Международный неврологический журнал 1 (47) 2012

Лечение острого ишемического инсульта все еще базируется на применении тромболитической терапии, в то время как эффективность остальных методов лечения до сегодняшнего дня не была подтверждена [1, 2].

Чтобы облегчить исследование других потенциально пригодных лекарственных средств, Научно-промышленный круглый стол по лечению инсульта (Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR)) рекомендовал ряд критериев, которые должны использоваться для доклинической и клинической оценки препаратов, применяемых для лечения острого инсульта. Основной интерес в этих рекомендациях представляет то, как оптимизировать перенос результатов с моделей на животных в клинические исследования [3, 4]. Церебролизин представляет собой препарат низкомолекулярных нейропептидов (10 кДа) и свободных аминокислот, полученных из мозга свиней, который проявляет фармакодинамические свойства, аналогичные таковым у природных нейротрофических факторов [5, 6]. Ранее были получены впечатляющие результаты с применением этого препарата в культурах клеток и органов [7–9], в моделях инсульта у животных [10–12] и в небольших клинических исследованиях острого ишемического инсульта [13–15]. Имеются указания на то, что Церебролизин способен предотвращать острое повреждение нейронов путем предупреждения гибели клеток, образования свободных радикалов и формирования воспаления, путем противодействия эксайтотоксичности, а также на то, что он может улучшать и ускорять восстановление неврологических функций [10–12]. In vivo было показано, что Церебролизин существенно улучшает неврологические исходы и усиливает нейрогенез в ишемизированном мозге у крыс [10–12]. В соответствии с критериями STAIR и ранее полученными данными было спланировано крупное клиническое исследование, цель которого сводилась к оценке эффективности и безопасности Церебролизина при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом [16]. Мы сообщаем здесь об окончательных результатах этого исследования (Лечение острого инсульта Церебролизином в Азии — Cerebrolysin Acute Stroke Treatment in Asia (CASTA)).

Методы

CASTA является клиническим исследованием фазы IV, которое было проведено как многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельно-групповое исследование [16]. В исследование были включены пациенты с клиническим диагнозом острого гемисферного ишемического инсульта из 51 центра Китая (1024 пациента), Гонконга (4 пациента), Южной Кореи (16 пациентов) и Мьянмы (26 пациентов). Пациентов с инсультами ствола мозга или мозжечка, а также пациентов с лакунарными или геморрагическими инсультами не включали в наблюдение. Тяжесть неврологического дефицита в исходных условиях оценивали с помощью шкалы тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS).

Критерии включения пациентов в исследование: пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет с фокальным неврологическим дефицитом и клиническим диагнозом острого гемисферного ишемического инсульта, соответствующими данными КТ и МРТ, наличием по шкале NIHSS от 6 до 22 баллов (включительно), наличием полной функциональной независимости от других лиц до развития инсульта (значение по шкале Рэнкина 0 или 1 балл). Рандомизацию и лечение тестируемыми препаратами начинали в течение 12 ч после развития инсульта. От пациентов или их официальных представителей было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Время включения длительностью 12 ч было выбрано исходя из результатов экспериментальных исследований приемлемого временного окна [10, 11] и апробировано на этапе подготовки нашего исследования.

К основным критериям исключения относили наличие на КТ/МРТ данных о внутричерепном кровоизлиянии, угнетение сознания (≥ 2 баллов в вопросе 1а шкалы NIHSS), наличие неврологических знаков и симптомов, которые предположительно должны были полностью исчезнуть в течение 24 ч, регистрация систолического артериального давления на уровне > 220 мм рт.ст. или диастолического артериального давления на уровне > 120 мм рт.ст. при повторных измерениях, наличие тяжелой застойной сердечной недостаточности или клиники острого инфаркта миокарда, наличие ранее начавшихся системных заболеваний, существенно ограничивающих длительность жизни, сопутствующий прием других нейропротективных или ноотропных средств, непереносимость или противопоказания к приему аспирина или Церебролизина.

