продолжительное время (не менее 1 мес., обычно более 6 мес.) после начала приема ЛП. Возникновение клинических проявлений может быть как острым, так и постепенным.

Среди клинических проявлений ЛВ превалируют лихорадка, артралгии, артриты, миалгии, серозиты (плевриты, перикардиты). Существенно реже, чем при СКВ, развиваются скуловая эритема, дискоидная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, язвы слизистой рта и носоглотки, поражение почек и ЦНС.

Характер серологических нарушений при ЛВ, вызываемых различными ЛП, идентичен. С высокой частотой выявляются антинуклеарные Ат и реже (в отличие от СКВ) — Ат к двуспиральной ДНК, Sm, Ro (SS-A) и La (SS-B). Часто в периферической крови наблюдаются LE-клетки. Обычно при ЛВ имеет место повышение уровней СОЭ и СРБ.

Список сокращений
СКВ — системная красная волчанка
аутоАт — аутоантитела
Ат — антитела
ИК — иммунные комплексы
РФ — ревматоидный фактор
СРБ — С-реактивный белок
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
ЛВ — лекарственная волчанка
ЛП — лекарственный препарат
ЛАИР — лекарственная аутоиммунная реакция
ПЦТД — препараты цитотоксического действия

Ведущим подходом к ведению больных с ЛВ должно быть прекращение приема ЛП, обусловившего ее развитие. Применение глюкокортикоидов следует резервировать для больных с тяжелыми клиническими проявлениями ЛВ, такими как плеврит, перикардит с наличием умеренного или большого количества жидкости в полостях, а также полиартрит. При этом высокоэффективна глюкокортикоидная терапия. Малоприемлемо применение при ЛВ препаратов цитотоксического действия и противомалярийных препаратов [8, 12].