Международный неврологический журнал 1 (47) 2012

Психоневрологические расстройства при эпилепсии являются одним из важнейших компонентов клинической картины заболевания, существенно влияющих на качество жизни и социальную адаптацию пациентов. К ним относятся когнитивные, аффективные и поведенческие расстройства, среди которых нарушениям когнитивной сферы принадлежит ведущее место [8, 15, 43].

К наиболее частым проявлениям когнитивной дисфункции при эпилепсии относятся депрессия, нарушения памяти, внимания и брадифрения в межприступном периоде [7, 12, 18, 19]. В патогенезе упомянутых нарушений важную роль играют различные факторы: органические повреждения структур мозга, нейрональная дисфункция, межприступная эпилептическая активность, повторные припадки, а также прием определенных противоэпилептических препаратов (ПЭП), которые приводят к аггравации приступов [8, 23].

Атрофические нарушения особенно часто развиваются в гиппокампе — ведущем центре когнитивной сферы в ЦНС — и сводятся к уменьшению количества нейронов и развитию гиппокампального склероза [31]. По мнению некоторых авторов, когнитивные нарушения при эпилепсии в основном связаны с развитием нейродегенеративного процесса, а гиппокампальная атрофия — своеобразный маркер угнетения когниций [32].

Согласно данным материалам имеется четкая взаимосвязь когнитивных нарушений и локализации пароксизмального очага. В частности, при височной эпилепсии в наибольшей степени когнитивная сфера страдает при расположении очага в медиобазальных отделах височной доли. При левостороннем височном фокусе нарушается вербальная память, тогда как при правостороннем — пространственная и зрительная [6, 9, 23, 48]. При локализации очага в левом полушарии характерны нарушения слухоречевой и долговременной памяти, а в правом полушарии — нарушения зрительной памяти, выраженность вербальных и пространственных расстройств [15, 23]. Вместе с тем ослабление этих функций зависит от доминантности полушарий. Вот почему определение доминантности полушарий целесообразно перед назначением и проведением долговременной терапии ПЭП, особенно у больных симптоматической лобной эпилепсией, при которой когнитивные нарушения практически постоянны (от ослабления внимания до нарушения сложных поведенческих актов) [44]. При мезиальном склерозе отмечаются выраженные нарушения оперативной памяти в сочетании с вегетативными пароксизмами, когнитивные нарушения достаточно часто развиваются при фамильных формах эпилепсии, при первичных генерализованных и парциальных тонико-клонических формах (Веста, Дуузе, Драве, Леннокса — Гасто), а также при эпилептических приступах у взрослых [15].

Своей максимальной выраженности когнитивные нарушения достигают при эпилептической энцефалопатии, сопровождающейся деменцией. Клинические особенности данной формы деменции тесно связаны с характерными специфическими преморбидными особенностями личности и изменениями мышления, аффективными нарушениями, психозами [6, 14, 23].

Когнитивные нарушения тесно связаны с возрастзависимым феноменом и феноменом старения мозга. Вот почему эта проблема взаимосвязана с когнитивной функцией и приобретает у пациентов пожилого и старческого возраста крайне важное значение. Основными причинами развития эпилепсии у данной категории лиц являются преморбидная несостоятельность плюс цереброваскулярная патология, перенесенный инсульт, травмы и нейродегенеративные заболевания [33]. Такое сочетание и формирует когнитивный дефицит, накладывающийся на когнитивные нарушения, обусловленные самой эпилепсией. Соответственно, в гериатрической практике особо возрастают требования к выбору ПЭП с учетом его влияния на когнитивную сферу.

При выборе антиконвульсанта в целях предупреждения и/или коррекции нарушений когнитивной сферы он должен соответствовать следующим критериям:

1) не оказывать собственного негативного влияния на когнитивную сферу и не усугублять проявления уже имеющегося мнестико-интеллектуального дефицита;

2) по возможности благоприятно влиять на основные параметры когнитивного функционирования;

3) оказывать постоянное влияние на сопутствующие симптомы депрессии;

4) быть безопасным и хорошо переносимым препаратом в пожилом и старческом возрасте.

Упомянутые критерии должны сочетаться с эффективностью при лечении клинических форм и типов припадков при эпилепсии, что изначально и определяет выбор препаратов. Невролог, зная формы эпилепсии (их возрастзависимые виды), частоту и клинические проявления, прогнозирует возможность раннего появления интеллектуального нарушения (при эпилепсии лобной доли, височной эпилепсии с медиальным склерозом, атрофией гиппокампа, эпилептических приступах после инсульта, перенесенных травмах, энцефалите и др.) и моделирует назначение противоэпилептического препарата, который по своей фармакологической структуре изначально не подавлял бы когнитивные функции.

Таким образом, фармакологически и клинически обоснованный выбор ПЭП у пациентов с эпилепсией при наличии когнитивных (а часто и аффективных) расстройств представляет собой серьезную задачу и требует отдельного рассмотрения.

Начать следует с того, что само по себе применение ПЭП (особенно длительное) может быть значимым фактором развития когнитивных нарушений, которые у конкретного больного прежде всего рассматриваются в контексте развития побочных эффектов фармакотерапии [4, 15]. Риск возникновения психоневрологических нарушений возрастает при политерапии в сравнении с монотерапией. Опытный клиницист может отличать побочные когнитивные эффекты (связанные с повышением дозы на этапе титрования — дозозависимое действие) и собственно побочное действие (на этапе достижения терапевтической концентрации ПЭП), связанное с индивидуальной реакцией пациента [12]. Если первые нередко являются преходящими и управляемыми (изменение темпа наращивания дозы), то вторые требуют серьезного внимания, поскольку в последующем приводят к замене препарата вследствие усугубления проявлений мнестико-интеллектуального дефекта.