Тестируемые препараты

В ходе исследования сравнивали две группы пациентов. Каждый из пациентов получал внутривенно или 30 мл Церебролизина, разведенного в физиологическом растворе (до 100 мл), или сравнимый объем плацебо (100 мл физиологического раствора). В качестве стандартной терапии пациенты обеих групп получали перорально 100 мг аспирина. Все препараты назначались в вышеуказанных дозах 1 раз в день в течение 10 дней; прием препаратов инициировали в течение 12 ч после развития инсульта. В общей сложности 90,2 % пациентов в группе с Церебролизином и 85,2 % пациентов в плацебо-группе продолжали получать назначенное лечение к 10-му дню исследования. Медиана количества доз, полученных в расчете на 1 пациента в каждой из исследуемых групп, составила 10.

Первичная конечная точка исследования

Первичная конечная точка исследования отражала эффективность проводимой терапии и включала оценку индекса Бартел (BI), модифицированной шкалы Рэнкина (mRS) и шкалы тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS), которые с помощью статистических методов были объединены в 1 общий тест. Оценку первичной конечной точки выполняли спустя 90 дней после развития инсульта.

Вторичные конечные точки исследования

Вторичные конечные точки исследования также отражали эффективность проводимой терапии. Они включали респондерный анализ (анализ количества пациентов, ответивших/не ответивших на проводимое лечение) для шкал mRS, BI и NIHSS. Снова при проведении оценки все шкалы с помощью методов статистики были объединены в 1 общий тест.

Перед размаскированием исследования был выполнен слепой обзор данных (проверка и оценка данных в период после завершения последнего наблюдения до раскрытия кодов слепого исследования. — Прим. перев.). Этот обзор был выполнен в соответствии с алгоритмом, предложенным в руководстве Е9 Международной конференции по гармонизации (ICH) [17]. В ходе обзора было подтверждено, что выбранное нами пороговое значение на уровне 9 баллов по шкале NIHSS (соответствует медиане исходных значений по этой шкале) было пригодным для всех проводимых нами респондерных анализов. Выделение подобного порога позволило по-разному подходить к оценке успешности проводимой нами терапии (т.е. когда больной отвечал на проводимое лечение) — соответствующие критерии были различными для шкал BI и mRS в зависимости от исходной тяжести инсульта (табл. 1).

Помимо этого, в качестве вторичных конечных точек исследования оценивали следующие показатели: тот же 1 обобщенный тест, что и для первичной конечной точки, только не на 90-й, а на 30-й день исследования; качество жизни к 90-му дню исследования с помощью шкалы SF-12; общую смертность; время до наступления смерти.

Стратифицированный (подгрупповой) анализ

Во время проведения слепого обзора данных было запланировано 4 подгрупповых анализа в отношении BI:

1) стратификация по проведению тромболитической терапии;

2) по возрасту (≤ 65 лет/> 65 лет);

3) по тяжести заболевания в исходных условиях (NIHSS ≤ 7, NIHSS 8–12, NIHSS > 12);

4) по стороне инсульта.

Апостериорный анализ

Кроме того, был выполнен стратифицированный апостериорный анализ, например, для NIHSS и mRS. В дополнение к этому был выполнен подгрупповой апостериорный анализ для исходных значений NIHSS > 17 баллов; отдельно для исследовательских центров в Гонконге и Южной Корее; для первичной конечной точки исследования в подгруппе с NIHSS > 12; для смертности в подгруппе с NIHSS > 12; для анализа респондеров в подгруппе с NIHSS > 12.

Анализ безопасности

Такие показатели безопасности, как состояние жизненно важных функций и данные лабораторных обследований, были обобщены с помощью описательной статистики. Кроме того, лабораторные данные анализировали с помощью критерия знаков и таблиц сдвигов.

Побочные эффекты регистрировали в течение всего времени исследования и распределяли их по системам тела, типу наблюдаемого осложнения, его тяжести и длительности. Затем частоту побочных эффектов сравнивали в выделенных группах пациентов.

Статистический анализ

Следуя рекомендациям Национального института неврологических расстройств и исследовательской группы, занимающейся изучением возможностей применения тканевого активатора плазминогена (t-PA)при инсультах, для оценки первичной конечной точки исследования применили 1 общий тест, объединивший такие показатели эффективности лечения, как значения по шкалам NIHSS, BI и mRS [18]. При этом была применена процедура Веи — Лахина для критерия Вилкоксона — Манна — Уитни [19, 20]. Данный метод статистического анализа является предпочтительным в том случае, если переменные не являются непрерывными или если могут наблюдаться асимметричное распределение или выскакивающие значения. Мерой величины эффекта, связанной с критерием Вилкоксона — Манна — Уитни, является критерий Манна — Уитни (MW). Он определяет вероятность того, что показатели случайно выбранного пациента из группы активной терапии лучше, чем показатели случайно выбранного пациента из референсной группы. В обычных условиях при сравнении тестируемых групп ориентируются на следующие ключевые значения критерия MW: 0,50 — группы эквивалентны, 0,56 — небольшое превосходство, 0,64 — среднее (значимое) превосходство, 0,71 — выраженное превосходство. Первичный анализ был выполнен в ITT-популяции (пациенты, которые получили по крайней мере 1 инфузию тестируемых препаратов и у которых по крайней мере 1 раз была выполнена оценка эффективности лечения). Время до наступления событий (смерти пациентов) описывали с помощью кривых Каплана — Мейера и оценивали с помощью логрангового критерия Пето. Другие вторичные показатели эффективности оценивали с помощью критерия Вилкоксона — Манна — Уитни (односторонний тест для оценки превосходства Церебролизина над плацебо, 97,5% доверительный интервал (ДИ)). Недостающие значения показателей подставляли с помощью метода переноса вперед данных последнего доступного наблюдения (LOCF). Для пациентов, которые умерли, выполняли поправку на наихудшие баллы.

Размер групп

При альфа = 0,025 (односторонний тест) и мощности 90 % в каждую группу должно было быть включено по 495 пациентов, что позволило бы выявить различия между группами со значением MW = 0,56. Это соответствовало бы превосходству Церебролизина над плацебо на 9,9 % по одной отдельной шкале (см. выше шкалы NIHSS, BI и mRS). С учетом общей неопределенности размер групп был увеличен до 530 пациентов.

Результаты

В период с сентября 2005 г. по сентябрь 2009 г. к лечению было рандомизировано 1070 пациентов. Из 1069 пациентов, которым была проведена по крайней мере 1 инфузия тестируемых препаратов, 529 пациентов (49,5 %) получили Церебролизин и 540 пациентов (50,5 %) — плацебо (рис. 1).

Между группами не было достоверных различий по исходным характеристикам (табл. 2). У 66 пациентов (12,5 %) из группы с Церебролизином и 93 пациентов (17,2 %) из плацебо-группы были зафиксированы значительные нарушения протокола исследования. Наиболее частой причиной этого было преждевременное выбывание из исследования, не связанное с эффективностью проводимой терапии (в группе с Церебролизином — 49 пациентов (9,3 %), в плацебо-группе — 66 пациентов (12,2 %)). 60 пациентов умерли, 890 пациентов (83,2 % от всех рандомизированных пациентов) полностью завершили исследование — до 90-го дня наблюдения. Два пациента выбыли из исследования без оценки его эффективности (один — вследствие развития побочного эффекта, один — вследствие несоответствия критериям включения/исключения).

Из 1067 пациентов, которые получили по крайней мере 1 инфузию тестируемых препаратов и у которых по крайней мере 1 раз была выполнена оценка эффективности лечения (intention-to-treat population — ITT-популяция), 373 пациента (35,0 %) были включены в исследование на фоне лечения статинами. В группе с Церебролизином таких пациентов было 183 (34,7 %), в плацебо-группе — 190 (35,2 %). Достоверных различий между группами по количеству пациентов, получающих статины, отмечено не было.

Только у 1 пациента (группа с Церебролизином) имелась запись о том, что он ранее получал кумадин (прием препарата был продолжен после включения в исследование). В ходе нашего исследования 19 пациентов получали лечение кумадином (в группе с Церебролизином — 9 пациентов, в плацебо-группе — 10 пациентов). Достоверных различий между группами по количеству пациентов, получающих кумадин, отмечено не было.

При сборе медицинского анамнеза у 105 пациентов из ITT-популяции (9,8 %) имелись отчетливые указания на то, что ранее они переносили фибрилляцию предсердий (в группе с Церебролизином — 48 пациентов (9,1 %), в плацебо-группе — 57 пациентов (10,6 %)). Пациенты с более неопределенными записями, такими как «аритмия», в приведенные цифры не были включены.