В частности, ПЭП первого и второго поколений (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид, карбамазепин и др.) могут негативно влиять на когнитивную сферу, ухудшая функции памяти, внимания, обучаемости и т.д. [8, 12, 42, 46]. Возможно развитие тяжелых когнитивных расстройств и при комбинированной терапии карбамазепином и вальпроатами [12]. Антиконвульсанты нового действия блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. в регионе, ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивных функций.

Поэтому особый интерес с точки зрения выбора ПЭП, сочетающего высокую эффективность, достаточную безопасность и благоприятное влияние на когнитивные функции, представляет ламотриджин (Эпилептал®).

Ламотриджин впервые был внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.

Уже изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат при резистентной парциальной эпилепсии [39]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных припадков у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении резистентных форм эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии [5, 35]. Сегодня ламотриджин (Эпилептал®) рассматривается наряду с вальпроатами и леветирацетамом в числе препаратов первой линии выбора при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии, эпилепсии с парциальными и миоклоническими припадками [26].

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпилептал® производства компании «Фармак», выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы. Эпилептал® выпускается в полном соответствии со стандартами качества GMP и в то же время является наиболее доступным препаратом ламотриджина, что с учетом необходимости длительного, хронического приема ПЭП приобретает особое значение [11, 13].

Благоприятные эффекты ламотриджина в отношении когнитивных функций определяются своеобразным механизмом действия данного препарата. В его основе лежит селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель глутамата, патологически воздействующего на нейроны гиппокампа в зоне СА1 [38]. Эффект ламотриджина проявляется в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, действуя в качестве глутаматергической нейротрансмиссии [41]. Этому способствует механизм его действия — блокада по-тенциалзависимых Са⁺⁺-каналов нейронов гиппокампа[37], что снижает гиперактивность нейронов гиппокампав зоне СА1 [37], т.е. в регионе, ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивных функций.

Эпилептал® также проявляет нейропротекторное действие. При анализе молекулярных механизмов возможности нейропротекторного действия ламотриджина было выявлено его активирующее влияние на биосинтез одного из основных нейротрофических факторов мозга — BDNF (brain-derived neurotrophic factor) путем стимуляции экспрессии генов, ответственных за его биосинтез [22], а снижение экспрессии BDNF, активация кальциевого тока и ослабление нейропластичности сегодня являются ведущими компонентами процессов старения мозга [30]. Этим механизмом и можно объяснить отсутствие негативных эффектов препарата Эпилептал® в отношении когнитивных функций, что определяет целесообразность назначения именно данного препарата при эпилепсии в пожилом и старческом возрасте.

Ламотриджин (Эпилептал®) обладает способностью при длительном применении повышать содержание ГАМК в мозге [36], что положительно влияет на психоэмоциональную сферу.

Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы типа А и В [45], т.е. эффектов, близких к антидепрессантам.

Отсутствие подавления когнитивных функций и антидепрессивные эффекты ламотриджина выявлены как на здоровых добровольцах [16], так и в клинической эпилептологии при различных формах заболевания: идиопатической генерализованной эпилепсии [17], рефрактерной височной эпилепсии [1], абсансной эпилепсии, парциальных приступах с вторичной генерализацией, полиморфных приступах [13], а также при коморбидной депрессии [25]. Под влиянием ламотриджина происходит улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности в сочетании с положительным влиянием на настроение и уменьшением астенизации [17, 21]. Так, по данным шкалы MMSE, при лечении препаратом Эпилептал® через 6 месяцев увеличение усредненной балльной оценки составило 1,5 балла, к 12 месяцам увеличение достигало 2,83 балла по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную терапию [1]. Аналогично улучшались показатели теста воспроизведения 10 слов и теста узнавания рисунков на фоне улучшения проб на речевую активность [1, 17].

Важно отметить, что в специальном сравнительном исследовании при анализе побочных эффектов различных широко применяемых ПЭП в разных дозах с помощью батарей тестов CONTAB и COGTEST только в группе препарата Эпилептал® на фоне всех дозовых режимов (до и свыше 200 мг/сутки) не отмечалось негативного влияния на когнитивную сферу (0 % отклонений более 2SD) в отличие от карбамазепина (60 %), вальпроатов (20 %) и топирамата (33,3 %) [12]. Проведенные исследования подтвердили отсутствие отрицательного воздействия ламотриджина (в отличие от фенитоина, карбамазепина и вальпроатов) на IQ детей, рожденных от матерей, получавших монотерапию одним из перечисленных ПЭП в период беременности [40].

Ламотриджин (Эпилептал®) сегодня рассматривается как препарат выбора в лечении впервые выявленной эпилепсии у пожилых (в силу как своей высокой эффективности и максимальной безопасности в данной возрастной группе, так и отсутствия эффекта подавления когнитивных функций) [27, 29].

Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что сегодня рассматривается как важнейший критерий успешности противоэпилептической терапии [10]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство ламотриджина по рассматриваемому критерию не только перед карбамазепином, но и перед вальпроатами [24, 28].

В заключение следует подчеркнуть, что предупреждение появления когнитивных и когнитивно-аффективных расстройств сегодня необходимо рассматривать в контексте важнейших задач фармакотерапии эпилепсии. Дальнейшее накопление опыта применения препарата Эпилептал® как оптимального инструмента решения данной проблемы будет способствовать повышению качества жизни пациентов с эпилепсией и их максимальной медико-социальной адаптации.