Первичная конечная точка исследования

К 90-му дню исследования в группе с Церебролизином наблюдалось снижение медианы NIHSS на 6 баллов (в плацебо-группе — на 5 баллов). Для BI увеличение медианы составило 30 баллов в каждой из групп. Медиана по шкале mRS в каждой из групп составила 2 балла. При выполнении обобщенного теста было получено MW = 0,50, что свидетельствует о том, что между исследуемыми пациентами нет межгрупповых различий. Нижняя граница доверительного интервала (ДИ-НГ) составила 0,47 (р = 0,50), следовательно, результаты оценки первичной конечной точки не подтверждают большую эффективность Церебролизина по сравнению с плацебо. Кроме того, результаты оценок по отдельным шкалам (mRS, BI, NIHSS) также не выявили статистически достоверных различий между группами. Когда весь анализ, приведенный здесь для ITT-популяции, повторили только для тех пациентов, которые полностью завершили исследование в соответствии с его протоколом (per protocol population — РР-популяция), результаты оказались практически аналогичными.

Вторичные конечные точки исследования

Респондерный анализ

Количество респондеров (пациентов, у которых лечение было расценено как эффективное) на основании изменений значений по шкале NIHSS составило 47,9 % для группы с Церебролизином и 46,5 % для плацебо-группы. Для шкалы BI количество респондеров составило 44,0 % в группе с Церебролизином и 45,9 % для плацебо-группы. Для шкалы mRS количество респондеров составило 37,6 % в группе с Церебролизином и 38,5 % для плацебо-группы. При оценке одного общего теста для всех трех шкал были получены результаты, сходные с таковыми для первичной конечной точки исследования (MW — 0,50; ДИ-НГ 0,47; р = 0,57).

Анализ смертности

В ходе нашего исследования умерли в общей сложности 60 пациентов: 28 смертей наблюдалось в группе с Церебролизином, 32 смерти — в плацебо-группе. К 90-му дню исследования кумулятивный процент пациентов, которые умерли, составил 6,6 в плацебо-группе и 5,3 в группе с Церебролизином. Отношение рисков составило 1,26 (ДИ-НГ 0,75; р = 0,19), что свидетельствует о небольшом превосходстве Церебролизина над плацебо.

Опросник SF-12

При анализе изменений значений по опроснику SF-12 не было получено достоверных различий между группами; результат — MW = 0,50 (ДИ-НГ 0,46; р = 0,60), когда учитывали только тех пациентов, которые выжили к концу исследования. В ходе дополнительного анализа с поправкой на пациентов, которые умерли в ходе исследования, были получены практически те же результаты.

Подгрупповой анализ

При оценке изменений по шкале BI пациентов стратифицировали по тяжести заболевания в соответствии с исходными значениями шкалы NIHSS. Между группами NIHSS ≤ 7 баллов (отношение шансов (ОШ) 0,99; ДИ-НГ 0,79; р = 0,45) и NIHSS 8–12 баллов (ОШ 0,97; ДИ-НГ 0,79; р = 0,41) достоверных различий обнаружено не было. То же самое было справедливо и для подгруппы с исходными значениями NIHSS > 12 баллов (ОШ 0,97; ДИ-НГ 0,73; р = 0,41). Объединенный результат составил ОШ = 0,98 (ДИ-НГ 0,85; р = 0,37) и свидетельствует об отсутствии превосходства Церебролизина над плацебо. Подгрупповой анализ со стратификацией по другим предопределенным показателям (сторона инсульта, возраст, наличие тромболитической терапии) также не выявил достоверных различий между группами.

Апостериорный анализ (post hoc analyses)

При оценке изменений по шкале NIHSS в подгруппах пациентов, стратифицированных по тяжести заболевания в соответствии с исходными значениями шкалы NIHSS, было обнаружено небольшое превосходство Церебролизина над плацебо в подгруппе пациентов с исходными значениями NIHSS > 12 (ОШ 1,27; ДИ-НГ 0,97; р = 0,04) (табл. 3). При оценке изменений по шкале mRS было также обнаружено небольшое превосходство Церебролизина над плацебо в подгруппе пациентов с исходными значениями NIHSS > 12 (ОШ 1,27; ДИ-НГ 0,90; р = 0,09).

Далее мы сфокусировались только на той подгруппе пациентов, которые в исходных условиях имели NIHSS > 12 баллов, и оценили у них один общий тест, представляющий собой статистическую комбинацию шкал BI, NIHSS и mRS. Обобщенный результат: MW — 0,53 (ДИ-НГ 0,47; р = 0,16), что свидетельствует о более благоприятном прогнозе для Церебролизина в изученной подгруппе пациентов. Результаты анализа для каждой из шкал в отдельности также выявили более благоприятный прогноз для Церебролизина по сравнению с плацебо.

Очень близкий результат был получен и в подгруппе пациентов с еще более тяжелыми инсультами — с исходными значениями NIHSS > 17. В этой подгруппе обобщенный результат по всем трем шкалам — MW = 0,54 (ДИ-НГ 0,42; р = 0,28).

Смертность в подгруппе пациентов с исходными значениями NIHSS > 12

В нашем исследовании было 252 пациента с исходными значениями NIHSS > 12 баллов. Из них 12 пациентов умерли в группе с Церебролизином и 22 пациента — в плацебо-группе. Спустя 90 дней кумулятивный процент пациентов, которые умерли, составил 20,2 в плацебо-группе и только 10,5 — в группе с Церебролизином. При анализе времени выживаемости в подгруппе пациентов с исходными значениями NIHSS > 12 баллов превосходство Церебролизина было даже еще более значимым (относительный риск (ОР) 1,9661; ДИ-НГ 1,0013; р = 0,02485). В описательном смысле это свидетельствует о наличии достоверных различий между двумя группами лечения и о примечательном преимуществе у пациентов из группы с Церебролизином по сравнению с плацебо-группой (рис. 2).

Анализ безопасности

В ходе исследования наблюдалось в общей сложности 1218 побочных эффектов у 485 пациентов (у 242 из группы с Церебролизином и 243 из плацебо-группы). Наличие побочных эффектов оценивалось во время каждого визита, начиная со скринингового (исходного, день 1) и заканчивая 6-м визитом (на 90-й день исследования).

За время лечения наблюдалось 89 серьезных побочных эффектов (50 — в группе с Церебролизином и 39 — в плацебо-группе). У 60 из 1069 пациентов наблюдались фатальные (приведшие к смерти) побочные эффекты (28 пациентов в группе с Церебролизином (5,3 %) и 32 — в плацебо-группе (5,9 %)). Из 1069 пациентов 85 (8,0 %) выбыли из исследования вследствие развития побочных эффектов (39 — в группе с Церебролизином (7,4 %) и 46 — в плацебо-группе (8,5 %)). Сравнение побочных эффектов не выявило каких-либо значимых различий между группами. То же самое было справедливо и в отношении сравнения лабораторных показателей, состояния жизненно важных функций и приема сопутствующей терапии. Таким образом, в ходе исследования не было получено данных, которые бы свидетельствовали о том, что прием Церебролизина связан с угрозой безопасности.

Обсуждение

Настоящая работа представляет собой крупное клиническое исследование Церебролизина при остром ишемическом инсульте. Его проведение было оправданным, поскольку данное лекарственное средство обладает целым спектром свойств, включая нейропротективную и нейротрофическую активность, продемонстрированную в ходе доклинических [7–12] и небольших клинических исследований [13–15]. Несмотря на ранее полученные многообещающие результаты, в настоящем крупном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (CASTA) не было обнаружено достоверных различий между группой с Церебролизином и плацебо-группой в отношении первичной конечной точки исследования. При проведении апостериорного анализа, однако, был обнаружен положительный прогноз в пользу Церебролизина.

На результаты CASTA мог оказать влияние ряд особенностей включенных в него пациентов. Одной из них, и, возможно, наиболее важной, является тот факт, что в исследование было включено большое количество пациентов с легким инсультом. Медиана исходных значений по шкале NIHSS составила 9 баллов в обеих группах, что говорит о том, что типичный пациент, включенный в исследование, имел низкое исходное значение по шкале NIHSS, а это, в свою очередь, свидетельствует о том, что он/она переносили лишь легкую форму инсульта, при которой во многих случаях вполне ожидаем хороший прогноз. Исходя из результатов более ранних исследований [21–23], мы ожидали, что медиана исходных значений по шкале NIHSS составит 12 баллов. Таким образом, неожиданно большое количество пациентов с легкими формами инсультов могло стать причиной того, что в настоящем исследовании были получены неубедительные результаты. Фактически в ходе нашего исследования умерли лишь 60 из 1076 пациентов ITT-популяции, что обусловило 5,6% смертность. Эта цифра является очень низкой по сравнению с ранее выполненными исследованиями инсульта, такими как Европейское кооперативное исследование острого инсульта I–II (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) I–II) [24, 25], Лечение с помощью NXY острого ишемического инсульта I–II (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) I–II) [23, 26], исследование dP-b99 [21]. Смертность, сравнимая с той, которая была получена в нашем исследовании, наблюдалась лишь в исследовании ECASS III [22]. Учитывая низкие значения NIHSS в исходных условиях и низкую смертность, мы решили выполнить подгрупповой анализ у пациентов с исходными значениями NIHSS > 12 баллов. Еще одним важным параметром любого препарата являются его безопасность и профиль побочных эффектов. Частота серьезных и несерьезных побочных эффектов в нашем исследовании была одинаковой в обеих группах (Церебролизин и плацебо), что согласуется с результатами предыдущих исследований [13–15].

Легко предположить, что даже эффективному лечению будет сложно еще больше улучшить и без того хороший прогноз у пациентов с легкими формами инсультов, как это было в настоящем исследовании. Таким образом, нейтральный результат, полученный в нашем исследовании, не обязательно исключает эффективность Церебролизина вообще у пациентов с инсультом. В действительности здесь есть даже некоторые указания на то, что Церебролизин может оказывать положительный эффект у пациентов с более тяжелыми формами инсультов.

При проведении анализа выживаемости со всеми пациентами, включенными в исследование, было обнаружено небольшое преимущество Церебролизина по сравнению с плацебо. Оно становилось более выраженным в подгруппе пациентов с исходными значениями NIHSS > 12 баллов.

О валидности результатов нашего исследования свидетельствует ряд фактов. Пациенты и исследователи оставались «слепыми» к виду проводимого лечения, и появление или природа побочных эффектов не влияли на «слепость». С пропущенными данными обращались в соответствии с международными стандартами и руководствами [17]. Прогностические факторы, которые влияли на исход инсульта, были хорошо сопоставимы между группами и обусловили, учитывая легкую степень тяжести инсультов, положительный прогноз для исхода. Анализ, выполненный для РР-популяции, подтвердил результаты, полученные для ITT-популяции.

Большой размер групп в клинических исследованиях дает возможность исследовать подгруппы, размер которых тоже будет достаточно адекватным. Результаты апостериорного анализа подгрупп, выполненного в настоящем исследовании, дают возможность улучшить отбор пациентов в будущих исследованиях [27]. Исходя из данных, полученных в ходе этого анализа, и характера действия Церебролизина с его плейотропными и мультимодальными эффектами, позволяющими влиять на целый ряд патофизиологических процессов [5, 6, 9–12, 14], изучение потенциальных позитивных эффектов Церебролизина должно быть продолжено далее в ходе надлежащим образом спланированных наблюдательных исследований. Будущие исследования должны быть сфокусированы на пациентах с более тяжелыми формами инсультов и, по возможности, с более длительным курсом лечения Церебролизином, что позволит проявить препарату не только нейропротективные, но и нейрорегенерационные свойства. Это улучшит ход нейрореабилитации, а следовательно, и долгосрочные исходы после ишемического инсульта.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что лечение Церебролизином является безопасным и, судя по данным апостериорного подгруппового анализа, может оказывать положительные эффекты при остром ишемическом инсульте. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, действительно ли Церебролизин проявляет отчетливые достоверные положительные эффекты у пациентов с умеренными и тяжелыми формами инсультов.

Благодарности

План статистического анализа, анализ данных и статистическая поддержка во время исследования и в ходе подготовки статьи были выполнены Idv Gauting, Германия. Мы благодарны 51 центру, принявшему участие в настоящем исследовании (http://stroke.ahajournals.org).

Перевод А.В. Савустьяненко